从药物作用机制看降脂治疗-吴培俊

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,仅供医学药学专业人士阅读,双通道降脂治疗新思考,-,从,药物作用机制看降脂治疗的最佳道路,仅供医学药学专业人士阅读,3,2,主要内容,他汀单药治疗机制以及局限性,依折麦布与他汀联合治疗机制的优势,1,降脂治疗所面临的困境,仅供医学药学专业人士阅读,LDL-C,是动脉粥样硬化性疾病的主要靶点,CTT,荟萃分析显示：,LDL-C,每降低,1mmol/L,，主要心血管事件风险降低,22%,进一步降低,LDL-C,0.51mmol/L,，主要血管事件风险进一步降低,15%,1. Cholesterol Treatment,Trialists, (CTT) Collaboration, Lancet. 2010, 13;376(9753):1670-81.,LDL-C,降低,1,mmol,/L,LDL-C,进一步,降低,0.51mmol/L,主要心血管事件风险降低,22%,缺血性卒中,风险降低,21%,主要心血管事件风险进一步降低,15%,仅供医学药学专业人士阅读,指南对于不同的风险分层患者，,制定了相应的,LDL-C,目标值,风险分层,LDL-,目标值,ATP III,更新,2004,2,极高危,70 mg/,dL,（可选目标）,高危,100 mg/,dL,中危,130 mg/,dL,低危,160 mg/,dL,AHA/ACC,指南,2006,3,所有,CHD,及其他动脉粥样硬化疾病患者,70 mg/,dL,*,（合理目标）,100 mg/,dL,ESC/EAS,指南,2011,4,极高危,70 mg/,dL,高危,100 mg/,dL,中危,115mg/,dL,2. NCEP ATPIII. Circulation. 2004; 110:227-239;,3. Smith SC, et al. Circulation, 2006; 113:23632372.,4.,European Heart Journal 2011;32:17691818.,4,仅供医学药学专业人士阅读,总胆固醇,(,mmol,/L),亚太地区人群血脂水平呈升高的趋势,全球男性,全球女性,年,年,总胆固醇,(,mmol,/L),变化：每,10,年降低,0.08mmol/L,变化：每,10,年降低,0.07mmol/L,全球血脂水平呈下降趋势,总胆固醇,(,mmol,/L),东亚、东南亚及太平洋地区男性,变化：每,10,年升高,0.08mmol/L,总胆固醇,(,mmol,/L),东亚、东南亚及太平洋地区男女性,变化：每,10,年升高,0.09mmol/L,年,年,亚太地区血脂水平呈上升趋势,形势,严峻,仅供医学药学专业人士阅读,中国成人血脂异常患病率呈上升趋势,2002,年,(,年龄,18,岁,),2007-2008,年,(,年龄,20,岁,),1.,中华流行病学杂志,.2005;26(7):478-484.,2. Circulation published online April 9, 2012.,仅供医学药学专业人士阅读,他汀单药治疗,联合治疗,“,目标值越来越低 ”,vs,“血脂水平越来越高”,如何选择达标之路？,仅供医学药学专业人士阅读,他汀类药物的作用机制,他汀类也称,3-,羟基,-3-,甲基戊二酰辅酶,A,（,HMG-CoA,）还原酶抑制剂,主要通过竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，继而上调细胞表面,LDL,受体，加速血浆,LDL,的分解代谢，此外还可抑制,VLDL,的合成,1.,中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会,.,中华心血管病杂志,2007;35(5):390-409.,仅供医学药学专业人士阅读,他汀“,6,规则”决定,他汀单药治疗,LDL-C,降幅有限,mg,他汀,+10 mg,+20 mg,+40 mg,0,进一步降低约,18%,的,LDL-C,8,倍剂量,8,倍剂量,10,30,50,80,LDL-C,降低,(%),20,40,70,60,- 6%,- 6%,- 6%,1. Stein E, et al.,Eur,Heart J,Suppl,2001;3(,suppl,E):E11-E16,.,仅供医学药学专业人士阅读,要达到,50%,的,LDL-C,降幅，,往往需要大剂量他汀,VOYAGER,研究结果显示：,瑞舒伐他汀,阿托伐他汀,辛伐他汀,5mg,10mg,20mg,40mg,10mg,20mg,40mg,80mg,10mg,20mg,40mg,80mg,1. Barter PJ, et al. J Lipid Res 2010;51:1546-1553.,仅供医学药学专业人士阅读,大剂量他汀单药治疗显著增加不良反应,1,Silva M, et al.,Clin,Ther,2007;29:253-260.,药物相关不良事件,OR,95% CI,Z,P,OR,和,95% CI,任何不良事件,1.437,1.329-1.553,9.131,0.001,任何需停用他汀的不良事件,1.282,1.182-1.390,6.008,0.001,肝功能试验异常,AST/ALT3ULN),4.484,3.265-6.159,9.268,0.001,肌酸激酶,10ULN,9.972,1.276-77.919,2.192,0.028,横纹肌溶解症,1.661,0.604-4.570,0.983,0.326,总计,1.413,1.337-1.493,12.287,0.001,大剂量治疗更佳,中等剂量治疗更佳,0.1,0.5,1.0,2.0,5.0,10.0,0.2,11,仅供医学药学专业人士阅读,很多患者使用大剂量他汀具有安全隐患,2007,中国成人血脂异常防治指南,指出：,以下患者使用大剂量他汀应注意可能增加肌病的危险,高龄患者,体型瘦小、虚弱,多系统疾病（如慢性肾功能不全，尤其由糖尿病引起的慢性肾功能不全）,合用多种药物,围手术期,合用贝特类、环孢霉素等药物,12,仅供医学药学专业人士阅读,他汀单药治疗达标率低,DYSIS,研究结果显示：,正规他汀类药物治疗,后,仍,有,48.5%,的患者,LDL-C,未达标,1. Gitt et al.,et al.,Eur J Cardiovasc Prev Rehab,2012;19(2):221-230.,(n=21797),(n=17583),(n=4524),(n=10587),仅供医学药学专业人士阅读,他汀单药治疗达标率低,第二次中国临床血脂控制达标率及影响因素多中心协作研究结果显示：,他汀类药物单药治疗后，仍有,64%,的患者,LDL-C,未达标,1.,第二次中国临床血脂控制状况多中心协作研究组,.,中华心血管病杂志,2007;35(5):420-427.,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布,独特作用机制，降低胆固醇吸收,依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（,NPC1L1,）,依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的,54%,导致,:,减少肠内胆固醇向肝脏输送,减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除,不影响胆酸、,TG,和脂溶性维生素的吸收,照片提供者,Harry R. Davis, PhD,.,同位素标记的依折麦布,局限在小肠刷状缘,胆固醇,肠内腔,刷状缘,肠上皮细胞,胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理,15.,Sudhop,T, et al. Circulation 2002;106:1943,1948.,R12,P1943,Col1, Last Five Line. P1495, Col1, Para1, Line10-12. P1946, Col2, Last Para, P1497, Col1, Para1, Line1-9.,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布与他汀机制互补，,同时抑制胆固醇的吸收与合成,1.,中国医师协会心血管内科医师分会,.,中华内科杂志,.2010;49(6):543-545.,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布与他汀机制互补,弥补单药治疗的缺馅,一项随机、双盲、安慰剂对照交叉研究结果显示：,他汀单药治疗代偿性增加胆固醇吸收,阿托伐他汀,20mg/,天,阿托伐他汀,80mg,/,天,P0.05,P0.05,N=9,，平均年龄,55,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布与他汀机制互补,弥补单药治疗的缺馅,一项随机、双盲、剂量滴定的研究结果显示：,他汀单药治疗代偿性增加胆固醇吸收，导致阿托伐他汀的降脂优势随着时间的推移而消失,抑制胆固醇合成,胆固醇吸收代偿性增加,胆固醇变化,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布与他汀机制互补,弥补单药治疗的缺馅,一项随机、双盲、安慰剂对照、,2,阶段交叉研究结果显示：,依折麦布单药治疗增加胆固醇合成,抑制胆固醇吸收,增加胆固醇合成,安慰剂,依折麦布,P0.001,P0.001,安慰剂,依折麦布,1.,Sudhop et al. Circulation 2002;106:1943-8,.,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布与他汀机制互补,同时抑制胆固醇的吸收和合成,2,项随机对照研究的事后分析结果显示：,依折麦布与他汀联合治疗，同时抑制胆固醇吸收与合成,14. Assmann G, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):249259.,抑制胆固醇吸收,抑制胆固醇合成,谷甾醇,/,总胆固醇,菜油甾醇,/,总胆固醇,7-,烯胆烷醇,/,总胆固醇,2,4-,脱氢胆固醇,/,总胆固醇,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布与他汀机制互补,强效降低,LDL-C,2.,Catapano,AL,et,al.Curr,Med Res,Opin,. 2006 ;22(10):2041-2053.,瑞舒伐他汀,10mg,(n=475),依折麦布,/,辛伐他汀,10mg/20mg,(n=476),一项多中心、随机、双盲研究结果显示：,依折麦布与辛伐他汀,20mg,联合治疗，,LDL-C,降幅达,52%,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布与他汀联合治疗，,不良反应更少,阿托伐他汀：,10/20/40/80mg,；依折麦布,+,辛伐他汀：,10/10, 10/20, 10/40, 10/80mg,ALT,：谷丙转氨酶；,AST,：谷草转氨酶；,ULN,：正常上限；,CK,：肌酐激酶,8,. Ballantyne CM, et al. Am Heart J 2005;149(3):464-473.,R8, P471, Table IV.,ALT,3,x ULN,AST,3,x ULN,ALT,和,/,或,AST,3,x ULN,CK10,x ULN,CK10,x ULN,伴肌肉症状,p=0.002,p=0.07,p=0.006,p=1.00,仅供医学药学专业人士阅读,台湾回顾,性,研究,研究人群,研究药物,主要终点,次要终点,研究目的,观察,依折麦布,联合,他汀类药物减少,急性冠脉综合征,（,ACS,）,患者心血管事件,的,有效性,111347,例因,ACS,第一次住院患者,主要终点为因,ACS,再次入院,次要终点为因,PTCA,结合,/,不结合支架再次入院以及,血运重建,依折麦布,10 mg/,天 或依折麦布,10 mg +,辛伐他汀,10 mg/,天 或依折麦布,10 mg +,辛伐他汀,20 mg/,天,PTCA,：经皮腔内冠状动脉成形术,Lin CF, et al. Clin Ther. 2011;33:1120-1131.,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布联合他汀,对,ACS,患者心血管事件的影响,Lin CF, et al.,Clin,Ther,. 2011;33:11201131.,ACS,事件发生后随访期间,持续使用他汀药物治疗的,ACS,患者,(n=39075),依折麦布联合他汀组,(,n=1001),他汀单药治疗组,(,匹配,),(n=1001,),依折麦布联合他汀,30,天,(n=321),倾向评分匹配,( n=2002),他汀单药治疗队列,(n=37753,),1:1 (,倾向评分,),仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布联合他汀,显著降低,ACS,患者再住院率,因,ACS,再住院率降低,41%,随访时间（天）,因,ACS,再次入院的风险,因,PTCA,再住院率降低,38%,随访时间（天）,因,PTCA,再次入院的风险,Lin CF, et al.,Clin,Ther,. 2011;33:11201131.,25,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布联合他汀,显著降低,ACS,患者再住院率,因支架再住院率降低,36%,随访时间（天）,因支架再次入院的风险,因血运重建再住院率降低,38%,随访时间（天）,因血运重建再次入院的风险,Lin CF, et al.,Clin,Ther,. 2011;33:11201131.,26,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布联合,瑞舒伐他汀,的试点研究,研究人群,研究药物,主要终点,研究疗程,研究目的,比较,瑞舒伐他汀,联合或不联合,依折麦布,对选择性血管手术患者的临床疗效,262,例择期,血管手术,患者,第一,次,主要心血管事件，包括心源性死亡,、,非致死性心肌梗死，缺血性中风，不稳定型心绞痛,随访,1,年,依折麦布,10 mg +,瑞舒伐他汀,10 mg/,天,或,瑞舒伐他汀,10 mg/,天,Kouvelos GN, et al J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2013;18:5-12.,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布联合瑞舒伐他汀,在择期血管手术患者中应用的疗效,随机分组,(,9438),瑞舒伐他汀,10mg,+,依折麦布,10mg,(,n=126),瑞舒伐他汀,10mg,(n=136),2,周后行血管手术，并随访,12,个月,Kouvelos GN, et al J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2013;18:5-12.,28,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布联合瑞舒伐他汀,较单药治疗显著降低心血管手术患者心血管,事件的发生风险,术后,30,天，,RSV,组,6.6%,患者发生了主要心血管事件；,RSV/EZE,组则为,5.6% (P=0.72),术后,1,个月到,12,个月，,RSV,组,9,例患者发生了主要心血管事件；,RSV/EZE,则发生,2,例,(P=0.04),术后,1-12,个月，,联合治疗心血管事件发生率显著降低,无事件累计生存率,首要复合终点：主要心血管事件（包括心源性死亡、非致死性急性心梗、缺血性卒中、不稳定性心绞痛）,Kouvelos GN, et al J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2013;18:5-12.,29,仅供医学药学专业人士阅读,依折麦布联合瑞舒伐他汀,降低血脂水平优于单药治疗,依折麦布联合瑞舒伐他汀,组的总胆固醇和,LDL-C,下降幅度高于,瑞舒伐他汀,组,Kouvelos GN, et al J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2013;18:5-12.,仅供医学药学专业人士阅读,IMPROVE-IT,研究,(,IMProved Reduction of,Outcomes,-,Vytorin Efficacy International Trial,),研究人群,研究药物,主要终点,研究疗程,预期结果,研究全称,进一步减少终点事件Vytorin疗效的国际性研究,（IMProved Reduction of,Outcomes,-,Vytorin Efficacy International Trial）,大约,18,000,例急性冠脉综合征患者,主要终点为心血管死亡、心肌梗死、因急性冠脉综合征,再次入院以及血运重建的复合终点,至少随访,2,年,2013,年底发表,依折麦布,10 mg/,天,+,辛伐他汀,40 mg/,天,vs.,辛伐他汀,40 mg/,天,31,仅供医学药学专业人士阅读,“目标值越来越低 ”与“平均血脂水平越来越高”之间的矛盾要求我们选择一条更适合的达标之路,他汀药物的作用机制决定了他汀类药物具有“常规剂量，,LDL-C,降幅不足”，“单药治疗达标率低”以及“大剂量存在安全隐患”的问题,依折麦布与他汀联合治疗，作用机制互补，弥补了单药治疗的不足。,总结,