干扰素治疗慢性乙型肝炎优化治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,干扰素治疗慢性乙型肝炎优化治疗,大 纲,慢性乙肝治疗的现状与,IFN,治疗的优势,BGT/RGT,优选优化,PEG-IFN,治疗,慢性乙肝感染者需要个体化的应对措施,免疫耐受期,免疫清除期,低复制期,再激活期,隐匿性,HBV,感染,HBsAg,水平,抗,HBe,阳性,HBeAg,阳性,ALT,水平,组织学,轻微肝脏炎症,轻微肝脏炎症,活动性,HBV,感染,活动性,HBV,感染,轻微肝脏炎症,隐匿性,HBV,感染,纤维化,纤维化,肝硬化,肝硬化,非活动性,HBV,携带者,HBeAg,阳性,活动性感染,或肝硬化,HBeAg,阴性,活动性感染,或肝硬化,HBV,感染时间（月）,Trpo C, et al. Lancet. 2014 Dec 6;384(9959):2053-63.,3,临床越接近“治愈”，远期预后越好，患者疾病负担越小,基本终点,HBV DNA,抑制,满意终点,从,HBeAg,到抗,HBe,的血清学转换,HBeAg,减少,HBsAg,消失,理想终点,抗,-HBs,阳性,治愈？！,肝硬化,肝细胞肝癌,存活,生活质量,慢性乙肝患者追求“治愈”之路,1.Hepatology 2009;50:1-36. 2.,中华肝脏病杂志,2011;5:13-24. 3. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 4. Hepatol Int. 2012; 6:531561,.,4,我国慢性乙肝患者特征决定了更为迫切的“治愈”需求,90%-95%,20%-30%,1%-5%,中国患者多为婴幼儿时期感染，慢性化率高,中国慢性乙肝患者往往在婴幼儿时期即感染,HBV,，采用,NA,方案疗程过于漫长，更易出现突破和复发，最终可出现肝硬化甚至肝癌；,中国患者通常具有家族史，,23.2%,的,HBsAg,阳性家庭中，有超过,2,位家庭成员为,HBsAg,携带者；,中国患者接受规范抗病毒治疗和随访的比例非常低，治疗依从性也较差，,有限疗程更有利于临床治疗,。,Wang FS, et al. Hepatology. 2014 Dec;60(6):2099-108.,5,各项指南均推荐,PEG-INF,为抗,HBV,首选用药,指南,推荐首选用药,AASLD 2009,首选治疗方案：,PEG-IFN,、,TDF,、,ETV,（推荐级别：,I,）,中国,2010,PEG-IFN,、,IFN,、,NAs,EASL 2012,首选治疗方案：,PEG-IFN,、,TDF,、,ETV,APASL 2012,PEG-IFN,、,IFN,、,NAs,NICE 2013,一线治疗方案：,PEG-IFN 48,周；二线治疗方案：,TDF,、,ETV,APASL 2015,讨论稿,首选治疗方案：,PEG-IFN,、,TDF,、,ETV,若治疗目标是通过,有限疗程获得持续应答,，,PEG-IFN,是最合适的一线治疗方案,B2,。,1.Hepatology 2009;50:1-36. 2.,中华肝脏病杂志,2011;5:13-24. 3. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 4. Hepatol Int. 2012; 6:531561;,5. BMJ. 2013 Jun 26;346:f3893;,5. APASL 2015,讨论稿,6,疗程固定,HBeAg,和,HBsAg,清除率较高,应答持久,无耐药,PEG-IFN,PEG-IFN,治疗慢性乙肝的临床优势,PEG-IFN,EASL guideline,J Hepatol. 2012;57(1):167-185.,7,IFN,在细胞水平能显著降低,HBV,各项病毒学指标,HBV RNA,、,HBsAg,、,HBeAg,、,cccDNA,采用,HBV,感染的分化,HepaRG (dHepaRG),细胞和原代人肝细胞,(PHHs),作为细胞模型，在体外环境对,HBV,易感且对干扰素,-,治疗有应答。,HBV,感染,dHepaRG,细胞,10,天后，采用不同的药物和方案进行治疗。,IFN,可显著降低,cccDNA,、,HBV-RNA,的表达和,HBsAg,、,HBeAg,水平,cccDNA,下降,80%,IFN,治疗,* ，,*,，*,%,细胞内,HBV RNA,Lucifora J, et al. Science. 2014 Mar 14;343(6176):1221-8.,8,NA,与,IFN,的抗,HBV,机制存在明显差异,相对于,IFN,，,LAM,和更为强效的,ETV,在极高剂量条件下,(0.5 mM,；,1000,倍于,EC50),也仅是抑制反转录即,HBV,复制，但不影响病毒的稳定性；事先用,ETV,治疗，转换为,IFN,并不能提高效果,NA,的作用仅停留在直接抑制,HBV DNA,复制的水平,NA,对,cccDNA,降解无影响,IFN,显著降低,cccDNA,* ，,*,，*,空白对照,空白对照,分析,分析,治疗,细胞内,HBV DNA,% HBV,复制标志,% HBV,复制标志,Lucifora J, et al. Science. 2014 Mar 14;343(6176):1221-8.,9,PEG-IFN -2b,治疗慢性乙肝可获得,HBeAg,持久应答,患者比例（,%,）,治疗结束后 （年）,对,85,名接受佩乐能,LAM,治疗,32,周的,HBeAg(+) CHB,患者进行长期随访，平均随访时间年，以评估佩乐能的持久应答状况,*,病人来源于两个临床试验，都接受治疗,32,周，并且均联合不同疗程拉米夫定治疗,85,85,85,85,15,31,55,85,85,Ann Intern Med. 2005;142:240- 250. HL Chan, et al , Antivir Ther 2007;12:815-823. Hepatology 2010;51:1945-1953.,10,各项指南对,PEG-IFN,抗,HBV,的推荐疗程,指南,HBeAg,阳性,CHB,患者,HBeAg,阴性,CHB,患者,AASLD 2009,48,周,48,周,中国,2010,1,年,可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整,至少,1,年,可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整,EASL 2012,48,周,PEG-IFN,方案对于,HBeAg,阳性,患者最有可能获得,抗,HBe,血清学转换,48,周,PEG-IFN,方案对于,HBeAg,阴性,患者可能是通过,有限疗程达到持久应答的唯一途径,APASL 2012,12,个月,12,个月,APASL 2015,讨论稿,48,周,PEG-IFN,48,周疗程用于,HBeAg,阳性,患者，是最有可能达到,HBeAg,血清学转换,的治疗方案,B1,。,48,周,PEG-IFN,48,周疗程用于,HBeAg,阴性,患者，有可能达到,停药后持续应答,B2,。,1.Hepatology 2009;50:1-36. 2.,中华肝脏病杂志,2011;5:13-24. 3. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 4. Hepatol Int. 2012; 6:531561; 5. APASL 2015,讨论稿,大 纲,慢性乙肝治疗的现状与,IFN,治疗的优势,BGT/RGT,优选优化,PEG-IFN,治疗,12,哪些患者属于这,1/3,呢,?,HBV,感染的优选优化治疗,PEG-IFN,的大型全球性研究结果显示,约,1/3,的患者可达到持久的治疗结束后应答,应答,无应答,改变治疗策略,采用其他方案治疗,越早越好,鼓励患者,继续治疗,直至成功,BGT/RGT,优选优化,PEG-IFN,治疗,13,BGT,优选治疗,PEG-IFN,治疗的基线预测因子,基线指标,HBeAg,阳性,HBeAg,阴性,HBV DNA,低水平,应答好,应答好,ALT,高水平,应答好,应答好,HBeAg,低水平,应答好,年龄较小,应答好,应答好,基因型,亚裔：,B,、,C,相似,高加索人：,A,优于,D,亚裔：,B,、,C,相似,高加索人：,A,、,D,相似,抗,HBc,高水平,应答好,应答好,IL28B,单核苷酸多态性,有争议,有争议,Tseng TC, Kao JH, Chen DS. Expert Opin Biol Ther. 2014 Jul;14(7):995-1006.,Hou FQ, et al. Theranostics. 2015 Jan 1;5(3):218-26. Suzuki F, et al. J Gastroenterol. 2012 Jul;47(7):814-22.,HBV 基因型,ALT,HBV DNA,(copies/ml),SVR可能性,HBV 基因型,ALT,SVR可能性,HBV DNA,(copies/ml),542,例患者接受,PEG-IFN ,266,例患者接受,PEG-IFN,-2,b,治疗,1,年,持续病毒学应答（,SVR,）,:,治疗结束后,6,个月时,HBeAg,清除,+HBV DNA1294,4,67,16,24%,*,P,0.001;RR=1.79(95% CI 1.33-2.4),治疗前,HBeAg,水平及其与,HBeAg,血清学转换的关系,HBeAg,阳性慢乙肝患者,基线,HBeAg,水平与,HBeAg,血清学转换显著相关,MW. Fried, et al. Hepatology. 2008;47:428-434.,HBeAg,阳性患者的回顾性分析，既往,PEG-IFN,方案治疗,48,周，随访,1,年。,HBeAg,阳性,CHB,患者,基线评分系统,女性,+1,HBsAg 20,000 IU/mL,+2,1.5 x ULN ALT 4 x ULN,+1,ALT 4 x ULN,+2,8 log,10,IU/mL,HBV DNA 10 log,10,IU/mL,+1,HBV DNA 20000 IU/mL,（,基因,B,、,C,型,）,2,HBsAg,水平无下降,（,基因,A,、,D,型,）,2,指南推荐,PEG-IFN,治疗,CHB,的,RGT,策略,1. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 2. APASL 2015,讨论稿,.,HBeAg,阳性,HBeAg,阴性,（尤其是基因,D,型）,12,周,HBsAg,水平未下降，,HBV DNA,下降未能达到,2 log10 IU/mL,1, 2,停药,是,HBsAg 20000 IU/mL,（,基因,AD,型,）,2,停药,是,否,24,周,完成,48,周疗程,完成,48,周疗程,停药标准的阴性预测值为,97-100%,19,总 结,PEG IFN,治疗慢性乙肝，可实现,cccDNA,降解，获得持久免疫应答，且有限疗程、无耐药。,PEG IFN,是慢性乙肝个体化治疗的一线用药，为中国患者真正开启了乙肝“治愈”之路。,根据患者的基线因素以及治疗应答情况调整治疗方案，可以实现个体化治疗，改善临床效果。,20,谢谢！,