蛋白A免疫吸附的原理以及在肾病风湿性疾病的临床应用课件

,内部资,料,-,仅供公司内部使用，未经许可不得复制，影印或向任何第三方披露。,11/18/2019,#,蛋白,A,免疫吸附,的,原,理,以,及在,肾,病风,湿,性疾,病,的,临,床,应,用,提纲,蛋白,A,免,疫,吸,附,的原,理,与技,术,特点,蛋白,A,免,疫,吸,附,的临,床,应用,进,展与,实,践,蛋,白,A,免疫吸附的临床治疗操作,血液,净化,(Blood,Purification),血液中,致病因子,机体内 正常成分,疾病,质或量,的改变,从体内清除,外源性 致病因子,血 液 净 化,血液净化基本原理,血 液 净 化 基 本 原 理,血液净化方法,原理,临床应用,膜分离技术,基于分子大小的 分子筛原理,血液透析,（HD,、,HF,、,HDF）,腹膜透析,血浆分离等,活性炭吸附,树脂吸附,胆红素吸附,炎症因子吸附,白蛋白吸附等,免疫吸附,内毒素吸附等,吸 附,物理吸附,基于分子的物理特,征如电,荷,、疏,水,性、,表面结构等,技,术,生物亲和吸附,基于分子的化学,和生物化学特征,亲和层析原理,免疫吸附的定义,免疫,吸,附,：,将,患者,血,浆分离,后,流经,一,种器,械，,通过该,器,械,的活性,配基,（如蛋,白,A,）的特异性结合去除,免,疫球蛋白的,血,液净化疗法。,ASFA,（,American,Society,for,Apheresis,，,美国血液净化,协,会）的定义：,选择性免疫吸附,针对免疫球蛋 白，不吸附血 浆的其他成分,特异性免疫吸附,针对某种致病,抗体，不吸附,其他抗体,选择性与特异性免疫吸附,配基,抗体,结合,位,点,结合,原理,被吸,附抗体,产品,举例,蛋白,A,免疫,球蛋,白,Fc,段,生物亲和,（高亲,和,力）,Ig,G,、,Ig,A,、,IgM,蛋,白,A,免疫吸附柱,（,广州康,盛,）,、,Immunosorba,（,费,森,尤,斯,）,类蛋,白,A,多肽,Globaffin,（,费,森尤,斯,）,羊抗,人,Ig,多抗,Ig-Therasorb,（,美天,旎,）,色氨酸、 苯丙氨酸,疏水作用,（低亲,和,力）,Immusorba,PH-350,，,TR-350,（旭化,成,）,选择性免疫吸附,配基,抗体结,合位点,结合原理,被吸附,抗体,产品举例,鼠抗,人,IgE,单,抗,/IgE,受体,免疫球蛋白,Fab,段,（可变区）,抗原,-,抗,体特异,性相互作用，,或配体,-,受体特,异性相互作用,IgE,IgE-Therasorb,（,美天,旎）,抗,肾上,腺素受体抗体,肾上腺,素受体片段,Coraffin,（,费,森尤斯）,乙酰胆碱受体片段,抗乙酰胆碱受体抗体,Medisorba,MG,小牛胸,腺,DNA,DNA,免疫吸,附柱,抗,dsDNA,抗体、,ANA,特异性免疫吸附,蛋,白,A,免疫吸附,蛋白,A,是金黄色葡萄球菌细胞壁,蛋,白。,整个蛋白,A,分子包含,E,、,D,、,A,、,B,、C和,X,六个,结,构域，E、,D,、,A,、,B,和C结构域,能特异性地与免疫球蛋白,Fc,段结合,。,蛋白A,的,B,结构域二级结构示意图,金黄色葡萄球菌,蛋,白,A,与免疫球蛋白的结合,每个蛋白A能同时结合两,个,IgG,分,子,，,形成,“三明治”样结构。,蛋白,A,也能与免疫球蛋白,F,a,b,段骨架区结,合,， 该结合不影响抗原,-,抗体反应，,可,能与,蛋,白A,的免疫调节功能,有关。因此，蛋白,A,免疫,吸,附可,能,具,有,清,除功能,以,外的更,大,意义（,研,究中）。,蛋白,A,免疫吸附,与,血,浆,置,换、,双,重血,浆,滤,过,的比较,血,浆置,换,双,重血,浆,滤,过,蛋白,A,免疫吸附,抗,体,去除,效,果,一般,较好,非常好,特,异,性,/,选择性,无选择性,部分选,择,性,选择,性,/,特异性,再,生,血浆量,1,倍,血浆体积,（需补,充,新鲜,血浆,，再生血,浆,量,非,常,受,限,制,）,1-2,倍,血,浆,体积,（需补,充,人血,白蛋,白，再生,血浆量,受,限制）,2-3,倍,血,浆,体积,（无需,补,充，,再生,血浆量,理,论,上,不,受,限,制,）,治,疗,副作用,-,过,敏,反应,可能出现,（输入,异,体血,浆,）,可能出现,（输入,异,体人,血白,蛋白）,很少,-,出,血,倾向,可能出现,（,凝,血,因,子,被清,除,）,可能出现,（,凝,血,因,子,损失）,没有,-,交,叉,感染,可能出现,（输入,异,体血,浆,）,可能出现,（输入,异,体人,血白,蛋白）,没有,-,蛋,白,损失,几乎损,失,了所,有血,浆蛋白,白蛋白,、,凝血,因子,损失较大,几乎没有,蛋白,A,免疫吸附,与,其,他,免,疫吸,附,产品,的,比较,蛋,白,A,免疫吸附,以,氨基,酸,为,配,基,的 免,疫吸,附,DNA,免疫吸附,配基,重组蛋,白,A,苯丙氨酸,/,色氨酸,小牛胸腺,DNA,抗,体吸,附,能,力,高,亲和力,（,生物,亲,和,）,低,亲和力,（,疏水,作,用,）,高,亲和力,（抗原,-,抗体作,用,）,选择,性,/,特异性,选,择性,吸,附,，,对,免,疫球,蛋,白,的选,择,性高,选,择性,吸,附,，,对,免,疫,球,蛋,白的,选,择,性,稍低,特,异性,吸,附,吸,附抗,体,的,类,型,各,种致,病,抗,体,各,种致,病,抗,体,抗,dsDNA,抗体,、,ANA,单,次,/,反复使用,反,复使,用,一,次性,使,用,一,次性,使,用,适,应症,自,身免,疫,性,疾,病,、,器,官移,植,（,脱,敏,、,抗排,斥,自,身免,疫,性,疾,病,系,统性,红,斑,狼,疮,提纲,蛋白,A,免,疫,吸,附,的原,理,与技,术,特点,蛋白,A,免,疫,吸,附,的临,床,应用,进,展与,实,践,蛋,白,A,免疫吸附的临床治疗操作,蛋,白,A,免疫吸附的临床应用范围,自身免疫性疾病,器官移植,术前脱敏,（PRA,高，,ABO不相容等）,术后抑制急性排斥反应,移植围手术期,（根据文献资料和临床实践）,蛋,白,A,免疫吸附的临床应用范围,自身免疫性疾病,肾脏疾病,：,抗肾小球基膜抗体疾病、局灶节段性肾小球硬化 脂蛋白肾病、急性进展性肾小球肾炎、狼疮肾炎 膜增殖性肾炎、过敏紫癜性肾炎,风湿病,：,系统性红斑狼疮,（SLE）,、类风湿性关节炎,ANCA相关性血管炎、干燥综合征,血液系统疾病：,血友病、原发性血小板减少性紫癜,（ITP),冷球蛋白血症,神经系统疾病：,格林,-,巴利综合症、重症肌无力、多发性硬化,慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根性神经病,心血管疾病,：,扩张型心肌病,皮肤病：,天疱疮,（根据文献资料和临床实践）,蛋,白,A,免疫吸附的临床应用范围,Year,2010,年,2013,年,2016,年,Dise,a,se,name,慢性局灶性脑炎,（,Rasmussen,脑,炎）,慢性局灶性脑炎,（,Rasmussen,脑,炎）,特应性,皮炎,/,特应性湿疹，顽固性,血友病（凝血因子抑制物）,血友病（凝血因子抑制物）,血友病（凝血因子抑制物）,冷球蛋白血症,冷球蛋白血症,冷球蛋白血症,扩张型心肌病，特发性,扩张型心肌病，特发性,扩张型心肌病，特发性,免疫性血小板减少性紫癜,免疫性血小板减少性紫癜,多发性硬化,多发性硬化,神经系统副肿瘤综合征,神经系统副肿瘤综合征,神经系统副肿瘤综合征,副蛋白血症多发性神经病,副蛋白血症脱髓鞘性神经病,副蛋白,血症脱髓鞘性神经病,/,慢性获得性炎症性脱髓鞘性多发性神,经病,难治性类风湿性关节炎，难治性,天胞疮,天胞疮,肾移植,，,ABO,血型相容,肾移植,，,ABO,血型不相容,血栓性微血管病，志贺毒素介导,数据,来,自,ASFA,血液,净,化,临床,应,用指,南,（,2010,年,、,2013,年、,2016,年,），,美,国血,液,净化,协,会,（,ASFA,，,American,Society,for,Apheresis,）,蛋白,A,免疫吸附,的,临,床,应,用范围,主要,结论,：,蛋,白,A,免疫吸,附,的适应,症,越来,越,多，临,床,应用,范,围逐,步,扩大,。,指南,中大量与抗体相关或抗体介导的血浆置换的适应症，随着,临床证,据的丰,富,，有,望,逐步替,换,为蛋,白,A,免疫,吸,附疗,法。,蛋白,A,免疫吸附,是,ASFA,认可的一种免疫吸附疗法。,蛋白,A,免疫吸附,临,床,应,用,的理,论,基础,与,应,用,方式,迅速从循环,中,清除致病抗,体,和循环免疫复合物，,减轻器官损伤，缓解和控制病情。,作为药物（激素,+,免疫抑制剂）的有效辅助疗,法,：,常规情况下和药物进,行,联合治,疗,。,在药物抵抗或不耐受的情,况,下作为,替代治,疗,。,在疾病活动期且其他疗法不能迅速起效时作,为,挽救治疗,。,1.,系统,性红斑狼,疮,/,狼疮肾炎,2.,抗肾小球基膜抗体疾病,3.,ANCA,相关,性,血,管炎,蛋白,A,免疫吸附,的,主,要,适,应症,（,肾内,科,/,风,湿免,疫,科）,蛋白,A,免疫吸附,的,主,要,适,应症,（,肾内,科,/,风,湿免,疫,科）,适,应,症,使,用例,数,具体医院名称,ANCA,相关性血,管,炎,13,浙江大学附属第一医院 华中科大附属同济医院,厦门市第二医院,抗,GBM,抗体疾病,6,西安交大附属第一医院 华中科大附属同济医院,郑大一附院,厦门市第二医院,杭州市中医院,SLE/LN,12,华中科大附属同济医院,西京医院,解放军,174,医院,北京医院,厦门市中山医院 包头市第四医院 浙江省人民医院,肾,移,植,27,西安交大附属第一医院 华中科大附属协和医院 解放军,181,医院,浙大国际医院,郑大一附院,河南省人民医院,上海仁济医院,注：本表只,统,计,到已,收,集,/,反,馈,临,床,数,据的,病,例,。,系统,性红斑狼,疮,/,狼疮肾炎,典型的自身免疫性疾病，,多种自身抗体明确具有致病,性,。,研究发现多种,自身抗体具有 致病性,2,Hohenstein,B,et,al.,Atheroscler,Suppl.,2013,Jan;14(1):185-9.,1Rahman A and Isenber DA. N Engl,J,Med.,2008;,358(9):929-39.,系统,性红斑狼,疮,/,狼疮肾炎,3,Kronbichler A, et,al.,Autoimmun,Rev.,2016,Jan;15(1):38-49.,.,清除血浆中的大,量自,身,抗,体,，有,利,于迅,速,控,制,和缓,解,病情,。,免疫吸附（,IA,）,与,血,浆置,换,（,PE,）,比,较，,治疗,SLE/LN,的,疗,效,和,安全,性,如何,？,PE,和,IA,对于难治性和妊娠,的,SLE,患者都是有效的治疗策略。,高亲和力免疫吸附柱的抗体清除效果（降低,约,75%,，,1,次治疗）好于低亲和力 免疫吸附柱，也好于,PE,（降低约,60%,，,2-4,次治疗）。,总体而言，,IA,的副作用低,于,PE,。,对于,PE,和,IA,，均缺乏随机对照试验的数据支持。,2016,年发表于,Autoimmunity,Reviews,的一篇系统性综述。,-,检索并筛选的文献,：,PE,，,15,篇，,10,例以上,/,篇，共,270,例,（,1981-2011,年）；,IA,，,14,篇，,5,例以上,/,篇，共,158,例,（,1990-2013,年）。,-,高亲和力免疫吸附柱,：蛋白,A,免疫吸附柱，,Ig-Therasorb,，,Globaffin,低亲和力免疫吸附柱,：以氨基酸为配基的吸附柱，,Selesorb,-,主要结论,临床案例：,共治疗,予免疫,2000,年德国的一项研究。,-,患者情况：,8,例免疫抑制剂抵抗的重,症,SLE,患者。,-,治疗过程：每次治疗再生血浆,量,6-8L,，每天或隔天治疗一次，,总再生血浆量,26.5-113.7L,（,平,均,69,30.4L,），,PA-IA,期间未给,-,疗效,：,1.,anti-dsDNA,显著下降，,anti-dsDNA(IgG3),和,anti-dsDNA(Ig,4-17,次，,抑制剂。,率相当。,G,),的下降,2.,血清肌酐和蛋白尿水平显著下降。,系统,性红斑狼,疮,/,狼疮肾炎,蛋白,A,免疫吸附,（,PA-IA,）,用于药物抵抗的重,症,SLE,4,Braun N, et,al.,Nephrol,Dial,Transplant.,2000,Sep;15(9):1367-72.,系统,性红斑狼,疮,/,狼疮肾炎,疗效,：,SLAM,score,在,IA,后由,23.8,4.2,降至,7.9,4.3,，最后一次随访（随访期半年到一 年）继续降至,4.5,3.6,。,激素用量下,降,50%,以上，泼尼松龙月累计用量吸附前,为,1219,1502mg,，吸附后,一个月为,549,452mg,。,蛋白,A,免疫吸附用于免疫抑制剂抵抗的重,症,SLE,患者是有效的。,蛋白,A,免疫吸附可以清除致病抗体，改善病情和器官功能，并减少激素用量。,4,Braun N, et,al.,Nephrol,Dial,Transplant.,2000,Sep;15(9):1367-72.,-,主要结论,蛋白,A,免疫吸附,（,PA-IA,）,用于药物抵抗的重,症,SLE,RPGN&,抗肾小球基膜抗体疾病,&,Goodpasture,综合,征,&ANCA,相关性血管炎,急,性进,展,型,肾,小,球肾,炎,（,急进,性,肾,炎,，,RPGN,）,I,型 ：,抗肾小,球,基 膜抗体,疾,病,II,型：,免,疫,复,合,物型,III,型 ：,ANCA,相,关,性 血管炎,（,原发,性小,血管,炎,）,抗肾小,球,基膜,肾,炎,（肾,炎,+,抗体阳,性,）,Goodpasture,综合征,（肾,炎,+,抗体阳,性,+,肺出血）,Wegener,肉,芽肿,微型多,血,管炎,C,hur,g,-Str,a,u,s,s,综合征,抗肾小球基,膜,抗,体疾,病,&,Goodpasture,综合征,5Biesenbach,P,et,al.,PLoS One.,2014,Jul,31;9(7):e103568.,由抗,GBM,抗体介导的肾小球和肺毛细血管广泛损害的自身免疫性疾病。,起病,急、进展快,、,预后,差,，未治,疗,者死,亡,率高,达,75%-90%,。,临床案,例：,2014,年奥地利的,一,项研,究。,患者,情,况,：,10,例抗,GBM,抗体疾病,患,者,，,8,例,合,并肺出,血，,2,例需,要,呼,吸,机,，,6,例需要,透,析,。,治疗,过程,：,蛋,白,A,免,疫,吸附每,次,治疗,再,生血浆,量,为,2.5-3,倍,血,浆体,积,，治,疗,22.7,12.1,次，持,续,治疗,85,112,天,。,其,中,5,例,在,血浆置,换,治疗,无,效后,转为,蛋,白,A,免,疫吸,附,。,抗肾小球基,膜,抗,体疾,病,&,Goodpasture,综合征,疗效：,anti-GBM,清除效,果,：,每次治,疗下降率,71.1-86.4%,，,2,-,9,次,治疗后转,阴,（,10 U/ml,），,继续,治疗期间及,随,访,1,个月,、,1,年和,最后一,次,随访,（,平均随,访,2,9,个,月）分别,仍维,持阴性，,没有,反弹,。,5Biesenbach,P,et,al.,PLoS One.,2014,Jul,31;9(7):e103568.,抗肾小球基,膜,抗,体疾,病,&,Goodpasture,综合征,疗效：,肺功能,改善,：,肺出血,迅速消,除（,8/8,），,需,要,呼吸,机,患,者,肾功能,改善,：,血清肌,酐水平,明,显下,降（,4/8,），,6,例透析,患,摆,脱,呼吸,机,（,2/,2,）。,者中,3,例,脱,落透析,。,4.,随访结,束时患,者,生存,率,90%,（,1,例因真菌,感,染死,于,败血症,）。,5Biesenbach,P,et,al.,PLoS One.,2014,Jul,31;9(7):e10356,抗肾小球基,膜,抗,体疾,病,&,Goodpasture,综合征,临床案例,：,2014,年中国的一项回顾性研究，目的是在已经确认蛋,白,A,免疫吸附治疗抗肾小球 基膜抗体疾病有效的前提下，希望证,实,DFPP,的疗效与蛋白,A,免疫吸附相当。,-,疗效比较,：蛋白,A,免疫吸附的,IgG,和,anti-GBM,清除率均高于,DFPP,，但后者无显 著性,。,随访发现，患者生存率两组无差别，但肾存活,率,PA-IA,稍高。,DFPP,（,n=16,）,蛋白,A,免,疫吸,附,（,n=12,）,P,治疗过程,每次治,疗,再生,血浆,量,1.5-2,倍血浆体,积,，,隔天,治疗,一,次，,共,治,疗,2,-,4,次,，,每次 治疗,过程,中,补,充,30-40g,HSA,。,每次,治疗,10,个循,环,，再,生,血浆量,3,-,6,L,，,每,天,或隔,天,治疗,一,次，共 治疗,8-10,次。,IgG,下,降率,62.7%,（,12.4 to 4.2,g/L,）,82.5%,（,12.7to,2.1g/L,）,0.049,anti-GBM,下,降率,61.9%,（,210 to86.3,RU/mL,）,70.8%,（,199 to57.0,RU/mL,）,0.452,6,Zhang,YY,et,al.,BMC,Nephrol.,2014,Aug,3;15:128.,抗肾小球基,膜,抗,体疾,病,&,Goodpasture,综合征,蛋白,A,免疫吸附可以快速清,除,anti-GBM,，清除效果优,于,PE,和,DFPP,。,蛋白,A,免疫吸,附,联合免,疫,抑制,剂,可以持,续,有效,控,制,anti-GBM,水平。,蛋白,A,免疫吸,附,联合免,疫,抑制,剂,可以快,速,改善,肺,功能,和,肾功能,。,-,主要结论,ANCA,相关性血管炎,2016,年,-2017,年,南京军区总,医院用蛋白,A,免疫吸附治,疗血管,炎,7,例。,7,例血管炎每例患者治,疗,2-5,次，血浆处置量,3.5-5.3L,（,2-3,个血浆容量），联合激素,和,CTX,治疗，枸橼酸抗凝或者小剂 量低分子肝素联合枸橼酸抗凝。,ANCA,相关性血管炎,治疗前血肌,酐,694,（,274-1907,）,umol/L,，,MPO,731(112-2294),，,治疗,后,MPO,下降,至,82,（下降,率,89%,）,。,单次治疗平,均,IgG,下降,率,57.8%,，,IgA,下降率,26.4%,，,IgM,下,降率,25.7%,。,ANCA,相关性血管炎,病情,与诊断,：,患者，女，,76,岁，临床诊断,是,ANCA,相关性血管炎。,入院检查：,IgG1454mg/L,，,MPO112.7,，,PR3,41.9,，血清肌,酐,764umol/L,， 血红蛋白,76g/L,。,-,消化道出血，病情较重。,治疗,过程,：,入院后持续给予甲强龙（,40-80mg,，,qd,），,CTX,治疗，血液透析。,5.19-22,行,蛋白,A,免疫吸附治,疗,2,次，枸橼酸抗凝，每次治疗再生血浆量,约,5-5.3L(,患者体,重,60KG),。,丙球,10g,，,Qd,（在两次免疫吸附治疗后）。,SMZc0+,伏立康唑片预防感,染,。,ANCA,相关性血管炎,治疗结果：,免疫,球蛋白水平,明,显下,降,（治,疗,后,347mg/L,，,下,降,率,76%,），,MPO,30(73.4%),，,PR3,19.9(52.5%),。,消化,道出血好转,。,患者,病情平稳，,尿,量增,多,，血,清,肌酐下,降,到,300umol/L,左右，,脱离透,析。,目前,门诊随访，,脱,离透,析,，血,清,肌酐稳,定,在,300umol/L,左右，,继续激,素,+CTX,治,疗,。,ANCA,相关性血管炎,PA-IA,可,以迅,速,且显,著,地清,除,ANCA,。,PA-IA,与,免疫,抑,制剂,联,合用于,治,疗,ANCA,相关,性,血管炎,是,安全,和,有效的,。,-,主要结论,进行中的免,疫,吸,附的,临,床,研,究,编号,产品,适应症,当前状态,NCT02765789,蛋白,A,免,疫吸,附,柱,抗,GBM,抗,体疾病,not yet open for participant,recruitment,NCT02915718,扩张型,心,肌病,recruiting,NCT02671682,多发性,硬,化,recruiting,NCT00558584,扩张型,心,肌病,recruiting,NCT00656656,天胞疮,completed,NCT03132272,Globaffin,阿尔茨,海,默病,recruiting,NCT01698736,ABO,血型,抗体,去,除,completed,NCT02120482,ABO,血型,不相,容,肾移植,recruiting,NCT01410903,TheraSorb,Ig,系统性,硬,化,terminated. (inadequately recruitment,rate,funding,is not,secured),NCT01478087,M,ysorb,a,（,A,s,a,hi Kasei,）,扩张型,心,肌病,terminated.,(Sponsor,terminated,due to,business,reasons),数据来,源：,提纲,蛋白,A,免,疫,吸,附,的原,理,与技,术,特点,蛋白,A,免,疫,吸,附,的临,床,应用,进,展与,实,践,蛋,白,A,免疫吸附的临床治疗操作,蛋,白,A,免疫吸附治疗操作模式,蛋,白,A,免疫吸附治疗操作模式,蛋白,A,免疫吸附可通过不同血液净化设备的组合实现。,双泵模式,血透,机,+,单泵,血透,机,+,灌,流机,两台灌流机,灌流,机,+,单泵,三泵模式,CRRT,机,+,单泵,CRRT,机,+,灌,流,机,小,结,蛋,白,A,免疫吸,附,的抗体,清,除效,果,优于,PE,、,DFPP,及低,亲,和力,免,疫吸附,。,蛋,白,A,免疫吸,附,可快速,清除,anti-GBM,、,ANCA,、,anti-dsDNA,、,ANA,、,等多种,致病抗,体。,蛋,白,A,免,疫,吸附联合,免疫,抑制剂可,以迅,速改善器,官功,能、控制,病情,发展,。,蛋,白,A,免疫吸,附,可作为,药,物抵,抗,/,不耐,受,/,疗效,不,佳，,危,重的自,身,免疫,性,疾病的,治疗新,选,择,。,谢谢,