统计工艺控制在药品生产质量管理中的应用XXXX07月

,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,统计工艺控制在药品生产,质量管理中的应用,2016.07,月,1,统计工艺控制,统计工艺控制是“质量源于生产”阶段常用的质量管理方法。生产过程中始终存在生产工艺和产品质量的波动，这些波动可分为固有的自然波动，和因物料不良、人员疏失、机械故障等引起的异常波动。,统计工艺控制的目的：,确保生产过程持续稳定、可预测。,提高产品质量、生产能力，降低生产成本。,区分产生波动的原因（普通原因,or,特殊原因），作为采取措施的指南。,2,统计工艺控制方法,3,CHAPTER,01,控制图,4,控制图原理,依据正态分布的,3 ,原理构造。,假如一个统计量，如片重,X,（,X,1,，,X,2,X,n,）服从正态分布或近似正态分布，即,X,（,，,2,），,为均值，,为标准偏差。,根据,3 ,原理，,X,落入,3,区域的概率约为,99.73%,。,5,控制图原理,68.27%,95.45%,99.73%,99.9937%,99.99943%,99.9999998%,未考虑偏移的正态分布,6,控制图原理,考虑偏移的正态分布,规格中心,分布中心,1.5,+/-3,+/-6,0ppm,3.4ppm,66800ppm,3.4ppm,7,常规控制图的形成,控制图三条线：控制上限,UCL,为,+3,，控制下限,LCL,为,-3,， 中心线,CL,为,8,控制图的用途,1.,分析用控制图和控制用控制图是,SPC,控制的两个阶段，用于跟踪工艺变化，并发现特殊原因。,2.,统计受控状态：所有点在控制限内并满足判异规则。,。,分析用控制图,控制用控制图,连续采集多批数据（一般不少于,25,批），绘制,控制图,计算控制限并分析工艺是否处于统计受控状态。,确认工艺过程处于统计受控状态时，将分析用控制图的控制限延长，转化为“控制用控制图”的控制限。,9,控制图分类,监测较大工艺漂移（超过,3,）或个别异常点常用的控制图,连续型、计量型数据,类型,观测参数,样本量,统计分布,Xbar-R,一次取样检验中工艺或质量指标观测值的,均值和极差,3,n,5,正态分布,Xbar-S,一次取样检验中工艺或质量指标观测值的,均值和标准差,n,10,正态分布,I-MR,一次取样检验中工艺或质量指标的,单独观测值和移动极差,n=1,正态分布,Z-MR,一次取样检验中工艺或质量指标的,标准化的单个观测值和移动极差,n=1,正态分布,10,控制图分类,监测微小工艺漂移（,1.5,）常用的控制图,类型,观测参数,样本量,统计分布,目的,累积和,CUSUM,实时的趋势分析一种,时间加权类型,的显示每个样品值与目标值的,偏差的累积和,的控制图,n,1,，每个子组样本容量相等,正态分布二项分布泊松分布,1.,对选定的,CQA/CPP,的预警,2.,用于检测对目标的微小偏离,3.,当微小偏移发生时精确指出特殊时间,指数加权移动平均控制图,EWMA,一种,时间加权类型,的描述,指数加权移动平均,的控制图,n,1,正态分布二项分布泊松分布,常用于监控已受控过程，以发现过程均值对目标值的微小偏离,11,控制图分类,监测计数型变量、较大工艺漂移常用的控制图,类型,观测参数,样本量,统计分布,p,一次取样得到的,n,个样品中，,不合格样品百分比,n,1,，样本量可变,二项分布，渐近正态分布,np,一次取样得到的,n,个样品中，,不合格样品数,n,1,，样本量固定,二项分布，渐近正态分布,c,一次取样得到的,n,个样品中的,缺陷个数,，一个样品可存在多个缺陷,n,1,，样本量固定,泊松分布，渐近正态分布,u,单位样本量的缺陷个数,，一个样品可存在多个缺陷,n,1,，样本量可变,泊松分布，渐近正态分布,12,控制图的选择方法,连续型变量批次内监测，如批内片重、硬度监测,连续型变量批次间监测，如批间含量、溶出监测,X-R/ X-S,控制图,I-MR,CuSum EWMA,工艺,CQA/CPP,微小漂移的监测,p/np c/u,包装、外观缺陷、微生物监测、环境监测,13,02,01,03,统计控制图,子组的变量控制图（,Xbar-R/S,）,单值的变量控制图（,I-MR/Z-MR,）,收集特性数据，,输入,minitab,输入方式：所有数据处于单列或单行,输入变量和或子组数量,选择判异规则,制作控制图,14,15,胶囊重,X-R,控制图,输入子组大小（,n,1,）,选择判异规则,不同的输入方式,输入变量,16,制作控制图,05,04,06,输入显示的控制限,选择标准差的估计方法,输出不同的控制图,17,选择标准差估计方法,输入显示的,倍数,18,01,Xbar-R,控制图,19,胶囊重处于统计控制状态！,20,02,Xbar-S,控制图,21,胶囊重处于统计控制状态！,22,03,I-MR,控制图,23,批内硬度处于统计控制状态！,24,检验结果,该两批硬度较高，为什么？,25,03,分阶段的,I-MR,控制图,26,输入分阶段标志,27,片厚变更,变更含量标准为,92.5-104.0%,变更原料供应商,变更制粒机和压片机,1.,含量,UCL,接近内控标准，应改善工艺,2.160424,接近,UCL,，过程异常,3.141207,低于,LCL,，过程异常,28,CHAPTER,02,工艺能力分析,29,工艺能力指数,C,p,其中，,USL,质量标准上限；,LSL,质量标准上限；,是工艺自然波动的标准差。,C,p,反映,工艺过程的离散情况,，,越小，精密度越高。,=0.41,= 0.81,过程,A,过程,B,过程,C,s,=0.04,30,工艺能力指数,C,a,C,a,反映,过程与中心值的偏离情况,，平均值越接近质量标准中心值，,C,a,越小，准确度越高。,其中，,为质量标准中心值，,T=USL-LSL,。,客户要求的产品,我们生产的产品,LSL,USL,目标,31,工艺能力指数,C,pk,当 时，,也即工艺均值处在质量标准中心线，,C,pk,= C,p,等级,C,pk,处理原则,A+,C,pk,1.67,无缺点，考虑降低成本,A,1.33,C,pk,1.67,维持现状,B,1.00,C,pk,1.33,有不良品发生的风险,C,0.67,C,pk,1.00,检查作业程序,D,C,pk,0.67,采取紧急措施，调查影响因素，必要时通知生产。,32,工艺能力分析,33,工艺能力分析,P,pk,C,pk,过程能力低于,过程固有能力,过程存在异常,P,pk,C,pk,过程能力高于,过程固有能力,保持当前过程,34,附有控制图的,工艺能力分析报告,01,35,收集特性数据，输入,minitab,（单列或多列）,A,统计质量工具,Capability Sixpack,正态,B,输入上下限,标准差估计方式和能力表现形式等生成报告,C,计算工艺能力,36,计算工艺能力,37,输入上下限,不同的输入方式,子组位于单列或多列,选择标准差估计方式,控制图参数,38,选择是否进行正态转换,如果需要计算,Cpm,，需要输入目标值,过程能力表现形式,39,Cpm,是指样本数值接近目标值的概率,1.00,C,pk,1.33,，,有不良品发生的风险,40,1.00,C,pk,1.33,，,有不良品发生的风险,41,无控制图的,工艺能力分析报告,02,42,43,过程能力表现形式,Z,值,44,45,LOREM IPSUM DOLOR,EIUSMOD TEMPOR,01,EIUSMOD TEMPOR,02,EIUSMOD TEMPOR,03,46,良好的统计控制流程,47,统计学应用方面的监管要求,合理的中间控制质量标准应当运用恰当的统计学方法确定，放行标准应保证药品批次满足恰当的质量标准和统计质量控制标准。,21 CFR211.110,21 CFR211.165USP 37,收集物料、中间产品和成品的质量数据，通过统计工艺控制方法持续监控工艺趋势，评价工艺能力。,21 CFR211.110,FDA,指南,工艺分析技术FDA,指南,工艺验证ICH,指南,Q8（R2）,取样容器数和每个容器应取的物料量，应当依据恰当的标准，如变异性、置信区间、精确度等统计学标准。,21 CFR211.84,FDA,指南,工艺验证,中控和放行标准制定,工艺和质量监测,取样方案,48,工艺和质量监测中的应用,潜在应用区域,统计学目的特征,可使用的工具,商业生产,可获得历史数据,I-MR,控制图，工艺能力分析，累积和图,工艺验证,从较少批次中获得大量数据,数据分布，工艺能力分析,持续工艺确认（,CPV,）,持续获得大量数据,单值控制图，累积和图，,EWMA,移动极差控制图和工艺能力分析视情况而定,过程控制,累积分析（,1,天）,Xbar-R,控制图或单值控制图,收率趋势,可以是噪音、商业相关的均值变化,EWMA,控制图，单值控制图,常规放行检验,累积分析（,1,周）,单值数据图，累积和图视情况而定,年度质量回顾（,APR,）,历史评价,运行图，移动极差控制图，工艺能力分析,49,CPV和APR中的统计学应用,APR,（年度质量回顾）,运行图,绘制过程数据和规格界限,数据的趋势分析,工艺的高度概括,CPV,（持续工艺确认）,单个数据控制图,计算控制界限,识别工艺的漂移状况，监测工艺是否失控，并对此作出反应,50,中间控制和放行标准制定,如何制定警戒限和纠偏限？,临界值法。对于一个时期内的所有数据进行检验，设置置信水平为,95%,和,99%,，得到不同的置信区间，需分别低于警戒限和纠偏限，为避免警戒限过低而频繁报警或警戒限过高而报警不及时，一般情况下，警戒限要低于纠偏限的,10%,50%,。,经验值法。对于新的设备,/,设施,/,系统，因无历史监测数据，则可采用,50%,纠偏限作为警戒限，纠偏限与内控标准之间要维持一定的安全系数。,正态分布法。根据历史数据，将,Xbar+2,作为警戒限，,Xbar+3,作为纠偏限。若出现纠偏限大于内控或法规标准，即说明工艺能力低下，出现有严重偏离正常控制范围的情况。,一般情况下，法定标准内控标准纠偏限警戒限,51,中间控制和放行标准制定,Bergum,于,1990,年提出一套根据药典标准制定含量均匀度、溶出度和崩解等内控放行标准的统计学方法，可以提供对未来检验仍能符合药典标准的信心。,FDA,于,2011,年在,工艺验证,指南中建议参考,ASTM E2709,标准制定内控放行标准，,ASTM,系列,标准（,E2709,和,E2810,),提供了实现,Bergum,方法的一般统计学途径。,52,ASTM-E2810-2011,剂量单位一致性能力评价标准,53,1,、以含量为控制指标，这,25,批次的生产过程是否稳定的？能力如何？,2,、该产品投入商业批生产后，如何在现有数据基础上进行持续控制，,以保证产品长期持续稳定生产。,举例分析,含量结果,97.52%,100.73%,98.20%,100.92%,100.68%,101.38%,98.38%,98.36%,101.58%,101.72%,100.31%,97.70%,100.93%,99.54%,98.04%,98.19%,97.58%,98.90%,99.54%,99.26%,97.22%,99.68%,98.64%,97.81%,102.82%,含量标准：,95%,105%,54,55,分析结论,1,、该产品生产过程是稳定的，控制图中无异常点。,2,、虽符合,95%,105%,的标准范围，但该产品含量的过程能力低，,Z,2.79,3,；,Ppk,0.94,1,；,3,、以目前的过程能力，预期的不合格批次概率约为,0.27%,。,4,、将,UCL=104.12%,和,LCL=94.73%,的控制图,正式使用在该产品的生产控制中，进行监测诊断，每生产一批，将相应的含量数据描点到控制图中。如果有点超出上、下控制限的，则进行相应分析调查，即：张公绪提出的,26,字真言“点出界就判异，查出异因，采取措施，加以消除，不再出现，纳入标准。”,56,验收取样理论,请听下回分解！,57,58,