ER+HER2-晚期乳腺癌内分泌及联合靶向治疗简介

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,ER+HER2-,晚期乳腺癌应用内分泌治疗和靶向治疗的策略,西安交大二附院肿瘤科,刁岩,目前现有的策略,NCCN 2017.2,2016 ESO-ESMO,（,ABC3,）,ASCO 2016,中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识,2016,中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识,2016,中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识,2016,内分泌耐药的定义,中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识,2016,NCCN 2017.2,NCCN 2017.2,2016 ESO-ESMO,（,ABC3,）,ASCO 2016,2016ASCO,：绝经后,HR+MBC,治疗,既往未接受辅助内分泌治疗,既往接受辅助内分泌治疗,接受他莫昔芬,接受,AI,早复发（距辅,助治疗,12,月）,早复发（距辅,助治疗,12,月）,非甾体类,AI,氟维司群,AI + PAL,非甾体类,AI,AI +,氟维司群,AI + PAL,他莫昔芬,氟维司群,+-PAL,AI,+,依维莫司,甾体类,AI,他莫昔芬,非甾体类,AI,氟维司群,AI + PAL,他莫昔芬,一线治疗,氟维司群,+ -PAL,AI,+,依维莫司,非甾体类,AI,他莫昔芬,氟维司群,+ -PAL,AI,+,依维莫司,非甾体类,AI,他莫昔芬（晚复发）,取决于既往治疗情况：,氟维司群,+ -PAL,AI,+,依维莫司,非甾体类,AI,他莫昔芬,基于既往对内分泌治疗的暴露及反应程度：,雌二醇（,2mg,3/,日）,甲地孕酮,氟甲睾酮,再次介入先前治疗,二线治疗,三线治疗,选择依据,既往治疗,内分泌治疗敏感性,治疗方案,内分泌单药,内分泌联合,内分泌,+,靶向药物,常见内分泌治疗药物,TAM,，,TOR,AI,（,LET,，,ANA,，,EXE,）,FULVESTRANT,LHRH,CDK,4/6,mTOR,抗雌激素药物的化学结构,芙仕得,(,氟维司群,),OH,HO,(CH,2,),9,SO(CH,2,),3,CF,2,CF,3,7,雷洛昔芬,HO,S,OH,O,O,N,雌二醇,OH,HO,他莫昔芬,O,NMe,2,氟维司群研究,一线：,FIRST,FALCON,晚期：,CONFIRM,China CONFIRM,FIRST,（,II,期）,绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌,一线治疗,71.6%,和,77.6%,的患者,未进行内分泌治疗，,28.4%,和,24.3%,的患者,接受过辅助化疗,（,未证实有明确的内分泌耐药，,内脏转移,47%,）,氟维司群,500mg VS,阿那曲唑,1mg,mPFS 23.4m VS 13.1m p0.05,mOS 54.1m VS 48.4m p0.05,主要终点,阳性绝经后乳腺癌一线治疗,FALCON,（,III,期）,绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌,未接受过内分泌治疗，内脏转移,58.7%,51.3%,。,氟维司群,500mg VS,阿那曲唑,1mg,mPFS 16.6m VS 13.8m p0.05,无内脏转移,22.3m VS 13.8m p0.05,mOS,31%,的成熟度,50%,CONFIRM,（,III,期）,晚期、绝经后，既往内分泌,治疗后疾病进展,（辅助中或晚期一线后）,250mg VS 500mg,mPFS 5.5m VS 6.5m p0.05,mOS,22.3m VS 26.4m,p0.05,Nominal value,cannot,be claimed as statistically significant,China CONFIRM,（,III,期）,内分泌治疗,复发或进展,的绝经后晚期乳腺癌,250mg VS 500mg,mPFS 2.9m VS 5.8m HR,为,0.65,耐药是乳腺癌内分泌治疗目前面临的最大难题,Image from Osborne CK, et al. Annu Rev Med. 2011;62:233-247.,Bianco S and Gvry N. Transcription. 2012;3(4):165-70; Zill M, et al. Biochim Biophys Acta. 2009;1795:62-81.,原发耐药,ER,缺失,/,突变,协同因子表达,获得耐药,生长因子受体通路活化：,1.,跨膜受体酪氨酸激酶信号通路活化,2.,细胞内第二信使介导通路的活化,细胞周期蛋白激酶信号通路,(CDK),肿瘤微环境改变,常见的热门联合用药,1,、CDK,4/6,抑制剂,Palbociclib,Ribociclib,Abemaciclib,2,、,mTOR,抑制剂,依维莫司,CDK,4/6,抑制剂,Palbociclib,（ PALOMA-,1,2,3 TREnd,）,Ribociclib,（,MONALEESA-2,3, 7,）,Abemaciclib,（,MONARCH -1,2,3,）,CDK4/6,是抗肿瘤的重要靶点,周期蛋白依赖性激酶,4/6(cyclin-dependent kinase4/6,CDK4/6),是一类丝,/,苏氨酸激酶,与细胞周期素,D(cyclin D),结合,调节细胞由,G1,期向,S,期转换。,在很多肿瘤中,都存在,cyclinDCDK4/6INK4Rb,通路,异常。这条通路的改变,加速了,G1,期进程,使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此,对其的干预成为一种治疗策略,CDK4/6,因此成为抗肿瘤的靶点之一。,CDK4/6,和,ER,信号通路,CDK4/6,和,ER,信号通路,Palbociclib,PALOMA-,1,：,II,期，,未治疗,52%,，,46%,，,内脏转移,44%,，,53%,Palbociclib+,来曲唑,VS,来曲唑,mPFS: 20.2m VS 10.2m p0.05,PALOMA-,2,：,III,期,未治疗,，,内脏转移,48%,Palbociclib+,来曲唑,VS,来曲唑,mPFS: 24.8m VS 14.5m p0.05 OS,未成熟,PALOMA-,3,：,III,期,内分泌治疗进展后,转移性乳腺癌,Palbociclib+,氟维司群,VS,氟维司群,mPFS: 9.5m VS 4.6m p0.05,提前结束,OS?,Palbociclib,PALOMA-,3,：血清学样本库研究,无,ESR1,突变者（,mPFS,期为,9.5,个月对,3.8,个月；,HR = 0.44,，,P 0.0001,）,存在,ESR1,突变者（,mPFS,期为,9.4,个月对,4.1,个月；,HR = 0.52,，,P= 0.0052,）,PALOMA-,3,：亚洲亚组,Palbociclib+,氟维司群,VS,氟维司群,mPFS: 9.2m-,未达到,VS 3.5m-9.5m,（,5.8m,）,p0.05,PriorET0.05,PriorET6m,11.5m VS 6.5m p0.05,研究结果显示，,Palbociclib,联合治疗的耐受性良好,Palbociclib+,来曲唑,Palbociclib+,氟维司群,这些结果均证实,Palbociclib,联合治疗的耐受性良好，并且减少剂量的次数并不频繁。,Neha S, et al. Annals of Pharmacotherapy.2015;1-9.,Ribociclib,MONALEESA-2,：,III,期,晚期乳腺癌,一线治疗,Ribociclib+,来曲唑,VS,来曲唑,mPFS:,25.3m VS 16m p0.05 OS,未成熟,MONALEESA-3,：,III,期,未治疗或只有一线内分泌治疗,晚期乳腺癌，男或绝经后女。,Ribociclib +,氟维司群,VS,氟维司群,2015.6.9-2020.2.19,试验中,MONALEESA-7,：,III,期,未行内分泌治疗,晚期乳腺癌,绝经前女性,Ribociclib +,戈舍瑞林,+TAM/ANA/LET,VS,戈舍瑞林,+TAM/ANA/LET,2014.11.20-2018.2.26,试验中,Abemaciclib,MONARCH-1,：,II,期,晚期乳腺癌,治疗后进展,90%,内脏转移,.,Abemaciclib,单药,mPFS:,5.7m,/mOS:16m,MONARCH-2,：,III,期，,未化疗！,晚期乳腺癌,一线内分泌耐药,（原发性：,24.9%,、,26%,继发性：均为,73.1%,），无论绝经与否，内脏转移（,54.9%,、,57.4%,）。,Abemaciclib +,氟维司群,VS,氟维司群,mPFS,16.4m,VS,9.3m,，,p0.05,MONARCH-3,：,III,期,局部复发,转移,晚期乳腺癌,绝经前女性,Abemaciclib +ANA/LET,VS ANA/LET,试验中，年底出结果。,PALOMA-3,和,MONARCH 2,研究对比,HR+/HER2-,既往内分泌治疗时或结束,1,年内进展，或晚期内分泌治疗中进展,Abemaciclib,：,150mg BD,，持续给药,氟维司群：,500mg(,以说明书为准,),不允许,1,线,MONARCH 2,人群,HR+/HER2-,既往,ET,既往辅助内分泌治疗时或结束,1,年内进展，或晚期内分泌治疗中进展,剂量,Palbociclib,：,125mg,，一日一次，给药,3,周，停药,1,周,氟维司群：,500mg(,以说明书为准,),既往化疗治疗,ABC,1,ABC,中,ET,治疗线,任意治疗线,PALOMA-3,ClinicalTrials.gov,注册号：,NCT01942135,ClinicalTrials.gov,注册号：,NCT021077035,George W. Sledge, et al. ASCO 2017. Abstract 1000.,依维莫司,TAMRAD,：,II,期,AI,治疗后进展,依维莫司,+TAM VS TAM,mPFS 8.6m VS 4.5m p0.05,BOLERO-2,：,III,期,非甾体,AI,治疗复发或进展的乳腺癌。,依维莫司,+,依西美坦,VS,依西美坦,mPFS 7.8m VS 3.2m,p0.05,依维莫司,PrECOG 0102,:,II,期,AI,耐药的转移性乳腺癌。,依维莫司,+,氟维司群,VS,氟维司群,mPFS 10.4m VS 5.1m p0.05,mOS,无差异,副作用：,口腔炎，用地塞米松漱口 ：,12,级口腔炎风险从,65%,降至,20%,一线选,FUL,还是,AI+CDK4/6-I?,疗效,: PFS,长短与人群状态密切相关,试验,FIRST&,FALCON*,PALOMA-1,PALOMA-2,药物,FUL500mg,FUL500mg,Palbo+LET,Palbo+LET,中位,PFS(m),23.4,16.6,20.2,24.8,内脏转移,47%,59%,44%,48%,仅骨转移,10%,10%,20%,23%,&TTP,*FALCON,无内脏转移组的中位,PFS,长达,22.3,个月,联合治疗是未来的一种治疗方向,Sini V, et al. Critical Reviews in Oncology Hematology.2016;100:57-58.,调节因子,+,内分泌治疗,CDK4/6,抑制剂,+,氟维司群,联合不同内分泌药物治疗激素受体阳性转移性乳腺癌,例如氟维司群,+AI,，促使内分泌耐药患者的激素受体退化,靶向血管生成和内分泌药物,临床前和回顾性临床研究显示，肿瘤的高血管内皮生长因子与内分泌治疗应答降低相关,例如,LEA,研究，抗血管内皮生长因子可以降低肿瘤对内分泌治疗的耐药性,mTOR,抑制剂、,PIK3CA,抑制剂联合内分泌药物治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌,例如依西美坦,/,氟维司群,+,依维莫司,Buparlisib+,氟维司群,联合治疗,总结,一线晚期乳腺癌,mPFS,FIRST,：,ANA 13.1m,，,FUL 23.4m,mOS,：,ANA 48.4m,，,FUL 54.1m p6m,亚组,PAL +ET,11.5m VS ET 6.5m p1cm,或肿瘤,0.5,且,1cm,，则至少符合以下,1,个标准,病理分级,3,级,或,ER/PR,阴性,或年龄,35,基线,LVEF,55%,排除,标准,：,浸润性乳腺癌史,不可,手术乳腺癌,转移性疾病（,IV,期）,既往非乳腺恶性肿瘤史,(,以下除外：宫颈原位癌，结肠原位癌，皮肤基底细胞癌和鳞癌）,曾经或现在针对任何恶性肿瘤正在抗癌治疗，或曾经放疗,心功能不全或有严重的疾病,G. von Minckwitz, et al. ASCO 2017,Abs. LBA500,APHINITY,：,ITT,人群主要终点分析,iDFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Proportion event-free,0,6,12,18,24,30,36,42,48,Time (months),93.2%,94.1%,3 years,95.7%,96.4%,98.8%,98.6%,90.6%,92.3%,4 years,1 year,2 years,IDFS,PERJETAHerceptin (n =,2400,),PlaceboHerceptin,(n =,2404,),事件数, n (%),171 (7.1),210 (8.7),分层,HR (95% CI),0.81 (0.66, 1.00),p,值,0.0446*,中位随访时间，月,45.4,No. of patients at risk,2400,2309,2275,2236,2199,2153,2101,1687,879,2404,2335,2312,2274,2215,2168,2108,1674,866,原假设,: 89.2%,G. von Minckwitz, et al. ASCO 2017,Abs. LBA500,APHINITY,：结论,APHINITY,研究达到了主要终点,与安慰剂相比，帕,妥珠单,抗降低,19%,的,iDFS,事件风险（,HR 0.81; 95% CI 0.66,1.00; p=0.045),，中位随访时间,45.4,月（帕妥珠单抗组和安慰剂组,3,年,iDFS,分别为,94.1%,和,93.2%),各亚组治疗效应一致，然而淋巴结阳性和激素受体阴性患者在目前时间截点上从治疗中获益最多,相对风险降低,23%,和,24%,3,年,iDFS,绝对值提高,1.8%,和,1.6%,心脏毒性很低，两组无差别,帕妥珠单,抗组腹泻发生率,增加,，主要发生在化疗期间和,TCH,治疗方案中,继续随访至,10,年对于总生存、长期,iDFS,和安全性分析都很重要。下一次分析将以时间为截点，在,2.5,年后,G. von Minckwitz, et al. ASCO 2017,Abs. LBA500,紫杉醇联合曲妥珠单抗辅助治疗淋巴节阴性,HER2+,乳腺癌（,APT,研究）,7,年随访,Tolaney SM,et al,. ASCO 2017. Abstract 511P.,Tolaney SM,et al,. ASCO 2017. Abstract 511P.,研究介绍,研究背景：,回顾性研究,显示，淋巴结阴性的,HER2,阳性小肿瘤患者复发风险相对较低。,APT,研究为一项单臂,II,期临床研究，旨在探寻,PH,方案是否能够使这部分经常被临床研究排除在外的患者获益。,在,2013,年的,SABC,大会上已经报道过,3,年,DFS,达到,98.7%,，此次,ASCO,更新,7,年随访结果。,研究目的：,在淋巴结阴性，肿瘤直径,3cm,的,HER2,阳性乳腺癌患者中，评估经,PH,方案治疗后，患者,7,年随访的无疾病生存（,DFS,），无复发间期（,RFI,），乳腺癌特异生存（,BCSS,）及总生存,(OS).,Tolaney SM,et al,. ASCO 2017. Abstract 511P.,研究设计,主要终点：,无疾病生存（,DFS,）,次要,终点：,无复发间期（,RFI,）,乳腺癌,特异生存（,BCSS,）,总,生存,(OS).,入组,HER2+,ER+,或,ER-,淋巴结阴性,肿瘤,3cm,N=406,紫杉醇,80mg/m,2,+,曲妥珠,单抗,2mg/kg,单周方案,x12,周,曲妥珠单抗,6mg/kg,3,周方案维持治疗至满,1,年,Tolaney SM,et al,. ASCO 2017. Abstract 511P.,对保存的,279,例组织样品进行,PAM50,分子亚型分析,患者基线特征,N,%,年龄,0.1 - 0.5cm,68,16.7,T1b 0.5- 1.0cm,124,31,T1c 1.0- 2.0cm,169,42,T2 2.0- 3.0cm,36,9,组织学分级,I,高分化,44,11,II,中分化,131,32,III,低分化,228,56,HR,状态 （,ER,和,/,或,PR,）,阳性,272,67,阴性,134,33,Tolaney SM,et al,. ASCO 2017. Abstract 511P.,主要终点,DFS,Tolaney SM,et al,. ASCO 2017. Abstract 511P.,结 论,经过中位时间达,6.5,年的随访，进一步证实了毒性减低的,PH,方案用于治疗,HER2,阳性、肿瘤直径,2cm,病理,3,级，淋巴管浸润，,Ki-6720%,，年龄,35,岁，,HR,阴性（,10%,）,18,至,75,岁,器官和骨髓功能正常,LVEF,在正常范围内,已签署知情同意书,PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501,DFS,2007,年,12,月至,2013,年,10,月共入组,1253,例患者,至报道时，中位随访时间,5.2,年，共,189,例,DFS,事件,PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501,OS,PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501,结论,中,位随访,5.2,年，,5,年的,DFS,率长疗程组,87.5%,，短疗程组,85.4%,，,HR=1.15,（,90%CI: 0.91-1.46,）,研究结果未能证实短疗程相对于长疗程的非劣效性,根据统计学计划的贝叶斯分析，短疗程组达到非劣效终点的可能性为,0.78,短,疗程组的心脏事件明显更少（,HR 0.32,，,95%CI: 0.21-0.50; p0.0001,）,1,年的曲妥珠单抗仍是标准辅助治疗疗程,更,短疗程的曲妥珠单抗治疗或许是某些低复发风险或高心脏事件风险患者的选择，特别是在某些低收入、曲妥珠单抗可及性低的国家地区,关于曲妥珠单抗不同短疗程研究的,meta,分析正在进行中,PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501,DFS,亚组分析,PF Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501,T-DM1,帕妥珠单抗,(P),对比曲妥珠单抗,+,紫杉醇,(HT),一线治疗,HER2,阳性,MBCIII,期随机临床研究,:MARIANNE,研究最终总生存和安全性结果,EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003,EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003,MARIANNE,研究设计理论基础,曲妥珠单抗,+,紫杉类,初治,HER2,阳性,MBC,的标准,治疗,方案,T-DM1,对既往接受过曲妥珠单抗,+,紫杉类治疗的,HER2,阳性,MBC,安全有效,期,随机,研究显示，对初治,HER2,阳性,MBC,具有鼓舞性的疗效和安全性,T-DM1+,帕妥珠单抗,在细胞培养中,，具有协同细胞,毒作用，在异种移植物模型,中抗肿瘤活性增强,b,/,期研究显示,抗肿瘤活性,和安全性,可接受,EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003,MARIANNE,研究设计,分层因素：世界地区、既往新,/,辅助治疗,(,如果接受过治疗：曲妥珠单抗,/,拉帕替尼,),、内脏疾病,主要终点：独立审查机构,(IRF),评估的,PFS,，非劣效性和优越性评估,关键的次要终点：,OS,、研究者评估的,PFS,、,ORR,、安全性，患者报告结果,曲妥珠单抗,+,多西他赛,(8mg/kg LD,后,6mg/kg+100,或,75mg/m,2,每,3,周,),或曲妥珠单抗,+,紫杉醇,(4mg/kd LD,后,2mg/kg+80mg/m,2,每周,),HER2,阳性,LABC,或,MBC,既往未接受化疗的,LABC,或,MBC,距,既往,新,/,辅助长春花碱类或紫杉类化疗时间,6,个月,T-DM1 +,安慰剂,(3.6mg/kg+840mg LD,后,420mg,每,3,周,),T-DM1 +,帕妥珠单抗,(3.6mg/kg+840mg LD,后,420mg,每,3,周,),EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003,主要结果概要,中位随访时间,35,个月。,T-DM1,为基础的治疗与,HT,方案比，,PFS,非劣效，但无优效性。,任何治疗组均未达到中位,OS,。,T-DM1,与,HT,相比耐受性更好。,T-DM1,治疗组健康相关的生活质量,持续时间更长,。,我们此次公布的结果来自于大约额外,20,个月随访后的最终,OS,分析。,EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003,最终,OS,分析,时间,(,月,),存活率,(%),HT,T-DM1,T-DM1+P,中位,OS(,月,),50.9,53.7,51.8,事件,(,例数,),169,175,168,分层,HR,(97.5%CI) vs HT,0.93,(0.73-1.20),0.86,(0.67-1.11),分层,HR,(97.5%CI) vs T-DM2,1.00,(0.78-1.28),HT,T-DM1,T-DM1+P,患者风险例数,HT,T-DM1,T-DM1+P,365,367,363,303,322,309,251,264,257,197,216,217,155,176,172,28,38,47,NR,：未达到,EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003,结论,治疗组间,OS,相似,中位,OS,，,HT,组是,50.9,个月，,T-DM1,组是,53.7,个月，,T-DM1+P,组是,51.8,个月,T-DM1,安全性与初步分析和既往经验一致,T-DM1,与,HT,相比，较少的,3,级,AEs,和较少的,AE,相关的停药,T-DM1,组较少的发热性中性粒细胞减少，较少的神经系统疾病，腹泻及脱发,T-DM1,组较多的血小板减少和转氨酶升高,探索性分析显示，,MARIANNE,数据支持,T-DM1,作为,HER2,阳性,MBC,患者一线,HT,治疗的替代选择方案。,EdithA. Perez, et al. ASCO 2017. Abstract 1003,谢 谢！,