CCB与心力衰竭课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,阜外心血管病医院,康连鸣,CCB,与心力衰竭,内 容,心力衰竭概述,CCB,的分类及主要临床药理学作用,循证医学对,CCB,治疗心衰的定位,心力衰竭事件链,Dzau V, et al. Am Heart J 1991;121:1244-63.,Dzau V, et al. Circulation 2006;114:2850-70.,危险因素,高血压,糖尿病,动脉粥样硬化,左室肥厚,心肌梗死,左室重构,心室扩张,终末期心脏病死亡,充血性,心力衰竭,心脏疾病是一系列疾病沿时间发展而成的统一体。它以危险因素为开端，中间经过诸如心室肥厚、心肌梗死、心室重构等独立的危险事件，这些事件或者引发猝死或者促进心力衰竭,2008 AHA,心力衰竭预防共识心力衰竭的,主要,危险因素,年龄、男性,：心衰发病率随年龄增长而增加，男性心衰发病率增加与男性冠心病高发部分相关,高血压、左室肥厚：,高血压心衰发生风险增加,23,倍,心肌梗死：,心肌梗死患者的心衰发生风险增加,2-3,倍,糖尿病：糖尿病患者的心衰发生风险增加,2-5,倍,心脏瓣膜疾病：,血液动力学负荷过重将导致心肌功能障碍,肥胖,：肥胖通过多途径诱发心衰,Schocken DD, et al. Circulation 2008; 117(19):,2544-65. (2008 AHA,心衰预防共识,),中国心力衰竭流行病学,80,年代我国对,35-74,岁城乡居民共,15000,多人随机抽样调查显示，,患病率,0.9%,，推算我国约,400,万心衰患者，男,0.7%,、女,1.0%,；女性高于男性（,p,心脏,),硝苯地平,尼卡地平,尼伐地平,尼莫地平,尼索地平,尼群地平,美尼地平,贝尼地平,依拉地平,非洛地平,ER,尼卡地平,SR,硝苯地平,SR/GITS,氨氯地平,拉西地平,硫氮卓酮类,(,动脉,=,心脏,),地尔硫卓,地尔硫卓,SR,苯烷基胺,(,动脉,心脏,),维拉帕米,维拉帕米,SR,加洛帕米,缩略语,: ER =,缓释,; GITS =,胃肠道治疗系统,; SR =,持续释放,钙拮抗剂的演化发展,钙拮抗剂长效制剂的进展,类 型,代表药物,药物特点,缓释剂型,硝苯地平缓释片,非洛地平缓释片,按一级速率释放，释药量先多随后为非恒速释放,控释剂型,硝苯地平控释片,按零级速率，始终恒速释放,长作用药物,氨氯地平,拉西地平,药物半衰期长,膜介导作用,作用的持续时间和给药次数,副作用的发作频度和严重程度,负性频率,/,肌力,/,传导作用,作用的预期性,独立于,CCB,作用的抗粥样硬化作用,参考文献：,Toyo-oka T, Nayler WG, 1996,Clive Rosendorff et al. Circulation. 2007;115;2761-2788.,“,ACEI/ARB/,利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是,阻滞剂和,CCB,存在较大的异质性,不同药物差异很大”,AHA Scientific Statement,:,不同CCB差别很大,主要的,Ca,2+,通道亚型（,1,）,L-,型,N-,型,P/Q,-,型,T-,型,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,根据药理学和生物学特性，,Ca,2+,通道主要包括下列亚型,主要的,Ca,2+,通道亚型（,2,）,VDC,亚型,开放时间,主要分布,L,型,(DHP,受体,),持久,心肌、血管平滑肌、内分泌、神经组织,T,型,短暂,触发起博电活动的组织如动脉管壁、心脏传导系统,N,型,(,非,L,非,T,型,),较短,神经组织,(,触发交感神经递质释放,),P,型,( P/Q,型,),持久,脑的蒲氏细胞（,Purkinje cell,）（与,Q,型一起，调控神经递质的翻译，又叫,P/Q,型）,Q,型,持久,小脑颗粒细胞,R,型,神经组织,T-,型,Ca2+,拮抗剂,-,米贝地尔,DHP-CCB,作用的,Ca,2+,通道亚型,既往研究成果,L-,型,Ca,2+,通道是二氢吡啶类,CCB,的主要作用位点,二氢吡啶类,CCB,的降压疗效源自抑制,L-,型,Ca,2+,通道,最新进展,多种,二氢吡啶类,CCB,还可抑制其他,Ca,2+,通道亚型：,N,、,T,、,P/Q-,型,Ca,2+,通道,抑制非,L-,型,Ca,2+,通道带来更多收益,抑制非,L-,型,Ca,2+,通道完善了单纯,L-,型,CCB,的缺陷,N-,型,Ca,2+,通道的分布,大量分布于交感神经末梢,在调控交感神经活性中发挥重要作用,N-,型,Ca,2+,通道选择性抑制剂可以阻断去甲肾上腺素释放,不同,CCB,作用于不同,Ca,2+,通道,JPET,1999;291:464473,抑制不同,Ca,2+,通道,CCB,比较,比较,CCB,对心率、左室肥厚和左室舒张功能的影响,同时抑制,L/N-,型,Ca,2+,通道的,CCB,氨氯地平,西尼地平,单纯抑制L-,型,Ca,2+,通道的,CCB,硝苯地平,Vs.,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,升高,1.6,次,/,分,P0.05,同时作用于,N-,型,Ca,2+,通道的,CCB,，增加心率不明显,氨氯地平和硝苯地平治疗,6,个月心率的变化,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,0.5,1,1.5,2,硝苯地平,(n=15),氨氯地平,(n=15),降低,2,次,/,分,P0.05,治疗后心率较基线的改变,(,次,/,分,),Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,CCB,作用于,N-,型,Ca,2+,通道显著改善左室肥厚,治疗,6,个月后，氨氯地平显著降低左室重量指数，硝苯地平组没有明显改善,治疗后较基线左室重量指数,的变化,(g/m,2,),络活喜,(n=15),硝苯地平控释片,(n=15),*,*,*,P=NS vs.,基线,* p0.01 vs.,基线,治疗前,治疗后,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,作用于,N-,型,Ca,2+,通道,CCB,改善左室舒张功能,治疗,6,个月后，氨氯地平显著增加,E/A,比值，改善左室舒张功能,氨氯地平,(n=15),硝苯地平,(n=15),*,P=NS vs.,基线,* p0.01 vs.,基线,治疗后,E/A,比值的变化,*,*,E/A,比值：舒张早期最大血流速度与舒张晚期最大血流速度比值，是评价左室舒张功,能最敏感的指标，,E/A1,提示左室舒张功能障碍,治疗前,治疗后,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,二氢吡啶,类长效,CCBs,的差异,药代动力学：,延长吸收过程,（清除快、变异大、不完全释放,),降低代谢速率,（清除慢、,t,1/2,长,),减慢分布转运,（靶位储存、膜介导作用,),浓度,-,效应关系：,血药浓度,-,效应相关,(mmHg- ng/ml),血药浓度,-,效应滞后,( missing dose response),整体反射效应：,浓度变化速率依赖性,（,rate of delivery),降压速率而不是幅度决定反射效应,PRAISE,研究,P,rospective,R,andomized,A,mlod,i,pine,S,urvival,E,valuation,前瞻性、随机、氨氯地平存活评估,评价苯磺酸氨氯地平长期治疗对,重度慢性充血性心力衰竭患者,发病率和死亡率的影响,Packer M. Et al, N Engl J Med, 1996, 335: 1107-14,PRAISE,研究,Packer M. Et al, N Engl J Med, 1996, 335: 1107-14,入选标准,重度慢性充血性心力衰竭患者,心功能按,NYHA,分级为,IIIB-IV,级,左室射血分数,30%,接受地高辛、利尿剂和,ACEI,基础治疗,试验终点：,主要终点为任何原因导致的死亡与需住院治疗的心血管事件的总和,次要终点是任何原因导致的死亡,PRAISE,试验结果,结 论：,本试验证实了苯磺酸氨氯地平对合并晚期左室功能不全的心绞痛或高血压病人是安全的,研究结果显示，苯磺酸氨氯地平可安全地用于严重心衰患者,PRAISE ,研究,入选,1652,例非缺血性心肌病心衰患者,与安慰剂相比，氨氯地平治疗,48,个月后患者死亡率增加,9%,至今,PRAISE ,研究结果至今尚未发表,第,2,次前瞻性随机氨氯地平生存评价试验,V,asodilator-,He,art,F,ailure,T,rial,V-HeFT III,试验,(,Circulation.,1997;96:856-863.) 1997 American Heart Association, Inc.,Effect of the Calcium Antagonist Felodipine as Supplementary Vasodilator Therapy in Patients With Chronic Heart Failure Treated With Enalapril,评估在血管紧张素转换酶抑制剂依那普利基础上加用血管扩张药物钙离子拮抗剂非洛地平对心脏功能的影响,试验设计,目的,:,评估在血管紧张素转换酶抑制剂依那普利基础上 加用血管扩张药物钙离子拮抗剂非洛地平对心脏功能的影响,研究设计,:,随机、双盲、安慰剂对照,随访,:,达,42,个月，平均,18,个月,入选患者：,450,例充血性心力衰竭的患者，,NYHA,心功能,II-III,级,治疗方案：地高辛、利尿剂、依那普利基础上加用非洛地平，,5 mg,，每天两次，或安慰剂,结 果,Changes from baseline in supine cuff systolic and diastolic blood pressures in the two treatment groups.,P,.05; *,P,.01; *,P,.001.,血压,Changes from baseline in heart rate in the two treatment groups. *P.05.,心率,运动试验,Changes in treadmill exercise time in the two treatment groups. No difference was observed for the first 15 months, but thereafter a trend for better preservation of exercise tolerance appears in the felodipine group.,左心室,EF,值,Felodipine,Placebo,P value,3,M,2.17.0,(,n=204,）,-0.16.0 (n=200),0.001,12,M,0.68.6 (n=116),-0.68.6 (n=115),0.3,Radionuclide EF was measured at baseline and at 3 and 12 months after randomization.,EF was significantly increased in the felodipine ER group at 3 months (n=204; 2.17.0% meanSD) compared with the placebo group (n=200; -0.16.0%;,P,=.001).,This difference did not persist at 12 months.,PNE,、,ANP,Changes in plasma concentration of PNE (A) and ANP (B). PNE increases similarly and progressively in both treatment arms. ANP is significantly suppressed at 3 months in the felodipine group and at 12 months by log transformation of the data, but thereafter ANP rises similarly to that in the placebo group.,P,.05 (raw data or log transformation);,P,.05 only on log transformation.,生活质量评定,Change in quality of life as measured by the Minnesota Living With Heart Failure questionnaire.,Change scores have been reversed so that a decline indicates worsening of quality of life.,Values are similar for the first year, but thereafter a trend for less rapid decline appears in the felodipine group.,终点事件,During the follow-up period, 60 patients died: 31 (13.8%) in,the felodipine arm and 29 (12.8%) in the placebo arm. Mortality was therefore similar in the two treatment groups,but the study was not powered to test for a difference. The,risk ratio for felodipine versus placebo mortality was 1.084,with a 95% confidence interval of 0.653 to 1.799. Mortality also,was similar in the two treatment arms in different NYHA classification,groups,研究结果,治疗第,3,个月时，非洛地平明显降低舒张压和收缩压,增加左室射血分数,(,与安慰剂组相比，,p=0.001),降低血浆心房利钠肽水平,在长期随访过程中，左室射血分数增加和心房利钠肽水平的良性改变不再继续，但非洛地平预防运动耐受性和生活质量的恶化,非洛地平与安慰剂组的死亡率和住院率基本相似,长效,CCB,治疗有症状的心绞痛患者随机双盲,对照的国际多中心临床试验,Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004-08-31.,结 果,*,差异有统计学显著性,*,致残性,卒中,心衰,顽固性,心绞痛,冠脉造影,CABG,PTCA,变化百分比,(%),-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,-14,-21%,-8,22,- 29,-18,- 8,-14,*,*,Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan B-A, et al. Lancet 2004;364:84957.,在冠心病强化治疗的基础上，使卒中发生风险下降,22,，,心衰下降,29,，,顽固性心绞痛发作下降,14,，冠脉造影需要下降,18,，冠脉搭桥需要下降,21,，,PTCA,下降,8%,。,拜新同,组终点事件的变化率,(%),伴高血压的冠心病患者：显著降低各项心脑血管事件,Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, et al. J Hypertens. 2005 Mar;23(3):641-8.,*P,值均小于,0.05,新发心衰,顽固性,心绞痛,任何卒中或,TIA,致残性卒中,冠脉造影,-50,-40,-30,-20,-10,0,*,- 38,*,- 33,*,- 28,- 23,*,- 16,对于伴有高血压的冠心病患者：,-,新发心力衰竭减少了,38%,-,致残性卒中减少了,33%,-,卒中或短暂脑缺血发作减少了,28%,-,冠状动脉血管造影术减少了,16%,-,顽固性心绞痛减少了,23%,显著减少冠心病新发心衰,0,1,2,3,4,5,0,1,2,3,4,5,6,发生临床事件比率,(%),拜新同,组,对照组,HR 0.71, 95% CI 0.54-0.94,年,P,=0.015,29%,Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, et al. J Hypertens. 2005 Mar;23(3):641-8.,CCB,在心衰治疗中定位,类，,C,级,CCB,具有扩张全身和冠状动脉循环阻力，理论上可改善心脏作功和缓解心肌缺血,对照的临床试验未能证实这些可能的有益作用,小结,心衰应用,CCB,要点,:,由于缺乏,CCB,治疗心衰有效的证据,心衰患者合并高血压或心绞痛可以考虑应用,具有负性肌力作用的,CCB,（如维拉帕米和地尔硫卓）对心肌梗死后伴,LVEF,下降，无症状的心衰患者可能有害，不宜使用,谢 谢 ！,