三氧化二砷在肝癌的应用课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,纳维雅,（注射用三氧化二砷）,在,肝癌治疗新进展,黑龙江嘉通药业,中国是肝癌发病重灾区,GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Cancer Information (19/10/2010),0 3.0 5.3 8.3 17.6 117,Age-standardised incidence rates per 100,000,男性发病率,:34.7/100,000,（,292,966,例）,女性发病率,:13.7/100,000,（,109,242,例）,男性死亡率,:34.1/100,000,（,226,830,例）,女性死亡率,:13.1/100,000,（,105,249,例）,占全球病人的,55%,0 3.0 5.3 8.3 17.6 117,Age-standardised incidence rates per 100,000,Organisation,Country,Year,Evidence base,中国卫生部,中国,2011,All study types,肝癌诊疗规范（,2011,版）,1,J-HCC,Japan,2010,All study types,11,APASL,亚太地区,2010,All study types*,2,NCCN,US,2009,Mainly level 2A evidence (phase II, cohort/case studies & experience),3,HUG,UK,2009,All study types*,4,Spanish consensus,Spain,2009,All study types*,5,Austrian consensus,Austria,2008,All study types* & expert opinion/experience,6,AFEF Prodige,France,2008,Expert opinion/experience,7,AASLD,US,2005,All study types* & expert opinion/experience, Update in development,7,BASL,UK,2004,Superseded by HUG guidelines (2009),8,BSG,UK,2003,All study types* & expert opinion/experience,9,EASL,EU,2001,All study types*, Update in development together with EORTC,10,Italian guidelines,Italy,2001,-,*Data from randomized controlled trials, controlled trials without randomization, cohort/case studies, uncontrolled retrospective studies, meta-analysis, Data from randomized controlled trials controlled trials without randomization cohort/case studies controlled retrospective studies meta-analysis,肝癌诊疗指南,(2001,至今,),HCC,的多学科治疗,根治性治疗,:,外科治疗：切除手术或肝移植,;,局部消融,;,立体精确放疗,.,姑息治疗：,介入治疗（,TACE,）,;,系统化疗,;,局部消融,;,中医药治疗,.,卫生部原发性肝癌诊疗规范,(2011,年版,),自,90,年代，术后生存率未再有明显提高,60,年代至,90,年代，肝癌手术治疗后生存率,明显提高，但,90,年代至今，尽管诊断、治疗、手术技术等均有改善，但患者的生存率却未有明显进步,1998-2008,1988-1997,1978-1987,1968-1977,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,生存时间（月）,0,20,40,60,80,100,术后累积生存率（,%,）,复旦大学中山医院数据,复发转移仍是肝癌治疗的主要问题,1.,汤钊猷,.,肿瘤,.2009;29(1):1-3.,2. Hornberg JJ. 2006 ;83(2-3):81-90.,3.Mori M,et al. Int J Cancer. 1996;68(6):739-43.,4.WILLY MEYER,.,Ann Surg.,1931; 93(1): 3539,WILLY MEYER,提出：肿瘤是一种全身性疾病,4,Hornberg JJ,再次确认癌症是一种全身性疾病,2,1996,年,2006,年,2009,年,1931,年,Mori M,等提出肿瘤是一种全身性疾病，早期即已存在循环肿瘤细胞（,CTC,）,3,汤钊猷：癌症是一个全身性疾病，应重视对癌症患者的全身干预,1,肝癌是一种全身性疾病,2011,年中国国家卫生部颁布的,原发性肝癌诊疗规范,中,三氧化二砷是第一个通过多中心临床研究证明有效而获得批准治疗肝癌的系统治疗药物。,内容,纳维雅,（注射用三氧化二砷）,治疗肝癌机制,纳维雅,（注射用三氧化二砷）,动物学实验,纳维雅,（注射用三氧化二砷）,临床报道,一、抑制,VEGF,的高表达,二、与化疗协同增效,三、抗肝癌细胞多药耐药,四、,作用,PML,清除肿瘤干细胞,选择性地,诱导肝癌 细胞凋亡,三氧化二砷治疗肝癌的机理,As,2,O,3,降低裸鼠人肝癌转移模型肝移植瘤,VEGF,的表达,华海清，秦叔逵等 三氧化二砷抗肿瘤血管形成研究,.,World Chin J Digestol ,2004 ,12(1):27-31,三氧化二砷与,PDD,ADM,联合应用显著提高抗肝癌效果,Wei Wang et al,.,Experimental study on antitumor effect of arsenic trioxide in combination with cisplatin or doxorubicin on hepatocellular carcinoma,.,World J Gastroenterol,2001; 7(5):702-705,三氧化二砷诱导多药耐药肝癌细胞株,R-HepG2,凋亡,Chan JY et al.Effect of arsenic trioxide on multidrug resistant,hepatocellular carcinoma cells. Cancer Lett.,2006,一、抑制,VEGF,的高表达,二、与化疗协同增效,三、抗肝癌细胞多药耐药,四、,作用,PML,清除肿瘤干细胞,选择性地,诱导肝癌 细胞凋亡,三氧化二砷治疗肝癌的机理,三氧化二砷,以,PML,为靶点,清除,LIC,（白血病干细胞）,Curing APL:Differentiation or DestructionScott C.Kogan,Caner cell, 2009; 15(03),7-8(,USA),三氧化二砷以,PML,为靶点清除白血病干细胞甚至肿瘤干细胞（,TSC,）,传统的化疗并不能影响休眠的白血病干细胞,As2O3,通过,PML,下调，清除白血病干细胞,几乎所有肿瘤的发生都与,PML,的异常表达相关,三氧化二砷可能以,PML,为靶点清除白血病干细胞甚至多种肿瘤干细胞（,TSC,）,Ito K, Bernardi R, Morotti A et al.,PML targeting eradicates quiescent leukaemia-initiating cells. Nature 2008;453:1072-1078.,2010,年三氧化二砷的分子水平机制突破性发现：,三氧化二砷通过控制,PML,基因直接杀灭肿瘤。,研究成果由张晓伟和陈竺院士等发表在,Science,杂志上。,唯一证实在分子水平治愈肿瘤的分子靶向抗癌药物（,M3,白血病）。,肝癌与,PML,的关系,肝癌发生的早期就有,PML,表达的异常变化，且乙肝病毒感染与,PML,核小体形态学的变化及,PML,的过表达相关。,PML,是三氧化二砷作用于肝癌的靶蛋白,。,J Clin Oncol. 2008 June 10; 26(17): 2800,2805,Clin Med J 2003;116(1):93-98,2008,年香港大学医学院,Yang,等从肝癌细胞株和,HCC,患者肝癌组织中筛选出,CD45-CD90+,细胞，异种移植入,SICD,小鼠体内，发现其有致瘤性，肿瘤病理提示符合,HCC,的诊断,首次从动物试验证实了肝癌干细胞的存在。,肝癌干细胞的存在,Zhen Fan Yang, et al, Hepatology, March 2008,肝癌来自于肝癌干细胞,Naoki Oishi et al. Int.J .Biol. Sci.2011,；,7,（,5,）：,517-535.,Tomuleasa C et al.,Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2011;4(2):60-6.,2011,年突破性发现：,肝癌干细胞：多重分化潜能，目前常用的化疗药物（如多柔比星、铂类等）对其无效,导致肿瘤复发、进展的重要原因,三氧化二砷：增加化疗药物对肝癌干细胞的敏感性,目前发现的唯一对肝癌干细胞有作用的药物,内容,纳维雅,（注射用三氧化二砷）,治疗肝癌机制,纳维雅,（注射用三氧化二砷）,动物学实验,纳维雅,（注射用三氧化二砷）,临床报道,国外进展 一,（,2009,，韩国蔚山大学）,As,2,O,3,碘油乳剂经动脉化疗栓塞治疗肝癌疗效确切,高剂量组三氧化二砷碘油乳剂经动脉栓塞治疗兔,VX2,肝脏肿瘤后的效果：,a,、经肝左动脉造影显示肝左叶富血供肿瘤染色（箭头）,b,、,经动脉栓塞一周后,CT,表现肿瘤内碘油不均匀沉积（箭头）,c,、经动脉栓塞后,4,周,CT,表现富含碘油沉积的肿瘤体积减少（箭头）。,University of Ulsan College of Medicine,Korea,，,2009,As,2,O,3,碘油乳剂经动脉化疗栓塞治疗肝癌疗效确切,三氧化二砷碘油乳剂栓塞后肿瘤出现大块凝固性坏死,AS,2,O,3,碘油乳剂高剂量组（,5mg/kg,）（,c,图）,AS,2,O,3,碘油乳剂低剂量组（,1mg/kg,）,（,b,图,）,碘油乳剂对照组（,a,图）,残余肿瘤活性,9.5%,13.0%,44.5%,肿瘤平均生长比率,14.8%,295.6%,794%,结论,经动脉栓塞后，血生化检测的肝肾毒性在三组中无论是栓塞前或是栓塞后均无差异（,P,0.05,）。,结论：,运用三氧化二砷碘油乳剂经动脉栓塞治疗兔,VX2,肝脏肿瘤具有明显抗癌活性且无肝肾毒性的增加。,Hye Jin Kim et.J Vasc Interv Radiol 2009,国外进展 二,（,2012,，韩国首尔大学）,As,2,O,3,动脉灌注可扩大肝癌射频消融区,A,B,C,RF,前经肝动脉给药,AS,2,O,3,(1 mL/kg),RF,前经耳缘静脉给药,AS,2,O,3,(1 mL/kg),单纯进行,RF,消融组织保持白色。箭头表示肝肿瘤及消融区域。消融区域,A,组,B,组,C,组。,Nak Jong Seong el.Korean J Radiol 2012;13(2):195-201,国外进展 二,（,2012,，韩国首尔大学）,As,2,O,3,动脉灌注可扩大肝癌射频消融区,AS,2,O,3,动脉灌注组,(1 mL/kg),AS,2,O,3,静脉给药组,(1 mL/kg),RF,组,P,值,总消融区域（,A,）,156,28.9 mm,2,119,31.7mm,2,92,17.4mm,2,P,0.04,肿瘤消融区域（,B,）,73,19.7 mm,2,50,19.4mm,2,28,2.2mm,2,P,0.01,B/A,（,%,）,47,10.5,42,7.3,32,5.6,P,0.03,肿瘤消融区域与总消融区域的比率作为三氧化二砷对肿瘤选择性的指标,三氧化二砷注射后动脉组及静脉组的比例分别显著高于单纯,RF,组,三氧化二砷注射后肿瘤血流量比正常组织血流量明显减少,三氧化二砷对肿瘤组织具有选择性抗血管作用,结论：三氧化二砷给药能选择地增强,RF,诱导消融效果。经肝动脉给药比经静脉给药能引起更大的消融区,Nak Jong Seong el.Korean J Radiol 2012;13(2):195-201,内容,纳维雅,（注射用三氧化二砷）,治疗肝癌机制,纳维雅,（注射用三氧化二砷）,动物学实验,纳维雅,（注射用三氧化二砷）,临床报道,三氧化二砷碘油乳剂治疗,原发性肝癌的多中心,随机对照临床研究,阶段总结报告,徐克 等,全国“三氧化二砷碘油乳剂治疗原发性肝癌临床试验”协作组,开放式的前瞻性、多中心、随机对照临床研究,从肝癌患者中选择符合纳入标准的患者,愿意纳入本研究的患者并随机分组,表阿霉素碘油乳剂组,三氧化二砷,+,表阿霉素碘油乳剂组,三氧化二砷碘油乳剂组,注：,1,、此图为,1,个分中心的研究模式,2,、计划,12,个分中心共计,200,例,实验方案,A,组（治疗组,1,）,：,三氧化二砷冻干粉,20mg,溶于生理盐水,2,毫升，再与适量超液化碘油充分震荡乳化后注入行栓塞治疗,B,组（对照组）：,表阿霉素,40,毫克,溶于生理盐水,2,毫升，再与适量超液化碘油混合，充分震荡乳化后行栓塞治疗术,C,组（治疗组,2,）,：,A,组方案,+B,组方案,表阿霉素,40,毫克、三氧化二砷冻干粉,20,毫克,溶于生理盐水,2,毫升，再与适量超液化碘油充分震荡乳化,入组病例资料,一般资料,入组均为住院患者，入组,233,例，可评价,205,例，其中男,175,、女,30,例，男,/,女,=5.83/1,；年龄,2275,岁，中位年龄,54,岁。,39,例根据病理组织学和,/,或细胞学诊断依据确诊为肝细胞性肝癌，,166,例通过临床病史、,AFP,和,CT,检查完全符合国内统一规定的临床诊断标准。,三组近期疗效比较,有效率,联合应用组显著高于表阿霉素组和,三氧化二砷组，,P0.05,获益率,三氧化二砷组及联合用药组显著高于,表阿霉素组，,P0.05,三组的疾病无进展（,TTP,）曲线,三组的疾病无进展率存在显著统计学差异（,P,=0.000),三氧化二砷组（蓝）和联合治疗组（黄）的,TTP,显著高于表阿霉素组（绿）（,P,0.05,）,三组的生存率无显著统计学差异，但三氧化二砷组（蓝线）和联合治疗组,（黄线）的疗效略好于表阿霉素组（绿线）,（,P0.05,）,三组生存曲线,中远期疗效评价,通过观察和分析，,在,TACE,中三氧化二砷单药组或联合治疗组均可以显著延长疾病进展时间,三氧化二砷单药组与联合治疗组对疾病进展时间的影响没有差异，,可以考虑在,TACE,中,单用三氧化二砷降低毒副反应,治疗方案对于生存时间的影响还不明确，观察时间短（平均,1,年），进一步随访和观察还在进行中,三组的患者均可以耐受本试验的方案和剂量，均没有出现,度毒性反应,较多地出现在术后的,5,天之内,;,度毒性反应的三组的发生率不同，表阿霉素组为,19,例（,29.7%,），三氧化二砷组,9,例（,11.3%,），联合用药组,21,例（,29%,），,三氧化二砷组重度不良反应总体发生率低于其他两组,(,P0.05);,主要的非血液学不良反应体现在肝功异常、术后疼痛、恶心呕吐等胃肠道反应上,.,三组的不良反应比较,三氧化二砷组发生肝功异常的比例明显低于其他两组,P0.05,近期疗效：含三氧化二砷方案的,TACE,（三氧化二砷组、联合用药组）获益率显著高于传统,TACE,（表阿霉素组），联合用药的有效率显著高于单药组,中远期疗效：,含三氧化二砷方案,TACE,的疾病无进展生存率（,TTP,）显著高于传统,TACE,，总生存率（,OS,）尚无显著差异,毒副反应：,三氧化二砷组的重度不良反应发生率低于另外两组，但联合应用并没有比表阿霉素组增加毒性反应,随访时间尚短，尚需进一步观察评价疗效,总 结,肝癌肺转移治疗现状,经血行转移最常见为肺转移，占,12.6,，病人出现连续的不明原因的咳嗽或痰中带血,手术治疗机会较少，肝癌肺转移后放化疗效果较差，中位生存时间,3,个月,对于肝内病灶，目前通过介入治疗可取得较好疗效，但却无法降低肝癌肺转移的出现与发展,三氧化二砷治疗原发性肝癌肺转移近期疗效观察,河南省肿瘤医院,放射介入科,胡鸿涛,研究方法,2010年2月至2011年4月收治原发性肝癌伴肺转移60例,愿意纳入本研究的患者并随机分为,A,、,B,两组,A,组（试验组）：肝脏原发灶给予,TACE(,阿霉素,20-30mg,、卡铂,100-300mg,及超液化碘油,6-20ml),B,组（对照组）：肝脏原发灶治疗同,A,组,术后第,3,天予三氧化二砷，,10mg, ivgtt(5h),qd14d,间隔2-3周,连用,4,周期评价,评估患者治疗有效率、疾病无进展生存时间(PFS)、,ECOG评分及毒副反应,研 究 结 果,疾病（肺）无进展生存时间,189d37d,；,ECOG,评分,：,0-1,分；,组别,CR,PR,NC,PD,获益率,客观有效率,A,组,2,6,10,12,60%,26.7%,B,组,0,0,5,25,16.7%,0,研 究 结 果,A,组转移瘤灶数及转移瘤大小与疗效的关系,转移瘤灶数及转移瘤最大径,疗效,合计,CR,PR,NC,PD,3,及,2cm,2,5,0,0,7,3,及,2cm,0,0,2,1,3,3,及,2cm,0,1,8,3,12,3,及,2cm,0,0,1,7,8,合 计,2,6,10,12,30,转移瘤灶数及转移瘤大小与疗效成,显著负相关,（,Kendall,相关系数为,0.765, P0.001,；,Spearman,相关系数,0.821,，,P0.001,）,研 究 结 果,毒副反应,白细胞升高,3,例,-,无需处理，可自行恢复；,钠水潴留,8,例,-,多出现在开始治疗后,6-8,天，口服利尿剂可减轻或消失；,色素沉着,2,例，皮肤干燥、丘疹或红斑,2,例；,食欲不振、恶心,15,例,-,对症处理，停药后消失,转氨酶明显升高,2,例,-,保肝治疗后恢复正常,-,禁用还原型谷胱甘肽；,急性肾衰、神经系统损害及,心血管系统,损伤,-,未见,典 型 病 例 一,介入后出现右肺转移,介入前双肺无转移,马,男,60,岁,肝癌术后,2,年,食欲减退并上腹不适,1,月,AFP,：,684ng/ml,上腹部,CT,提示：肝内肿瘤复发并肝内转移,胸部,CT,提示：双肺多发转移癌,典 型 病 例 一,加用输注三氧化二砷,1,周期后,加用输注三氧化二砷,2,周期后,加用输注三氧化二砷,3,周期后,典 型 病 例 一,2010,年,8,月死于呼吸功能衰竭,停止输注三氧化二砷,2,月后,4,周期后,停用三氧化二砷,2,月后,本病例提示,即使是多发的肺转移瘤也可取得较好疗效,间断治疗有可能造成肿瘤复发？,典 型 病 例 二,介入后出现右肺转移,介入前双肺无转移,张,，男，,51,岁，右上腹疼痛,1,月,发现乙肝,3,天,AFP,1210ng/ml,上腹部,CT,提示：原发性肝癌,胸部,CT,提示：双肺无异常,典 型 病 例 二,肝内肿瘤无活性,肝癌栓塞良好，双肺无异常,典 型 病 例 二,右肺新生病灶,右肺原病灶无变化,输注三氧化二砷,2,周期,介入后,6,月右肺转移，左肺无异常,典 型 病 例 二,输注三氧化二砷,4,周期后右肺原转移灶消失，,新生转移灶增大,典 型 病 例 二,输注,6,周期后无变化,典 型 病 例 二,第,7,周第期输注,28,天，病灶缩小,典 型 病 例 二,第,8,周第期,28,天结束后，病灶缩小,本病例提示,首次出现的肺转移病灶经输注三氧化二砷后缩小或消失仍有可能再次出现新的转移灶,新转移病灶对三氧化二砷无效的情况下可以延长输注周期或联合其他治疗,典 型 病 例 三,介入后出现右肺转移,介入前双肺无转移,王,男,61,岁,原发性肝癌,上腹疼痛,2,月余,AFP,1210ng/ml,上腹部,CT,提示：原发性肝癌,胸部,CT,提示：双肺多发转移癌,共生存：,14,个月,典 型 病 例 三,静脉泵入三氧化二砷,28,天,再次静脉泵入三氧化二砷,28,天,再次静脉泵入三氧化二砷,28,天,典 型 病 例 三,2012,年,4,月出现脑转移并颅内出血,2012,年,5,月,14,日颅内再次出血、昏迷随后死亡,本病例提示,即使瘤负荷大，三氧化二砷也可以取得很好的疗效,不间断持续静脉滴注效果更好？,如何预防、控制脑转移？,研 究 结 论,三氧化二砷治疗原发性肝癌肺转移,治疗获益率高,(,肺,)- CR+PR+SD:60%,；,生活质量高,-,毒副反应轻微且可控；,肝脏肿瘤控制好,-,肺转移癌疗效好；,疗效与肿瘤数目及大小呈反比；,早期应用可取得更好疗效,研究名称,中位生存,时间（月）,无进展生存,时间（月）,有效率,（,%,）,疾病控制率（,%,）,1,、,SHARP,研究,（持续给药,6,个月）,索拉菲尼,10.7,5.5,2.3,74.3%,安慰剂,7.9,2.8,0.7,66.7%,2,、,ORIENTAL,研究（中国、台湾、韩国）,索拉菲尼,6.5,2.8,4.3,35.0%,安慰剂,4.2,1.4,1.3,16.0%,3,、,EACH,研究,FOLFOX4,方案,6.5,3.0,8.7,54.3%,阿霉素,4.9,1.8,2.8,32.6%,4,、三氧化二砷肝癌,II临床研究（仅应用两个,14,天）,6.5,4.9,6.9,76.5%,几项,HCC,临床研究结果比较,结论：,三氧化二砷,II,期临床研究在有效率、临床获益率及患者的中位,OS,与国外,SHARP,、,ORIENTAL,、,EACH,研究的结果相近,但能改善患者生存质量、减轻癌痛，安全性更好,患者经济负担轻，更好的药物经济学效益。,屈凤莲、孙燕,三氧化二砷治疗原发性肝癌,II,期多中心临床研究,中华肿瘤杂志,2011,三氧化二砷治疗原发性肝癌,II,期临床研究,-,研究协作组：医科院肿瘤医院等九家单位项目负责人：孙 燕 教授,研究方法,入组中晚期原发肝癌共,111,例，,期,44,例（,39.6%,），,期,67,例,(60.4%),，其中合并肺转移,7,例，伴有其他部位转移的（颈淋巴结、腹腔内转移）,5,例；初治,78,例（,70.3%,），复治,33,例,(29.7%),，其中异体肝移植术后肺转移,1,例。,单药三氧化二砷,7-8mg/m,2,静脉滴住，,1/,日，连用,14,天为一周期，间歇期,2,周，,2,周期后评价。,对于,CR,、,PR,及,NC,病人尽量继续治疗，直到病人不能耐受或病情进展。,屈凤莲、孙燕,三氧化二砷治疗原发性肝癌,II,期多中心临床研究,中华肿瘤杂志,2011,试验结果,-,客观疗效,结果（未完成治疗出组,9,例）,可评价疗效病例有,102,例,PR,：,7,例，占,6.9%,；,NC,：,71,例，占,70%,；,PD,：,24,例，占,23.5%,；,客观缓解率,(CR,+PR,）：,6.9%,，,获益率,(CR,+PR+NC),：,76.5%,试验结果,-,生存期,其,102,例中： 中位生存期,195,天,中位,TTP,：,97,天,78,例疗效稳定者：中位生存期：,279,天,中位,TTP,：,148,天,(,单位,:,月,),As,2,O,3,治疗晚期原发性肝癌延长生存期,试验结果,-,缓解癌痛,102,例中，合并肝区和腰背部疼痛者,91,例，治疗后,减轻,67,例（,73.6%,）,疼痛完全缓解,17,例,(18.7%),6,例,PR,患者中有,3,例治疗前有肝区和右上腹部疼痛者，治疗后疼痛消失。,三氧化二砷治疗原发性肝癌的不良反应（例，,%,）,不良反应,NCI,毒性,0,度,度,度,度,度,血液学,血红蛋白,白细胞,血小板,消化系,谷丙,/,谷草转氨酶,恶心,呕吐,食欲不振,腹胀,腹泻,肾功能,肌酐,/,尿素氮,药物热,皮肤改变,皮肤干燥,皮疹,心肌缺血,99(89.2) 12(10.8) 0(0) 0(0) 0(0),97(87.4) 8(7.2) 4(3.6) 2(1.8) 0(0),107(96.4) 3(2.7) 1(0.9) 0(0) 0(0),103(92.8) 4(3.6) 4(3.6) 0(0) 0(0),79(71.2) 30(27.0) 2(1.8) 0(0) 0(0),101(90.9) 8(7.2) 2(1.8) 0(0) 0(0),59(53.2) 47(42.3) 5(4.5) 0(0) 0(0),106(95.5) 5(4.5) 0(0) 0(0) 0(0),107(96.4) 3(2.7) 1(0.9) 0(0) 0(0),109(98.2) 2(1.8) 0(0) 0(0) 0(0),99(89.2) 12(10.8) 0(0) 0(0) 0(0),93(83.8) 18(16.2) 0(0) 0(0) 0(0),109(98.2) 0(0) 2(1.8) 0(0) 0(0),107(96.4) 3(2.7) 1(0.9) 0(0) 0(0),用药方法,TACE,术中应用：,纳维雅,（注射用三氧化二砷）,20-30mg,（也可与其它化疗药物合用，如表阿霉素,20-40mg,）溶于生理盐水（或利多卡因注射液）,2ml,，再与与适量碘化油混合成乳剂，经肝动脉注射行肿瘤化疗栓塞术（,TACE,）。,TACE,围介入期应用：,术前,3,天至术后,6,天每天应用纳维雅,（注射用三氧化二砷）,10mg,溶于生理盐水或,5%,葡萄糖注射液,250ml,静滴,3,小时以上；,TACE,当日停用,1,天，术中用药见上述,TACE,治疗方法。至少应治疗,4,疗程以上。,用药方法,全身用药,静点：纳维雅,（注射用三氧化二砷）,10mg,溶于生理盐水或,5%,葡萄糖注射液,250ml,静点,3,小时以上，每日一次，连续应用,14-21,天为一个疗程，每,2,个疗程之间间隔,14,天。,4-6,个疗程后评价疗效。疗效在稳定以上者重复用药。,三氧化二砷治疗肝癌,:,Take it to home!,安全有效，同时作用于普通肝癌细胞与干细胞,;,延长患者生存期，改善生活质量和减轻癌痛症状；,更好的药物经济学效益；,给药途径灵活：瘤体注射、,静滴、介入经肝动脉；,与介入治疗有潜在协同作用,延长生存期,经济,安全,缓解癌痛,纳维雅,三氧化二砷,肝癌,2001,年世界顶级杂志,Nature,一锤定音，确定了肿瘤干细胞的存在，并阐述了肿瘤干细胞的定义、特性及肿瘤干细胞是肿瘤发生、发展、复发及转移的源泉！,肿瘤干细胞的存在,肿瘤干细胞,（,Cancer stem cells,CSCs,）,AACRl3 (American As,sociation for Cancer Research),2006,年给出的定义是：肿瘤中具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞。,具体说来，,是存在于肿瘤组织中、极小一部分具有干细胞性质的细胞群体，具有自我更新的能力，是形成不同分化程度肿瘤细胞和肿瘤不断扩大的源泉,。,肿瘤干细胞的发现,1.,Nature,1963,199 : 79-80,Bruce,等人发现，由小鼠腹水分离得到骨髓瘤细胞，其中的极少部分（,0.01%1%,）可在体外培养实验中形成集落。,2.,Science,1977,3:730-737,Hamburger,等人发现，在人肺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤等肿瘤细胞的体外培养实验中，仅有,0.1%,可形成集落。,首次明确提出“肿瘤干细胞假说”，该假说认为肿瘤起源于少数的肿瘤干细胞,(Tumor Stem Cells, TSCs,）。,具有形成集落的能力,x,肿瘤干细胞,特点,后果,在肿瘤中比例极低，,1,高度自我更新能力,早期转移，能够“归巢,发现原发灶时，为期已晚,通常处于,G0,期,DNA,修复能力极强,对细胞毒药物耐受,常规杀细胞治疗无效,反应性增殖,不断分化,转移河复发不可避免,肿瘤干细胞,肿瘤治疗,传统放、化疗、手术后可启动肿瘤内存活的干细胞，使之比照射、用药及手术以前分裂得更快。肿瘤干细胞理论解释了肿瘤治疗的,反复复发,！,原发性肝癌诊疗规范（,2011,版）,肿瘤干细胞（,TSC,）理论认为，肿瘤一开始就有,转移能力,，只要,TSC,到达一个新的区域，转移将不可避免。,普通肿瘤细胞不具备转移能力，所以只有清除,TSC,才能防止肿瘤转移。,放、化疗后肿瘤干细胞加速再群体化,照射或使用细胞毒性药物后，可启动肿瘤内存活的干细胞，使之比照射或用药以前分裂得更快，这称之为加速再群体化。,1969,年,Hermans,等对大鼠横纹肌肉瘤的研究结果说明了这一点。,照射之前，肿瘤干细胞不足整个肿瘤组织的,1/10000,照射后，肿瘤体积缩小，而肿瘤干细胞迅速反应性增殖，一周左右达到顶点,肿瘤干细胞增殖量可达初始状态的数百倍,被照射的肿瘤体积短暂缩小后，随着肿瘤干细胞的增殖而迅速恢复,传统治疗的对象是肿瘤的整体。但大多数肿瘤细胞并无肿瘤源性,其生长依赖于肿瘤干细胞。而目前的治疗并未有效地攻击这些细胞。,许多化疗药物靶向正在分裂的细胞。但干细胞大多处于休眠状态（处于有丝分裂的静止期,偶尔进行分裂）。这可能使肿瘤干细胞与其它肿瘤细胞对化疗药物的敏感性上存在着差异。,肿瘤传统治疗手段失利的原,因,Dalerba P, Annu. Rev. Med.,2007,靶向治疗药物,靶向治疗药物伊马替尼对慢性粒细胞性白血病,(CML),有良好的疗效，但其不能清除,CML,的干细胞，停药后仍会复发。,Dynamics of chronic myeloid leukaemia. Nature,2005, 435(7046): 1267-70,.,常规化疗对肝癌干细胞无效,常规化疗对肝癌干细胞的作用,结论：肝癌,DSCs,中,A BCG2,、,CD133,的阳性细胞百分数及,A BCG2,蛋白表达增加，提示常规联合化疗,(,阿霉素、氟脲嘧啶、顺铂,),对肝癌干细胞没有杀伤作用。,胃肠病学和肝病学杂志,2009,年,6,月第,18,卷第,6,期,吉西他滨常规化疗对肝癌干细胞样细胞影响的观察,结论：肝癌干细胞样细胞具有多药耐药性，吉西他滨常规化疗对其没有杀伤作用,。,中华肿瘤防治杂志，,2010,17(16):1270-12,72,肿瘤干细胞,颠覆肿瘤传统治疗理念的伟大理论的发展历程,1997,年，,Bonnet,等从急性髓系白血病患者骨髓中分离鉴定出第一个,TSCs,：,白血病干细胞（,LSCs,）,，,其表型为,CD34+CD38-,。,2003,年，,Clarke,等首次从人类乳腺肿瘤中分离出了,乳腺癌干细胞,，即,CD44+CD24-/lowLin-,细胞，只需,100,个即能,100%,形成肿瘤，而未分类细胞,510,4,才能形成肿瘤。,CD44+CD24+,的普通肿瘤细胞不能形成肿瘤。这是首次在实体瘤中发现肿瘤干细胞的存在。,乳腺癌病人骨髓中发现的早期播散的肿瘤细胞具有乳腺癌干细胞表型,Balic M, et al:Clin Cancer Res 12: 5615-5621, 2006,乳腺癌病人微转移灶分离的细胞中富含,CD44,+,CD24,-,细胞（干细胞标记）,Braun, S.,et al,.,New Engl. J. Med,. 353, 793802,(2005),2003,年，,Singh,等从人脑肿瘤中分离出,神经胶质瘤干细胞,，其表型为,CD133+,，仅需,100,个细胞就可以使,NOD/SCID,小鼠形成新的肿瘤，并能连续传代致瘤。而,CD133-,的肿瘤细胞数量虽占多数，却不能使小鼠形成肿瘤。,2007,年，,Yin,、,Yang,等在肝癌细胞系和肝癌组织中发现,CD133+/CD90+,表型的,肝癌干细胞,。在多个肝癌细胞系中，CD90+细胞的比例约在0.04-2.3%，而且成瘤实验提示各细胞系中CD90+比例的高低与细胞系的成瘤性和转移能力密切相关。,A,s,2,O,3,清除肿瘤干细胞,Nature 2008;453:1072-1078.,三氧化二砷在体内、体外均可通过抑制,Notch,信号通路使神经胶质瘤干细胞样细胞群耗竭,Cancer Lett. 2009,三氧化二砷通过清除白血病干细胞治愈急性早幼粒细胞白血病,(M3,白血病）,As,和,IFN,联合应用后并不立即使肿瘤细胞生长停滞或发生凋亡， 而是选择性清除白血病干细胞,而达到长期根除疾病，最终治愈急性成人,T,细胞淋巴瘤。,Blood 2009,