影响癫痫治疗一些因素

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,影响癫痫治疗一些因素,对单次发作的治疗考虑,定义：无促因（,unprovoked,）的单一的,1,次发作、,24,小之内的多次发作、单次的癫痫连续状态均属于单次发作范畴,是否为真正的单次发作：必须详细的询问病史，,除强直阵挛发作之外是否还有别的发作形式,评估再次发作可能性：预示再次发作的因素（,EEG,异常、潜在的病因、睡眠中发作、家族史、部分性发作）,癫痫发作的分类,1.,部分性发作,-,发作源于一侧大脑半球，也可扩展至两侧大脑半球。,单纯部分性发作,(,不伴意识障碍,),复杂部分性发作,(,伴意识障碍,),部分性发作继发为全面性发作,2.,全面性发作,-,发作同时起源于两侧半球。意识障碍常为最早表现。抽搐为双侧性，脑电图变化双侧同步。,失神发作,肌阵挛发作,阵挛性发作,强直性发作,强直阵挛发作,无张力性发作,3.,未分类的发作,对单次发作的治疗考虑,对于儿童来讲，,2,年内再次发作的比例在,40-50%,左右,有神经系统异常、复杂部分发作、,EEG,异常的儿童再次发作的比例可能达到,80-90%,只有强直阵挛发作、神经系统正常、,EEG,正常的儿童再次发作的比例在,15-30%,左右,单次发作的儿童几乎都可以暂时不给予,AEDs,治疗,对单次发作的治疗考虑,成人再次发作的比例在,30-60,之间,有明确的,迟发病因,和,EEG,异常，再次发作的可能性最高,对于这部分成人可能在首次发作之后需要考虑药物治疗（其再次发作面临的风险要大于儿童）,治疗特殊人群：儿童,儿童癫痫诊断思路,儿童期是癫痫发作的第一个高峰期，并几乎涵盖了所有的发作形式,应尽可能的从家长及患者本人那里获得完善的临床资料，从而对发作进行准确的分类,如果可能，应根据发作的起始年龄、发作的分类、发作的频率、遗传易感性以及精神运动发育状况、是否有潜在的疾病等信息获得综合征的诊断,儿童癫痫诊断思路,对于小儿童而言，以发作分类来作为判断药物治疗效果的依据并进而指导临床实践有时可能会比较困难,以综合征进行分类更有指导意义。随着对,AEDs,作用机制理解的不断深入，已经发现某些药物对某种癫痫综合征有比较特殊的疗效,明确诊断后应充分与家长沟通，使其了解任何治疗都是控制发作与药物副作用（甚至毒性）之间折中的结果，以建立医患之间的充分信任,难治性儿童癫痫综合征,Early myoclonic encephalopathy,Early infantile epileptic encephalopathy,Infantile spasms,Severe myoclonic epilepsy in infancy,Myoclonic astatic epilepsy,Myoclonic absences,Lennox-Gastaut syndrome,Continuous spike waves during slow sleep,Rasmussen syndrome,良性儿童癫痫综合征,Benign familial neonatal seizures,Benign myoclonic epilepsy in infancy,Benign familial and non-familial infantile seizures,Benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes,Early onset benign childhood occipital epilepsy (Panayiotopoulos type),Late onset childhood occipital epilepsy (Gastaut type,),治 疗 策 略,不仅根据发作分类决定治疗方案，更应该根据综合征考虑治疗,对于癫痫儿童的治疗除了需要考虑到发作和综合征的分类，更应该考虑到儿童精神运动发育的需要,如果不能明确综合征的诊断，最好选择一个相对广谱的,AEDs,开始治疗，并且不放弃继续寻求综合征的诊断,治 疗 策 略,儿童大脑的兴奋性和抑制性机制远末达到平衡，更易发生认知功能障碍,儿童处于学习期，对警觉性和记忆力有更高的要求,即使是短暂的认知功能损害也可能会继发永久的行为问题,应避免选用对认知功能有明显影响的药物（比如苯巴比妥、托吡脂等）,治 疗 策 略,由于儿童的肝肾清除率更快，所以一般来讲儿童所需要的,AEDs,剂量比成人高,30%,左右,儿童似乎比成人更容易发生药物所致的皮疹，甚至出现剥脱性皮炎（几乎是成人的,10,倍），其中也包括,AEDs,（比如卡马西平、拉莫三嗪等）,丙戊酸钠在儿童中广泛使用，需要注意的是丙戊酸钠的肝毒性，全球范围内报道的致死性的肝损害几乎全部发生于,2,岁以下的儿童，尤其是伴有神经系统异常和同时合并使用多种,AEDs,治 疗 策 略,临床下放电现象在儿童中更普遍，与此相关的认知损害和行为问题也更为突出,目前的研究证实拉莫三嗪（,LTG,）是唯一的一个可能抑制临床下癫痫样放电的抗癫痫药物，因此,LTG,可能通过控制发作和抑制临床下放电两种途径使癫痫儿童的认知功能获得改善,尽可能选用适合儿童服用的剂型,治疗特殊人群：女性,女性癫痫患者治疗中的特殊考虑,AEDs,和外貌,性激素和发作的控制,生育,避孕,妊娠,癫痫和,AEDs,对妊娠的影响,妊娠对,AEDs,和发作的影响,癫痫发作对胎儿发育的影响,AEDs,对胎儿发育的影响,分娩和产后的管理,癫痫和绝经,AEDs,和外貌,苯妥英钠导致多毛、齿龈增生、面部粗糙等,丙戊酸钠导致脱发、痤疮、多毛、肥胖，加巴喷丁也会导致肥胖,妥泰导致明显的体重下降,AEDs,对外貌的影响应该给予重视，因为有些影响可能导致患者依从性差而使发作不能很好控制,月经与癫痫,约,25%,的女性患者首次癫痫发作见于月经初潮期,初潮期前即有癫痫的女性患者,约有,2/3,在初潮期发作频率增加、症状加重,或出现新的发作形式,癫痫发作仅出现于经期或前后的癫痫发作称为,经期性癫痫,经期性癫痫的发生机制,可能的机制认为与月经周期中女性激素水平的变化有关。经期性癫痫患者在月经周期的黄体酮期癫痫发作频率减少,而在月经期发作频率增加,其原因可能与月经期雌激素的活性增加有关,经期性癫痫的发生机制,雌激素主要是通过膜效应和基因效应来影响癫痫的发作。膜效应是通过,氨基丁酸,A,（,GABA-A,）受体及,N,甲基,D,天冬氨酸（,NMDA),受体介导来实现的。月经期雌激素活性增加,占据了,GABA-A,受体上的识别位点,从而,降低了,GABA-A,受体介导的抑制性功能,并抑制,GABA,的合成,雌激素还作用于,NMDA,受体介导的海马神经元的兴奋性,使神经元兴奋性增加。基因效应主要影响谷氨酸脱羧酶基因表达,降低,GABA-A,受体亚基及,GABA,的合成速率和数量,从而使经期癫痫患者脑电图中癫痫样放电发放增加,经期发作加重,经期性癫痫的发生机制,月经周期中孕激素,(,黄体酮,),对癫痫具有抑制作用,其作用机制与雌激素相反,当其与,GABA-A,受体上类固醇位点结合后,增加,GABA-A,受体,C1,传导,降低对谷氨酸介导的兴奋性效应,增加,GABA,合成,从而减少脑电图所显示的癫痫样放电,抑制经期性癫痫发作,总之，雌激素有致癫痫发作的作用,孕激素则具有相反的作用,而在行经期前后孕激素分泌减少,雌孕激素的比值变化,可能是经期性癫痫的原因,经期性癫痫的对策,调整,AEDs,，按不同发作类型选择适合的药物,经前期及行经期宜适当增加,AEDs,的剂量,激素控制：应用低剂量雌激素,/,高剂量孕激素避孕药，采用口服、栓剂或其他途径补充孕激素,使用苯二氮卓类及乙酰唑胺等药物,生 育,女性癫痫患者的生育能力亦较非癫痫女性为低,其原因可能是多方面的,癫痫患者的性功能障碍较非癫痫者高,据,Morrell,等,(1996),的调查,在美国女性癫痫患者中性功能失调发生率为,36%,50%,北欧为,29%,埃及为,14%,生 育,癫痫发作通过影响性激素的水平来影响性欲和性唤起,并通过癫痫发作后影响,GABA,、,5-,羟色胺和内源性阿片肽的水平升高,导致性功能障碍,AEDs,的不良反应,常见的药物有苯巴比妥及苯二氮卓类药物,癫痫患者某些脑区如边缘系统、丘脑下部及额叶等受损会造成性活动能力降低,社会心理因素如癫痫患者经济生活拮据、害怕生育或胎儿畸形等而使性欲受到影响也是一个极其重要的因素,生 育,癫痫发作可直接或间接影响到垂体下丘脑性腺轴,引起月经紊乱,出现无排卵性月经周期（尤其是颞叶起源的部分性发作,35%,以上）,AEDs,对垂体下丘脑性腺轴的影响。长期服用丙戊酸的妇女可发生多囊卵巢综合征（,PCOS,）和雄激素过多综合征，目前认为与女性不育有直接关系,治 疗 策 略,重视女性癫痫患者的生育机能,选择适当药物控制癫痫发作,对于尚未生育的女性癫痫患者应尽量避免使用丙戊酸类药物,进行心理辅导,方能处理好患者性功能和生育方面的问题,避 孕,含有雌激素的口服避孕药可降低癫痫发作阈值,增加谷氨酸介导的神经元的兴奋性、降低,GABA-A,受体介导的抑制功能和抑制,GABA,的合成,育龄癫痫妇女应选择含低剂量雌激素、高剂量孕激素的口服避孕药,或口服非激素类的避孕药,最好的方法是器械避孕（避孕套、子宫帽或宫内避孕器），以减少避孕药物引起的癫痫发作,避 孕,AEDs,有可能使避孕失败，原因是,AEDs,使避孕药物中的雌二醇和炔诺酮血浓度降低,36%,49%,，这些,AEDs,主要是具有肝酶诱导作用的苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平和奥卡西平,无肝酶诱导作用的,AEDs,如丙戊酸、拉莫三嗪、左乙拉西坦和加巴喷丁则对避孕药物无影响，托吡酯是否对避孕药有影响,尚待进一步证实,对正在避孕的癫痫妇女,应选用无肝酶诱导作用的,AEDs,妊 娠,一个患癫痫的妇女若妊娠,则出现妊娠与癫痫之间的复杂关系,妊娠可能影响到癫痫的发作,相反,癫痫发作及,AEDs,对妊娠妇女及胎儿也有影响,妊娠与癫痫,妊娠癫痫,系指癫痫发作仅出现于妊娠期或产褥期,妊娠前及分娩后无癫痫发作,且无妊娠毒血症及其他致癫痫因素者。,其发作机制可能与妊娠期中雌激素血浆水平增加、水钠潴留和焦虑紧张,等因素有关。此类癫痫发作一般只发作,1,次,多在妊娠后期出现。除非发作频繁,一般无需抗癫痫治疗,分娩后发作可自然停止,妊娠对癫痫的影响,1980,年以前的有关文献,统计了,2165,例癫痫患者,妊娠后发作增加为,24%,发作减少为,23%,无变化为,53%,可能的机制：雌激素水平增高；皮质类固醇、醛固酮分泌增加，导致水、钠潴留；妊娠期呼吸中枢敏感,CO2,呼出过多,使血,PH,值偏高等等,妊娠对癫痫的影响,血药浓度降低,:,孕期中胃张力和动力下降,胃排空时间延长,妊娠反应,(,恶心、呕吐,),使抗癫痫药吸收障碍,;,高孕酮水平促使肝酶活性增加,药物代谢增快,;,孕妇体重增加,心率加快,心输出量增加,水潴留及细胞外液显著增加。部分药物通过胎盘进入胎儿体内，这些因素均使血药浓度下降,患者心理因素及依从性变化,如担心,AEDs,对胎儿的影响,(,致畸,),而减少或停用,AEDs,。精神紧张,担心癫痫遗传,睡眠不足及疲劳等均可降低癫痫发作阈值,导致癫痫发作增加,癫痫对妊娠的影响,全球的癫痫妇女妊娠登记制度已经为几种,AEDs,的致畸性提供了初步的但是非常有说服力的数据，并已经在,2004,年,12,月的美国癫痫学会（,AES),年会的妊娠结局论坛发表,与,AEDs,相关的严重的妊娠事件（包括死胎、严重的先天畸形或发育迟滞）在使用不同,AEDs,的妇女中有显著差异，其发生率为：,CBZ 8%, LTG 1%, PHT 10%,VPA 25%,癫痫对妊娠的影响,主要的可能致畸药物有丙戊酸钠、苯妥英钠和卡马西平,妥英钠可以表现为苯妥英钠综合征,(,颅面、肢体畸形,发育不良及智力低下等,),；丙戊酸钠和和卡马西平主要为神经管发育缺陷,在国际抗癫痫联盟的治疗指南中，,VPA,因其致畸性问题没有被列为育龄妇女的一线抗癫痫药物,癫痫对妊娠的影响,癫痫对孕妇的影响,:,妊娠并发症增加,如阴道出血、流产、早产、难产及妊娠高血压综合征,癫痫对胎儿的影响,:,围产期胎儿合并症增加,如窒息、缺氧、死胎及低体重儿。新生儿畸形率增加,比无癫痫者高,2,3,倍,其主要原因与癫痫发作及服用,AEDs,有关,新生儿颅内出血,:,其发生率较母亲无癫痫者高,主要见于产后第,2,、,3,天。常见于服用苯巴比妥、苯妥英钠等药者,可能系,AEDs,干扰了维生素的代谢。,AEDs,可能抑制了维生素通过胎盘,另一方面可能诱导胎儿肝微粒体酶致胎儿体内维生素的降解,癫痫对妊娠的影响,新生儿断药综合征,:,母亲在孕期使用苯巴比妥、苯妥英钠、苯二氮卓类药物,新生儿尤其非母乳喂养者可以出现兴奋、不安、反射亢进及抽搐等,新生儿抑郁：,AEDs,在母乳中的浓度与其血液中浓度的比值各异，丙戊酸钠为,3%,，苯二氮卓类为,15%,，苯妥英钠为,20%,，苯巴比妥为,40%,，卡马西平为,45%,，奥卡西平为,50%,，,扑痫酮为,80%,。所以哺乳母亲使用,苯巴比妥,、,苯妥英钠,及,扑痫酮,等，新生儿可表现为镇静、肌张力降低、吸吮无力及喂食困难,治 疗 策 略,女性癫痫患者在受孕前癫痫已获控制,2,5,年未发作,或其发作次数极少,而脑电图多次记录正常且无神经系统结构性损害者,可考虑停药后再怀孕,并行血药浓度监测,妊娠期间仍需要使用,AEDs,控制发作者,应根据发作类型选用单一药物低剂量治疗,治 疗 策 略,避免多药联合应用,尤其应避免苯巴比妥、丙戊酸钠与卡马西平联合应用。有神经管缺陷家族史者应避免使用丙戊酸钠和卡马西平,;,使用丙戊酸钠者尽量避免血药浓度过高,对使用丙戊酸钠和卡马西平者,应进行产前诊断,可用超声、羊水穿刺检查,胎甲球蛋白的方法,给患者提供有无神经管缺陷的信息,治 疗 策 略,在受孕前,3,个月,每天服用叶酸,5,以减少胎儿畸形的发生。在妊娠最后,1,个月,孕妇应口服维生素,10,/,。新生儿出生后应立即皮下注射维生素,(1,/,),以防止新生儿颅内出血,在分娩期间如癫痫发作,应立即给予苯二氮卓类药物控制发作,并继续使用,AEDs,以预防再次发作,绝经与癫痫,与经期相关的癫痫、晚发性癫痫或发作已获良好控制的癫痫患者,其癫痫发作在绝经期均有希望获得良好的控制,有文献报道,绝经期使用激素替代疗法的患者中,63%,发作频率增加,而没有接受者仅,12%,的患者发作频率增加,联合使用黄体酮和雌激素者比单独使用雌激素者影响小,特殊人群：老年,流 行 病 学,60,岁以上的老年人是发病率最高的人群，甚至超过,5,岁以内的儿童，而且在老龄组，随年龄的增长，癫痫的发病率也呈增高的趋势,全球多数国家在逐渐进入老龄化，所以老年组的癫痫是一个重要问题,老年癫痫患者的临床特点与其他年龄组有着相当的不同，所以对于老年癫痫患者的初始治疗非常重要,Age-specific incidence of new-onset epilepsy and unprovoked seizures by sex in Rochester, Minnesota, from 1935 to 1984.,不同年龄组的癫痫发病率,对于老年患者首先需要明确的其发作是否为癫痫性的,如果是癫痫性的，则需要明确是否由某种促发因素（,provoked,）导致,以下原因引起的癫痫样发作一般不需要抗癫痫药物治疗,代谢原因：低血糖、低钠血症等,药物治疗：某些抗精神病药物和抗抑郁药物,撤药反应：苯二氮卓类,物质滥用：酒精依赖,病 因,脑血管病,占,40-50%,，有时可能是唯一的症状,脑外伤,脑肿瘤,Alzheimer,s disease,明确老年癫痫的病因非常重要涉及对原发病的治疗,临 床 特 点,老龄组的新发癫痫多数为症状性或隐源性,发作多数为部分性发作，即便只有全身强直阵挛发作，也极有可能是部分发作迅速继发全身化,特发性癫痫在老龄组非常罕见，只有极少数的失神发作的报导,临 床 特 点,老年癫痫患者的发作绝大部分是部分性发作,复杂部分性发作是常见的发作形式，但是有相当多的老龄患者被诊断为失神发作，这是因为复杂部分性发作的另外,2,个特征性的标志,先兆,和,自动症,在老年患者中并不常见,老年患者的发作更多的是起源于边缘叶以外的结构（病因决定,）,临 床 特 点,一些痴呆的患者出现以意识障碍为突出表现的行为学改变时可能被错误的认为是痴呆的一部分，所以未能给予恰当的治疗,老年人的特发性全面性癫痫尽管有，但相当罕见，根据临床资料和,EEG,来明确发作类型从而选择,AEDs,在老年患者也是非常重要的,临 床 特 点,共病现象普遍,常见的共病包括：高血压、心脏病、糖尿病、抑郁症等,由于共病的存在，必须考虑到两个问题,某些药物（比如茶碱类的平喘药、三环类的抗抑郁药、氯氮平等非典型的抗精神病药物等）有可能造成癫痫发作,AEDs,可能与患者服用的其他药物之间产生相互作用,治 疗 策 略,确定患者的发作为癫痫性之后，需要评价患者再次发作的可能性,老龄组癫痫以症状性和隐源性占多数，所以再次发作的可能性远远高于其他年龄组，并且由于病因持续存在，抗癫痫药物治疗可能是长期的，所以对于癫痫的初始治疗就尤为重要,尽管老龄组的癫痫多数为症状性或隐源性，但是发作的控制是比较容易的，这一点与其他年龄组有所不同,所以老龄组的,AEDs,选择时更多的需要考虑安全性、耐受性和副作用等问题,AEDs,的选择,在传统的,AEDs,中，除乙琥胺以外，其他的,AEDs,对部分性发作都是有效的，但是以往对于苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平和丙戊酸钠治疗部分性发作的比较研究证实,苯妥英钠,和,卡马西平,的疗效优于苯巴比妥和丙戊酸钠，苯巴比妥类的副作用，尤其是镇静作用更为突出,AEDs,的选择,1993,年以后有,8,种抗癫痫新药问世，但是对于新老抗癫痫药物之间的比较研究并不多，有限的一些研究至少已经证实新老抗癫痫药物之间的疗效并无显著性的差异,一项研究对,60,岁以上的新发癫痫患者使用加巴喷丁、拉莫三嗪和卡马西平的有效性和耐受性进行了比较（卡马西平是全球使用最广泛的用于部分性癫痫治疗的药物，而加巴喷丁和拉莫三嗪是新一代,AEDs,中耐受性最好的药物）,AEDs,的选择,该研究的三种药物均是中等剂量（卡马西平,600mg,；加巴喷丁,1500 mg,；拉莫三嗪,150 mg,），疗效无显著性差异，但是卡马西平由于副作用的退出比例（,27.3%,）明显高于加巴喷丁（,17.4%,）和拉莫三嗪（,10%,）,这一研究结果意味着对于老龄癫痫患者，新一代的,AEDs,可能具有更好的耐受性,NICE,治疗指南（,2004,年）,AEDs,的选择（专家意见）,治 疗 考 虑,对于老年癫痫患者的治疗需要考虑到与年龄相关的生理改变、发作的病因以及表现形式方面的差异、,AEDs,的副作用等,衰老以几种方式改变着药物的药代动力学，包括吸收、分布、代谢和排泄，最终的结果是药物的清除率降低，因此老年癫痫患者的治疗起始量应该更低，加量速度应该更慢,治 疗 考 虑,老年人白蛋白浓度降低，因此高蛋白结合率,AEDs,的游离浓度会升高，比如苯妥英钠,由于共病，老年人服用,2,种甚至,3,种药物的情况相当常见，因此可能存在药物之间的相互作用，尤其是肝酶诱导剂或抑制剂以及高蛋白结合率的药物，比如肝酶诱导剂会加速,warfarin,的代谢，对于这些老年癫痫患者需仔细监测凝血酶原时间,一些,OTC,药物也会影响,AEDs,的药代动力学，比如含钙的抗酸药可能会降低,AEDs,的吸收,疗效和耐受性,尽可能使用对于老年人副作用最小，并且与其正在服用的其他药物之间相互作用最小的,AEDs,共病的存在也应该尽量避免选用有镇静作用和对认知功能造成严重影响的药物，而具有情绪稳定作用的,AEDs,可能是比较好的选择（比如对于与情绪障碍共病的患者,),应以小剂量开始，并缓慢加量,药物的增加应视患者的反应而定，而不要拘泥于所谓的,“,治疗的有效范围,”,，这一点并不适合老年患者,传统,AEDS,苯妥英钠,肝脏代谢、肝酶诱导多种药物之间的相互作用,胺碘酮、异烟肼、保泰松、西米替丁、曲唑酮增加苯妥英钠的浓度,华法令、雌激素、茶碱类、卡马西平、降脂药受苯妥英钠的影响，浓度下降,非线性药代动力学加量时应注意小剂量增加,PHT,的药代动力学,传统,AEDS,卡马西平,线性药代、肝酶诱导药物之间相互作用多见,氟西丁、西米替丁、异烟肼、红霉素、异搏定、果汁增加卡马西平的浓度,低钠血症比其他年龄组更常见,传统,AEDS,丙戊酸钠,高蛋白结合率,、无肝酶诱导药物之间的相互作用少,可能造成动作性震颤或加重原有的震颤在,VPA,的血中浓度超过,80ug/ml,时更常见,血小板减少症血小板功能正常,肝毒性成人单药治疗时并不常见,血氨增高肝功能可能正常,骨 质 疏 松,具有肝酶诱导作用的,AEDs,（,BP,、,PHT,、,CBZ,）与骨质疏松关系密切可能增加维生素,D,的代谢,明显增加老龄患者髋骨骨折的风险,尽量避免使用此类药物或进行骨密度的监测，同时注意补充维生素,D,和钙剂,新一代的,AEDs,加巴喷丁、左乙拉西坦、拉莫三嗪对认知功能影响小，更好的耐受性，更适合老龄患者使用,拉莫三嗪情绪稳定剂，已经用于双相情感障碍的治疗，更适合情绪障碍与癫痫共病的老龄患者,奥卡西平比卡马西平的耐受性更好，轻微的肝酶诱导，白细胞减少的风险小、对骨骼方面的影响目前缺乏研究，低钠血症（应避免与利尿剂同时使用）,新一代的,AEDs,托吡脂、唑尼沙胺对认知方面的不良影响可能比其他的新一代,AEDs,明显（可以通过缓慢加量和给予中等剂量来减少此类副反应）,托吡脂造成体重下降（在某些情况下可能带来益处，如合并睡眠呼吸暂停或同时服用可造成体重增加的药物）,总 结,尽管卡马西平、苯妥英钠等传统,AEDs,仍然广泛使用，但新一代的,AEDS,在耐受性、不良反应、药代动力学方面具有更多的优势，在老龄癫痫患者的治疗中应给予更多的关注,谢 谢！,Thank You !,不尽之处，恳请指正！,