抗血小板药物及临床应用课件

,Hier klicken, um Master-Titelformat zu bearbeiten.,Titelmasterformat durch Klicken bearbeiten,TITEL,Titelmasterformat durch Klicken bearbeiten,抗血小板药物研究进展,血栓形成定义,循环血液中的有形成分在心脏或血管内形成异常血凝块的过程，生成的血凝块即血栓。血栓局部脱落流至前方血管内堵塞部分或全部管腔，导致血栓栓塞。,血栓组成成分：血细胞,纤维蛋白,动脉血栓,高流速下形成，主要由血小板聚合物、微纤维包裹组成，也称为白色血栓。,静脉血栓,血流淤滞区形成，由散在或夹杂的纤维蛋白和大量的红细胞组成，血小板含量相对较少，也称为红色血栓。,血小板,功能：, 参与止血和血栓形成, 维护血管壁完整性,数量：（,1535,）,10,4,个,/uL,存活时间：,7,14,天,血小板,血小板的粘附、聚集和释放,止血和血栓形成,血管,血管收缩,凝血因子,凝血因子活化，凝血酶原成为 凝血酶、纤维蛋白原成为纤维蛋白,三个步骤,血栓形成机制,血管壁损伤,动脉粥样硬化、外伤、细菌病毒感染、内毒素及免疫复合物,血小板激活,II,型高脂血症、心绞痛、心肌梗死、脑梗死、糖尿病、微血管病变、血小板黏附性聚集性释放功能增加,血流粘度增加,血浆纤维蛋白原、球蛋白、血脂、红细胞压积、红细胞变形性聚集性改变；血管局部狭窄，分叉动脉瘤、静脉曲张,高凝状态,恶性肿瘤、溶血性贫血、糖尿病、肝病、,DIC、,妊娠,HP、,口服避孕药、血管内皮损伤激活内源性凝血途径、组织因子进入血循环直接激活外源性凝血途径,血小板结构,外周区：,合酸性粘多糖、糖蛋白，可特异吸附血浆蛋,白，与粘附、聚集有关,溶胶凝胶区：,相当于胞浆，含微丝、微管,细胞器区：,包括多种颗粒，与分泌、释放有关,致密颗粒（含,ADP、ATP、5-HT、CA,等）,颗粒（,-TG、PF4、,凝血因子,I,等）,溶酶体（含水解酶）,线粒体（,ATP,代谢库）,小管系统：,致密小管（,AA,代谢部位）,开放小管（物质交换通道）,电子显微镜下的血小板形态示意图,血小板的三大生理特性,1,粘 附,2,聚 集,3,释 放,血小板生理特性,粘附,当血小板受到某些刺激时，形态改变，在体内则迅速粘附于血管内皮下组织,粘附反应：膜糖蛋白（,GP）,与多种粘连蛋白（如,vWF,、凝血因子,I）,相互作用,粘连蛋白,-,GPIb/IX,受体,-GPIIb/IIIa,受体,粘连蛋白介导的血小板之间的粘附反应,聚集,诱导剂：,ADP,、,Adr,、,TXA,2,、,AA,、,Thr,、,Coll,血小板,+,粘连蛋白,粘连蛋白,Ca,2+,血小板,GPIIb/IIIa,血小板,GPIIb/IIIa,血小板生理特性,(,二,),聚集：血小板相互粘连的现象。,释放,血小板释放颗粒内容物和活化中产生的代谢物：,ADP,、,5-HT,、,vWF(,范氏因子,),、,PF4,（血小板因子,4,）、,纤维蛋白原、,Ca,2+,、,蛋白水解酶等,血小板生理特性,ADP、Coll、AA,cGMP,环磷酸腺苷系统,AC,环化酶,ATP AMP cAMP 5,AMP,PDE,cAMP,血小板聚集,AC,兴奋剂、,PDE,抑制剂,cAMP,血小板聚集,AC,抑制剂、,PDE,兴奋剂,cAMP ,胞浆,Ca,2+, PLA,2,、PLC,激活,cGMP,对血小板功能的影响与,cAMP,相反：,血小板功能调节,TXA,2,活性：,血小板聚集，缩血管，,cAMP,PGI,2,活性：,血小板聚集，扩血管，,cAMP, 前列腺素系统（,PGs）,cox,Coll 、Thr、Adr,血小板膜磷脂,AA,PLA,2,、PLC,AA PGG,2,、PGH,2,PGD,2,、PGE,2,、PGF,2,TXA,2,（,血小板）,PGI,2,（,血管内皮）,TXA2 /PGI2,平衡失调可引起某些疾病，特别是血栓栓塞性疾病,血小板功能调节,血小板和内皮细胞中,PG,的代谢,膜磷脂,花生四烯酸,PGG,2,PGH,2,TXA,2,PGI,2,血小板聚 集,TXA,2,合成酶,（血小板）,PGI,2,合成酶,（内皮）,磷脂酶,环加氧酶,cAMP,Ca,2+,cAMP,Ca,2+,PLA,2,、PLC,激活、血小板聚集等均需,Ca,2+,参与,Ca,2+,将纤维蛋白原结合到血小板膜（,GP IIb/IIIa）,Ca,2+,的许多作用通过胞内钙调素（,Cal）,发生,Ca,2+,+Cal CaCal,复合物，调节血小板活性, 钙、钙调素系统,血小板功能调节,促进血小板聚集的因素,1,、二磷酸腺苷（,ADP,）,2,、血栓烷,A,2,（,TXA,2,）,3,、,5-,羟色胺（,5-HT,）,4,、组胺,5,、,切应力的改变,6,、部分前列腺素（,PG,）,7,、其它因素,抑制血小板聚集因素,3,、,ADP,、,TXA,2,、,5-HT,抑制剂等,1,、,cAMP,（环磷酸腺苷）,2,、部分前列腺素（如,PGI,2,）,目前临床常用的抗血小板药物,阿司匹林：环氧化酶抑制剂,氯吡格雷：二磷酸腺苷（,ADP,）受体抑制剂,沙格雷酯：,5-HT,受体拮抗剂,西洛他唑：选择性磷酸二酯酶,-,抑制剂,不同的抗血小板作用机制,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羟色胺,肾上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA,2,胶原,纤维蛋白原,氯吡格雷,阿司匹林,腺苷,ADP,AMP,前列环素,西洛他唑,摄取,沙格雷酯,前列腺素制剂,cAMP,阿司匹林（,aspirin）,：,环氧酶抑制剂,抑制,Coll、AA,等引起的血小板聚集 抑制,cox，,阻断,AA,代谢和,PGG,2,、PGH,2,、TXA,2,产生,使,cox,乙酰化，并持续57,d,血管内皮细胞,cox,也被抑制，但敏感性比血小板低，,且36,h,即可恢复，故明显抑制,TXA2,产生而较少影响,PGI2,产生,可非致死性心梗发病率，脑中风发生率和死亡率,阿司匹林对花生四烯酸代谢的影响，抑制血栓素的产生，也抑制了前列环素的生成,阿司匹林：环氧化酶抑制剂,可增加脑出血的风险：一项,Meta,分析显示，随访,2,年,或,2,年以上，危险性大概为,0.6%,（安慰剂组是,0.4%,；,相对危险上升,30%,1,胃肠道损伤：在长期应用的病人中发生率是大约,2. 5%,(,安慰剂组是,1.4%),，与剂量及剂型无关,1,DM,患者用阿司匹林治疗效果不理想,2,阿司匹林抵抗现象,3,阿司匹林的局限性,王伊龙等,.,继续医学教育,. 2005; 19(9): 31-5,Celestini A, Viloli F. Vasc Health Risk Manag. 2007; 3(1): 93-8.,Ann Intern Med. 2005;142:370-380,噻氯匹啶,（,ticlopidine）、,氯吡格雷,（,clopidogrel）,：,ADP,受体拮抗剂,不可逆地抑制,ADP,与血小板受体结合，抑制,ADP,诱导的血小板聚集和分泌,抑制,ADP,诱导的血小板膜,GPIIb/IIIa,受体结合位点的暴露,对,Coll、AA、Adr、Thr、PAF,等诱导的血小板聚集也有一定的抑制作用,用于防治血栓栓塞性疾病，改善慢性血管闭塞性脉管炎,氯吡格雷,噻氯匹定,Aspirin,COX,ADP,ADP,GP,llb/llla,(,纤维蛋白原受体,),5-HT,胶原，,凝血酶,TXA,2,活化,TXA,2,阿司匹林,氯吡格雷：二磷酸腺苷（,ADP,）受体抑制剂,X,X,X,氯吡格雷对,ADP,受体有拮抗作用，但类似受体还包括胶原、凝血酶、,5-,羟色胺等受体,出血风险高，血小板、粒细胞减少,1,：,研究证明出血事件发生率,9.27%,，严重消化道出血发生率,0.49%,；中性粒细胞减少发生率,0.1%,，严重中性粒细胞减少发生率,0.05%,；血小板减少发生率,0.26%,，严重血小板减少发生率,0.19%,常规剂量下，该类药物对血小板聚集的最大抑制率仅,70%,2,氯吡格雷抵抗现象：约,4 %,30%,的患者,3,与他汀类药物存在相互作用,4,氯吡格雷的局限性,Harker LA, et al. Lancet. 2004;,364(9431):331-7,Jeffrey I, et al. Chest. 2008; 133(suppl1): 234s-256s,J Am Coll Cardiol. 2005;45(8):1157-64,Lau WC, et al. Circulation. 2003;107:32-37,氯吡格雷,噻氯匹定,Aspirin,COX,5-HT,5-HT,GP,llb/llla,(,纤维蛋白原受体,),ADP,胶原，,凝血酶,TXA,2,活化,TXA,2,阿司匹林,沙格雷酯：,5-,羟色胺（,5-HT,）受体抑制剂,X,X,X,初级受体还包括胶原、凝血酶、,5-,羟色胺等,沙格雷酯,的局限性,副作用：,可引起中性粒细胞减少和血小板减少，应定期进行血常规检查,未获得美国,FDA,批准,缺乏大规模的循证医学证据,1978,年日本大冢制药株式会社对一系列喹啉类衍生物进行了研究,筛选出一个具有抑制血小板聚集作用及血管扩张作用的优秀药物,西洛他唑,1979,年,9,月： 在日本开始药理实验研究,1981,年,10,月：,I,期临床（日本）,1982,年,11,月：,II,期临床（日本）,1984,年,10,月：,III,期临床（日本）,1988,年,4,月：,日本,上市,1991,97,年： 韩国、泰国、菲律宾、阿根廷上市,1997,年,3,月：,中国,上市,1999,年,1,月：,美国,上市,2000,年 ：,欧洲,上市,2008,年 ： 获得预防脑梗死复发新适应症,西洛他唑,-,开 发 经 过,通用名,化学名,分子式,结构式,性 状,：,西洛他唑（,cilostazol),）,：,6-,4-,（,1-,环己基,-1,H,戊四唑,-5-yl,）,丁氧基,-,3,4-,二氢,-2,（,1,H,）,-,喹啉酮（,2,）,：,C,20,H,27,N,5,O,2,：,：,白色,-,微黄白色结晶或结晶性粉末，无臭无味；稍溶于二甲基甲酰胺及苄醇，微溶于甲醇，几不溶于水或无水乙醇,西洛他唑的理化性质,O,N,H,(CH,2,),4,O,N,N,N,N,H,西洛他唑选择性升高血小板内环磷酸腺苷，降低胞内钙离子含量，使血小板对多种活化物质反应不敏感,Takao Nishi and Yukio Kimura.,J Synthetic Organic Chemistry Japan 1999;57(12);1108-1115,西洛他唑：选择性磷酸二酯酶,-,抑制剂,西洛他唑对,磷酸二酯酶（,PDE,）各同功酶的抑制作用,Sudo, T. et al. : Biochemical Pharmacology , 59, 347, 2000,名 称,PDE1,PDE2,PDE3a,脑、心肌、平滑肌细胞、肺,心肌、肾上腺、脑、肝,心肌、血小板、血管平滑肌,100,45.2,0.20,主要的存在部位,IC,50,（,M,）*,PDE3b,PDE4,PDE5,脂肪组织,脑、精囊、血管内皮细胞、淋巴细胞,肺、血小板,0.38,88.0,4.4,PDE6,PDE7,视网膜,骨骼肌、,T,细胞,21.4,*：,抑制,50%,酶活性时的西洛他唑浓度,西洛他唑,磷酸二酯酶,-3,抑制剂,PDE,8-11,未确定,西洛他唑的药理作用,血小板,抗血小板作用,血管上皮细胞,保护内皮细胞作用,血管平滑肌细胞,扩张血管作用,抑制平滑肌增殖,脂肪组织,改善血脂代谢,提高,HDL,，降低,TG,0,50,100,西洛他唑,阿司匹林,ADP,(2M),血,小,板,聚,集,抑,制,率,(%),1,10,100,1000,0,50,100,胶 原,(2g/ml),药 物 浓 度,(M),血,小,板,聚,集,抑,制,率,(%),1,10,100,1000,血,小,板,聚,集,抑,制,率,(%),血,小,板,聚,集,抑,制,率,(%),药 物 浓 度,(M),肾 上 腺 素,(1g/ml),1,10,100,1000,花 生 四 烯 酸,(200g/ml),1,10,100,1000,西洛他唑的抗血小板聚集作用,西洛他唑对各种诱导剂引起的人血小板聚集都有抑制作用,西洛他唑对,ADP,、胶原、肾上腺素、花生四烯酸引起的血小板聚集的抑制率,Kimura Y.,Arzeim-Forsch, Drug Res., 35(II),1144,1985PU10585B03,药 物 浓 度,(M),药 物 浓 度,(M),n=4,10,0,50,0,西洛他唑,阿司匹林,西洛他唑,阿司匹林,西洛他唑,阿司匹林,与阿司匹林抗聚集作用比较,Kim JS et al.,J Clin Neurosci. 2004 Aug;11(6):600-2,12,名 健康者,Aspirin (7 days),300 mg QD,Cilostazol,100 mg BID,Clopidogrel (7days),75 mg QD,Washout,(3 weeks),Washout,(3 weeks),西洛他唑的抗血小板作用,与阿司匹林、氯吡格雷的比较,阿司匹林对,ADP,的抑制作用最弱，,氯吡格雷对胶原的抑制作用最弱,对肾上腺素、花生四烯酸诱导的血小板聚集的抑制作用，三者没有显著性差异,Effects on platelets,抑制血小板活性标记物（,P-,选择素、血小板微颗粒）的表达，从而抑制血小板,GP,受体（连接纤维蛋白原）的活性,Result,抑制血小板的粘附、聚集和释放,ATP,5AMP,cAMP,PDE IIIA,Adenosine,A,2,A,1,CD62P,活化率,(%),20,10,0,p0.001,血小板,CD62P,为其活化的灵敏标记物，西洛他唑抑制,CD62P,即表明抑制血小板的活化,之前,之后,11.53.4,5.43.1,糖尿病患者,17,例,培达,150mg/,天，,4,周,西洛他唑的抗血小板作用,抑制,P-,选择素的表达,Nomura S. Thromb Haemost,.,1998;,80,:,388,-92,Nomura S. Thromb Haemost,.,1998;,80,:,388,-92,(PMP,数量,/10,4,血小板,),平均,标准误差,n =,17,1000,之后,800,600,400,200,0,之前,739221,500148,对,17,例,2,型,DM,病人给药四周，,150 mg/d,（,可能存在内皮紊乱进程,）,，检测血中,PMP,含量,在,2,型,DM,病人中西洛他唑减少血小板微颗粒的效果,15,00,DM,病人血浆,(n = 15),30,00,25,00,20,00,0,正常血浆,(n = 10),10,00,5,00,A,B,p ,0.01,*,p ,0.0,5,*NS,无切应力,高切应力,西洛他唑的抗血小板作用,减少血小板微,颗,粒,(PMP),Kato S et. al. 10,th,Annual Meeting of the Japanese Society of Thrombosis and Hemostasis, 1987,50,0,-,50,-,100,10,-5,3,x,10,-5,10,-4,10,-3,(M),西洛他唑,(n,=,4),阿司匹林,(n,=,2),6-keto-PGF,1a,TXB,2,TXB,2,: TXA,2,的代谢产物,50,0,-,50,-,100,10,-5,3,x,10,-5,10,-4,10,-3,(M),西洛他唑,(n,=,4),阿司匹林,(n,=,2),Change,(%),6-keto-PGF,1a,:,前列腺环素的代谢产物,Change,(%),阿司匹林对前列环素和血栓素都有抑制作用,西洛他唑增加前列环素并抑制血栓烷素，且有剂量依赖性,对花生四烯酸代谢的影响,与阿司匹林的比较,对出血模型的影响,健康志愿者,(n,=,10),(min),15,10,5,0,0.10,0.05,0,给药前,15,10,5,0,0.10,0.05,0,(min),西洛他唑,200,mg/,d,for,3,d,Blood loss rate,(L/,),15,10,5,0,0.10,0.05,0,(min),阿司匹林,330,mg/,d,for,3,d,15,10,5,0,(min),0.10,0.05,0,噻氯匹定,300,mg/,d,for,3,d,出血时间的定量测定,Tamai Y et al.,Haemostasis.,1999;,29,:,269-276,西洛他唑不影响出血模型，不明显增加出血时间,(Kim JS et al.,J Clin Neurosci. 11: 600-602, 2004),1,0,8,6,4,2,0,4,00,3,00,2,00,1,00,0,*,*,NS,NS,*,NS,Bleeding Time,(sec),Bleeding Volume,(l),before,after,aspirin,cilostazol,clopidogrel,aspirin,cilostazol,clopidogrel,before,after,before,after,before,after,before,after,before,after,1,00,西洛他唑、阿司匹林、氯吡格雷对出血时间和出血量的影响,Effects on Smooth Muscle Cells,舒张血管平滑肌,抑制平滑肌细胞增殖、促进平滑肌细胞凋亡,Result,血管舒张，并促进局部血灌注，维持平滑肌细胞在一种不分泌、不迁徙、不增殖的状态,ATP,5AMP,cAMP,PDE IIIA,Adenosine,A,2,A,1,Kawamura.K et al.,：,Arzneim.-Forsch./Drug Res. 35,（,II,），,1149,，,1985,对各种动脉的血流增加作用（犬）,西洛他唑扩张动脉的作用,西洛他唑对股动脉的作用最强，能非常显著地增加血供,其次是椎动脉、颈动脉,A,B,C,D,E,A,. Control,B,. Balloon Injured,C,. cilostazol 10 mg/kg,D,. cilostazol 30 mg/kg,E,. cilostazol 100 mg/kg,(Kim M-J et al, Hypertension 45: 552-556, 2005),Intimal Area (,m,2,),Balloon Injured,- + +,+ +,- - 10 30 100,cilostazol (mg/kg),西洛他唑剂量依赖性地抑制球囊损伤后的颈动脉内膜增厚,(rat),0,50,100,150,200,250,Takahashi, S.: Angiology 32 (7), 651, 1992,胰岛素,310,-6,M (after 24 hrs.),急性效果,: p 0.05,*,SMC,加入,10% FCS,（胎牛血清）,慢性效果,FCS (fetal calf serum),0,2,4,6,8,10,12,14,16,(Day),0,20,40,60,80,100,(g/well),细胞蛋白含量,Control,PGE,1,(10,-6,M),Cilostazol (10,-6,M),PGE,1,+ Cilostazol,*,*,*,*,*,无,胰岛素,有,胰岛素,8.810,-7,4.410,-6,1.7610,-5,6.610,-5,西洛他唑浓度,(M),(dpm x 10,-4,/well),20,10,: P 0.05,: p 0.01,*,*,*,*,*,3,H-,胸苷摄入,西洛他唑抑制平滑肌细胞增殖,抑制血管平滑肌细胞对胸,腺嘧啶核苷的摄入，,抑制细胞蛋白含量的增加,Ito C. et al.: CELLULAR SIGNALLING,14,625, 2002 (,一部改変,),细胞凋亡率,40,30,10,0,20,Control,Cilostazol (10,-5,mol/L),IL-1 (10 ng/mL),*,*,大鼠血管平滑肌细胞,培养,48h,1%,琼脂糖凝胶电泳,DNA,結合色素（,Et-Br),染色,增强,IL-1,诱导的血管平滑肌细胞的凋亡,西洛他唑促进平滑肌细胞凋亡,Effects on endothelial cells,促进内皮细胞增殖并抑制其凋亡，抑制粘附分子的表达,(,VCAM-1),，抑制细胞因子的释放和活性,(MCP-1, PDGF, TNF-,),Result,抗炎和抗动脉粥样硬化活性，促进内皮依赖性血管舒张、再内皮化、从而增加组织血灌注,ATP,5AMP,cAMP,PDE IIIA,Adenosine,A,2,A,1,在人内皮细胞，西洛他唑剂量依赖性地抑制脂多糖（,LPS,）诱导的活性氧,(ROS),产生,cilostazol 0.01 M,cilostazol 1 M,cilostazol 10 M,vehicle,LPS,（,g/mL,）,0,0.,0,1,0.,1,1,10,125,1,00,75,Fluorescence intensity (% CON),Fluorescence,(% vehicle),vehicle,50,cilostazol M),75,100,(Kim KY et al. J Pharmacol Exp Ther. 300: 709-715, 2002),*,*,*,*,*,*,ROS,ROS,0.1,1,10,(Kim KY et al. J Pharmacol Exp Ther. 300: 709-715, 2002),1500 -,1000 -,700 -,500 -,300 -,100 -,MW (bp),None,vehicle,cilostazol,OPC-13213,OPC-13015,DNA fragmentation,(% of Control,）,*,*,*,西洛他唑及代谢产物抑制脂多糖诱导的内皮细胞凋亡,(,DNA,条带法,in vitro,）,DNA fragmentation(n = 4),DNA fragmentation(original experiment),None,vehicle,cilostazol,OPC-13213,OPC-13015,Marker,Elam MB et. al. Arterioscler Thro,m,b Vasc Biol. 1998;18:1942-1947,*,p,0.002,*,p,0.001,培达,100 mg,BID,(n=95),安慰剂,(n=94),200,180,160,140,120,100,80,0 2 4 6 8 10 12,50,48,46,44,42,40,38,0 2 4 6 8 10 12,（周）,（周）,+9.5% (*,p,),-15% (,*,p,),对血浆脂蛋白的影响,（,美国双盲对照实验,）,对象,：伴有间歇性跛行的慢性下肢动脉闭塞性疾病患者,189,名,血,浆,甘,油,三,酯,血,浆,mg/dL,mg/dL,Takeshi Tani et al. Atherosclerosis. 2000;152:299-305,Motoyashiki T, Morita T, Ueki H. Biol Pharm Bull 1996;19:1412-1416,Pletaal,ATP,PDE,c-AMP,AMP,脂肪组织,脂肪酶,PKA,脂肪酶,P,脂肪分解,30,100,*,50,25,0.0,n,= 9 -10,(,mol FFA/mL/hr),Control,P,letaal,(mg/kg),*,P0.01,脂肪酶活性,培达通过增加,cAMP,，激活,PKA,将脂肪酶磷酸化而活化之，促进甘油三酯水解。,PKA:,蛋白激酶,A,西洛他唑改善血脂代谢作用机制,Cilostazol,Summary and conclusions,O,N,H,(CH,2,),4,O,N,N,N,N,H,西洛他唑是,PDE IIIA,抑制剂，靶向性升高缺血组织的,cAMP,，促进血小板和血管细胞,cAMP,介导的反应,不同于其他抗血小板药物，西洛他唑有细胞靶向作用，包括,扩张血管、增加血液灌注，保护组织、抑制内皮和神经细胞,凋亡，下调炎性基因的表达,吸收、分布,吸收,经口给药易吸收，给药后,3h,达血药峰浓度。消除半衰期呈两相性，,相,2.2h,，,相,18h,连续给药,4,日，,bid,，未见血药浓度蓄积,分布,西洛他唑在胃、肝脏、肾的浓度较高，在中枢神经系统分布很低,药 动 学,血浆蛋白结合,培达,血浆蛋白结合率,培达,95%,3,4-,脱氢,-,西洛他唑,(OPC-13015),95-98%,4-,反式,-,羟基,-,西洛他唑,(OPC-13213),66%,与血浆蛋白结合，可限制其透过细胞膜，防止在体内组织里积聚,约,95%,的培达与血清白蛋白结合，有助于培达在循环系统停留，接近作用部位，如血小板和外周动脉,Bramer SL, Forbes WP, Mallikaarjun S. Clinical Pharmacokinetics. 1999; 37 Suppl 2:1-11,培达药代动力学数据,n = 20,健康男性,AUC,t,C,max,(,g/L),剂量,(mg),西洛他唑,C,max,AUC,t,0 50 100 150 200,1100,1000,900,800,700,600,500,400,300,18000,16000,14000,12000,10000,8000,6000,4000,(n = 20, normal ),血浆浓度,(,g/L),时间,(h),0 12 24 36 48 60,100,50 mg,100 mg,200 mg,1000,1,西洛他唑,t,max,= 3 h ,t,1/2,= 11-13 h,培达药代动力数据,PAD,患者,Bramer SL, Forbes WP, Mallikaarjun S. Clin Pharmacokinet. 1999;37 Suppl 2:1-11,血浆浓度,(,g/L),1000,100,10,1,0 12 24 38 48 60 72,第,7,天,(12h),第,7,天,(0h),第,8,天,(0h),第,8,天,(12h),西洛他唑,OPC-13015,OPC-13213,时间,(h),100 mg every 12 hr,(n = 26, IC patients),血浆浓度,(,g/L),时间,(h),C,max,t,max,单剂,Cilostazol,OPC-13015,OPC-13213,1000,100,10,1,0.1,0 12 24 36 48 60 72,100 mg,(n = 26, IC patients),多剂,西洛他唑,100 mg,，,bid,(C,max,),ss,= 1331.5,g/L, R = 1.71,在,4,天内达稳态,.,代谢,:,生物转化,肝脏,门静脉血,动脉血,胆汁,静脉血,肝细胞,细胞色素,P450,培达,(OPC-13013),3,4-,脱氢,-,西洛他唑,(OPC-13015),4-,反式,-,羟基,-,西洛他唑,(OPC-13213),排 泄,清除半衰期,(t,1/2,) 11-13 hr (,西洛他唑,活性代谢物,),总体清除率,(CL) 3.2 L/hr/kg*,排泄率,(%),排泄形式,(%),尿,(74%),大便,(20%),其它,(6%),其它不超过,5%,西洛他唑,( 2%),4-,反式,-,羟基,-,西洛他唑,(30%)OPC-13213,3,4-,脱氢,-,西洛他唑,(63%),* Pharm Res. 1997;14(11) Suppl:S-360,心悸、心动过速,头痛、眩晕,出血倾向：皮下紫斑等,消化道反应：腹泻、腹痛、胀气、呕吐等,皮疹,其它,常见的不良反应,人体系统,不良反应,50 mg (n = 303,) %,100 mg (n = 998,) %,安慰剂,(n = 973,) %,整体,腹痛,11 (3.6),45 (4.5),27 (2.8),背痛,15 (5.0),60 (6.0),52 (5.3),头痛,78 (25.7),333 (33.4),127 (13.1),感染,35 (11.6),88 (8.8),72 (7.4),心血管,心悸,15 (5.0),96 (9.6),10 (1.0),心动过速,11 (3.6),43 (4.3),7 (0.7),消化系统,大便异常,37 (12.2),146 (14.6),40 (4.1),腹泻,34 (11.2),185 (18.5),65 (6.7),消化不良,18 (5.9),55 (5.5),40 (4.1),恶心,16 (5.3),64 (6.4),56 (5.8),代谢,&,营养体系,外周浮肿,23 (7.6),66 (6.6),37 (3.8),神经,眩晕,25 (8.3),98 (9.8),60 (6.2),呼吸,咳嗽加剧,9(3.0),37 (3.7),27 (2.8),咽炎,21 (6.9),84 (8.4),60 (6.2),鼻炎,32 (10.6),67 (6.7),45 (4.6),Analysis of the cilostazol safety database Am J Cardio 2001;87(suppl):28D-33D,不良反应的发生率情况,西洛他唑最常见的不良反应为：头痛、腹泻、大便异常、眩晕和心悸,改善由于慢性动脉闭塞症引起的溃疡、肢痛、冷感及间歇性跛行等缺血性症状,用于预防脑梗死后的复发（心源性脑梗死除外）,适应证,充血性心衰,：,西洛他唑是一个,PDE3,抑制剂，而已发现某些,PDE3,抑制剂能降低充血性心衰（,NYHA3/4,级）患者的生存率,止血功能障碍或病理活动性出血,，如消化道溃疡出血和颅内出血,对培达成分过敏者,妊娠或有可能妊娠妇女,禁忌症,与食物和药物的相互作用,避免与细胞色素,P450 ( CYP ),抑制剂合用：如对,CYP3A4,有抑制作用的药物（红霉素、西咪替丁等）、对,CYP2C19,有抑制作用的药物（奥美拉唑等）,食物影响：高脂肪食物增加西洛他唑的吸收，其,Cmax,增加约,90%,，,AUC,增加约,25%,（详细请参阅产品说明书,),与其它抗凝药、溶栓药或抗血小板聚集药合用时须谨慎,注意事项,1.,慎用,口服抗凝药或已服用抗血小板药物,(,如阿司匹林、噻氯匹定,),者,严重肝肾功能不全者,有严重合并症，如恶性肿瘤患者,白细胞减少者,2.,本品有升高血压的副作用，服药期间应加强原有抗高血压的治疗,3.,前列腺素,E1,能与本品起协同作用，增加细胞内环腺苷一磷酸及增强疗效,与抗血小板药物及抗凝药合用，可加强抗凝作用,培 达 片,组成：每片含西洛他唑,50mg,包装：,铝箔,包装，每盒,12,片,有效期：,2,年,用法用量：成人每次,2,片，,1,天,2,次。,可根据年龄，症状适当增减,谢谢 !,其他新型抗血小板药物,噻吩吡啶类衍生物：,CS-747,（普拉格雷）、,AZD 6140,血小板凝血酶受体拮抗剂：,SCH530348(TRA),新型抗血小板药物,普拉格雷,Prasugrel:,新的噻吩吡啶衍生物,其代谢产物比氯吡格雷活性强,起效迅速地抑制血小板聚集,一天一次服用,普拉格雷的体内生物转化转化,Downloaded from www.nejm.org on July 26, 2009,新型抗血小板药物,AZD 6140,AZD 6140:,新的噻吩吡啶衍生物,(P2Y12,受体拮抗剂,),起效时间短,(20-30,分钟,),一天两次服药,TRA:,喜巴辛衍生物，从澳大利亚木兰皮中分离出来,抑制血小板凝血酶受体,临床前研究证明能抑制血小板聚集，不影响凝血参数,(PT, PTT,出血时间等,.),新型抗血小板药物,SCH530348(TRA),