PPI的合理应用-药学部课件

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,PPI,的合理应用,河南省人民医院,方凤琴,前言,上世纪,80,年代质子泵抑制剂（,PPI),的问世，为消化系统酸相关性疾病的治疗带来了里程碑式的进步，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。据统计，,PPI,在医院消化系统用药约占,75%,的份额，并有逐年扩大的趋势。然而，由于其过度使用而带来的一系列不良反应，日渐成为亟待解决的问题。,主要内容,PPI,适应症,PPI,作用机理,研究,PPI,临床应用中的问题,主要内容,PPI,适应症,PPI,作用机理,研究,PPI,临床应用中的问题,适应症,治疗性用药使用指征,药物相关性损害的预防,应激性溃疡（,SU,）的预防,适应症,常见疾病治疗性用药指征,胃食管反流病,幽门螺旋杆菌感染,消化性溃疡,非静脉曲张性上消化道出血,急性胰腺炎,适应症,-,药物相关性损害预防,抗血小板药物,非甾体抗炎药,糖皮质激素,适应症,-,SU,预防,(,美国医院药师协会,),具有下列一项高危因素：,1.,呼吸衰竭（机械通气超过,48,小时）；,2.,凝血机制障碍；,3.,烧伤面积,35%,；,4.,器官移植或部分肝切除；,5.,多发伤；,6.,肾功能不全或肝功能衰竭；,7.,脊髓损伤,适应症,-,SU,预防,同时具有以下两项以上危险因素：,1.,败血症；,2.,监护室住院时间,1,周；,3.,潜血持续天数,6,天；,4.,应用大剂量皮质激素,（剂量相当于,250mg/d,以上氢化可的松,=,泼尼,62.5mg/d=,甲泼,50mg/d=,地塞米松,9.375mg/d),（美国医院药师协会）,适应症,-,SU,预防,(,中华医学会）,(1),高龄,(,年龄,65,岁,);,(2),严重创伤,(,颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂,困,难大手术等,);,(3),合并休克或持续低血压,;,(4),严重全身感染,;,(5),并发,MODS,、机械通气,3 d;,(6),重度黄疸,;,(7),合并凝血机制障碍,;,适应症,-,应激性溃疡预防,(8),脏器移植术后,;,(9),长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养,;,(10)1,年内有溃疡病史,;,应激性溃疡防治建议,中华医学杂志编辑委员会,2002,年,围手术期,SU,药物预防,术前预防时机,:,对拟作重大手术的病人,估计术后有并发,SU,可能者,可在围手术,前一周内,应用口服抑酸药或抗酸药,以提高胃内,pH,值。,疗程：,建议患者出血风险降低、术后可耐受肠道营养、临床症状开始好转或转入普通病房为预防停药时机。但对于存在高酸分泌情况（头颅手术、严重烧伤）的患者，则建议至能经口进食满足所需营养时停药。,适应症,-,化疗止吐,适应症,-,机械通气,主要内容,PPI,的适应症,PPI,作用机理,研究,PPI,临床应用中的问题,泌酸机制,兴奋胃酸分泌包括神经和激素两种途径，在胃粘膜壁细胞底膜表面存在组胺（,H2,）、乙酰胆碱（,M,）和胃泌素（,G,）受体,PPI,作用的靶位,器官水平：胃,细胞水平：壁细胞,亚细胞水平：分泌小管,分子水平：质子泵,(H,+,K,+,-ATP,酶）,分子基团：半胱氨酸残基,(cys813,cys822,),静止期与分泌期壁细胞的超微结构,(3),(2),(1),(1),(4),(5),(5),(6),静止期,分泌期,(1),细胞内分泌小管；,(2),小管泡系统；,(3),高尔基复合体；,(4),粗面内质网；,(5),线粒体；,(6),微绒毛,PPI,的作用模式图,PPI作用机理研究,活性泵有泌酸功能，位于分泌小管腔内的壁细胞膜上,静息泵存在于胃壁细胞胞浆内，无泌酸功能，处于储备状态,当壁细胞处于活性状态,(,如进食,),时，大部分静息泵将转变为活性泵发挥生理功能。,PPI,对活性泵有 作 用，对 于静 息 泵 无 作 用。,PPI,为何对胞浆内的静止泵无作用,PPI作用机理研究,因为,PPI,的作用部位在,细胞膜,上，故只对前者产生抑制作用，对位于细胞内的后者无作用,起效时间与维持时间,对质子泵的抑制作用具不可逆性，只有当新的酶生成并插入壁细胞膜上时，质子泵泌酸的功能才能得以恢复。,质子泵的循环再生过程,起效时间,质子泵再生主要在夜间完成。 早 餐 前 服 用,PPI,，约有,75%,的质子泵处于激活状态而被抑制，,其余,25%,未激活泵不被抑制，仍保持酶活性，直至次晨 服 后 再 抑 制 其,75%,。 此 外，每 天 约 有,25%,质子泵再生,此过程需约,2-3,天（雷贝拉唑除外）。,王家駹 胃食管反流病与质子泵抑制剂,.,中华消化杂志,2003,23,（,3,）：,176-180,维持时间,PPI,作用消退的三种机制,机制,1,：胞浆内的静止泵补充进入分泌膜,机制,2,：内源性还原物质,(GSH),使,PPI-,酸泵解离,机制,3,：重新合成新的质子泵,半寿期,54h,Cys 822,难以解离,3,天达最大效应,PPI H,2,RA,不可逆性抑制,PP,与活性,PP,接触的机会,一定,浓度,的持续,时间,竞争性拮抗,H,2,受体,在受体处与,His,的浓度比,浓度,作用方式,决定因素,效应依赖于,AUC (A,rea,U,nder,C,urve,) =,浓度, 时间,与药物,PP,的接触机率呈正比,各种,PPI,在,最大抑酸强度,上没有差别但抑酸效应的,维持时间,有差异,从药理学角度,影响,PPI,临床疗效的决定因素,抑酸持续时间,而不是瞬间抑酸强度,优化,PPI,作用的主要途径延长单次给药的,抑酸持续时间,主要内容,PPI,适应症,PPI,作用机理,研究,PPI,临床应用中的问题,1.PPI,可否与,H,2,RA,同用,?2.PPI,可否与黏膜保护剂同用吗？,3.,静推与静滴制剂可以互换吗？,4.,吞咽困难患者如何使用口服,PPI,？,5.,配制注意事项,6.,PPI,的给药时间与频数对药效的影响,1.PPI,可与,H,2,RA,合用吗？,泌酸过程与,PPI,、,H,2,RA,的作用环节,PPIs,H,2,RA,PPI,与,H,2,RA,不宜同时用,!,服用抗酸药,一小时,以上再服,PPI,不影响后者的疗效。,Eur J Drug Metabol Pharmacokin 1991; 16:315.,关于“夜 间 酸 突 破”,临床及研究发现，服用,PPI,后，夜间会有超过,1h,的 时 间 胃 内,PH,4.0,，称 为“夜 间 酸 突 破”现象（,NAB,）。,关于“夜 间 酸 突 破”,夜间质子泵更新激活，产生的静息泵逃逸质子泵抑制剂,;,夜间睡眠期缺少相应的食物刺激，激活的质子泵少,;,生理节律使夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多，可能主要与组胺有关,关于“夜 间 酸 突 破”,研 究 显 示，在奥美拉唑治疗失败的,GERD,患者中有,75%,存在,NAB.,其夜 间,PH,4,的 时 间 仅 占,51%,，而 睡 前 加 服,H,2,RA,可提高到,96%.,可能跟奥美拉唑的代谢、基因多态性也有一定关系，强代谢型的患者发生的比率较高,睡前加服,H,2,受体阻滞剂，可使,NAB,发生率降低。,严厚文,.,奥美拉唑的临床合理应用,.,中国医刊，,2004,39(9):47-48,2.PPI,可与黏膜保护剂同用吗？,质子泵抑制剂不宜与铋剂或铝剂合用。,铋剂或铝剂需要在胃酸的作用下，以盐的形式沉积于胃黏膜，保护溃疡面，应错开服药时间。,该患者胃液,PH,测定,3.,两种静脉制剂可以互换吗,?,PPI,水溶性差、性质不稳定,酸性溶液：水溶性好但极不稳定，数分钟降解；,碱性溶液,:,水溶性好，稳定性可适应临床应用；,对策,：改变溶液,pH,、加入稳定剂；,推注制剂,(,水针,):,专用溶剂，,pH9.0,，尽早使用,;,输注制剂,(,粉针,): 5%GS,或,NS 100 ml, pH10,数小时,;,不宜,相互替代：,水针过度稀释,pH,近中性,降解,;,粉针快速推注,pH 11,静脉炎。,4.,有吞咽困难的患者，各种口服,PPI,如何应用？,PPI,的作用部位是胃粘膜壁细胞，但不能直接和胃发挥作用，无论口服还是静脉，都需要经过血液循环，到达壁细胞，进入细胞才能发挥抑酸作用，但,PPI,为碱性药物，对酸不稳定，直接口服会被胃酸破坏，因此均设计为,肠溶制剂,，使药物在肠道崩解后保持分子状态利于进入细胞内。,PPI,均为肠溶制剂,2001,年,Astraze neca,公司推出了奥美拉唑的新剂型,MUPS,它是由,1000,多个肠溶微囊压制成的片剂,在胃内崩解,肠内吸收,使给药的可靠性有了很大的提高,;,肠溶微囊的颗粒小、稳定性好,可制成混悬液饮服或通过鼻饲给药,使给药的灵活性也有很大提高，,哪些口服,PPI,可否制成混悬液饮服,?,洛赛克,（奥美拉唑）,和,耐信,（埃索美拉唑）,可以饮服。,而,Pant,（泮托）,和,Rab,（雷贝）,等单一肠溶制剂不可裂解用药。,配制鼻饲混悬液注意事项,可将其分散于水或,微酸,液体中,(,如果汁,),分散液必须在,30,分钟内服用，微丸决不应被嚼碎或压破。,通过胃管给药：,1.,将片剂放入合适的注射器，并加入约,25ml,水及,5ml,空气。有时需要,50ml,水，以防止管子被微丸堵塞。,2.,立即振摇注射器约,2,分钟使片剂溶解。,3.,使注射器尖端朝上，检查尖端未被堵塞。,4.,将注射器插入管，并保持此位置。,5.,振摇注射器，使尖端朝下。立即注射,5-10ml,入管。注射后翻转注射器并振摇。,(,注射器必须保持尖端朝上，以免尖端堵塞,),。,6.,使注射器尖端朝下，立即再向管中注射,5-10ml,，重复此步骤，直到注射器中无液体。,7.,如需要洗下注射器剩余的残留物，重复步骤。,5.,配制问题,溶媒选择：,所有,PPI,都有水溶性差、对酸不稳定的特点，常见的,PPI,注射剂中均含有调节,pH,的氢氧化钠，以保证稀释后溶液呈碱性。,不同溶媒的,pH,值范围不同：,0.9,氯化钠注射液,pH,值为,4.5,7.0,，,5%,葡萄糖注射液,pH,值为,3.2,5.5,。,加入,PPI,后溶液的,pH,有差异，稳定性也不同。,5.,配制问题,稀释后保存时间：,稀释后可室温保存，但应,避光,，同时应注意稀释后的保存时间不同。,奥美拉唑,(,国产品牌,),4h,，奥美拉唑,(,洛赛克,),12h,，泮托拉唑,4h,，兰索拉唑,24h,(,为国外数据溶于生理盐水中，国内未提供该项数据,),，埃索美拉唑,12h,通用名,商品名,用法,溶媒品种,溶媒量（,ml,）,配制后保存时间,奥美拉,唑,奥克,静脉推注,专用溶媒,10,2h,奥美拉,唑,奥西康,静脉滴注,生理盐水,100,4h,5%,葡萄糖,100,4h,奥美拉,唑,洛赛克,静脉滴注,生理盐水,100,-,5%,葡萄糖,100,-,埃索美拉唑,耐信,静脉推注,生理盐水,5,12h,静脉滴注,生理盐水,100,12h,泮托拉唑钠,泮立苏,静脉滴注,生理盐水,100-250,4h,泮托拉唑钠,韦迪,静脉滴注,生理盐水,100,-,古密欣,静脉滴注,生理盐水,100-250,4h,兰索拉唑,悦康,静脉滴注,生理盐水,100,（应使用过滤器）,-,我院质子泵抑制剂用药说明对比,最好用,生理盐水,100ml,稀释，配制后,4,h,内使用。,6.PPI,的给药时间与频数对药效有影响吗？,6.PPI,的给药时间与频数,研究表明，用药时间对其 持续抑酸有显著影响,:,晨起服用奥美拉唑,(20mg ),，胃内,PH,3,的持续时间约为,14h,;,夜间服用同样剂量的奥美拉唑胃内,PH,达到同样水平的时间只持续,9h,。,6.PPI,的给药时间与频数,因为质子泵再生主要在夜间完成，处于更新阶段的质子泵中激活的数量减少，大多处于不能被 抑制的静止状态，因此，睡前服用的作用不明显,;,而早晨是壁细胞兴奋期，此时产生大量活性泵,.,故,早晨餐前,服用 抑酸作用最强。,优化给药时机,PPIs,均为短半衰期药物，消除快；,食物刺激使贮备,PP,进入分泌膜激活，这一过程若与,PPIs,的吸收达峰相平行，则抑酸效果最好；,服药过早,PP,激活时已大部消除；,服药过晚,PP,激活时尚未充分吸收；,最佳时间：早餐,前,15-30 min,早餐服药优于不进早餐服药,0,20,40,60,80,100,早餐后,15min,不进早餐,pH4,时,间,%,OMP 20mg qd 1wk,或,LAN 30mg qd 1wk,相差,25%,P=0.01,Hatlebak K, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267.,给药频度的影响,一定程度上增量的效果弱于增加给药频度,20mg bid 40 mg qd,静滴,静推,分次用药增加了,PPI “,捕获”活性质子泵的机率,药效学角度,小结,1.,质子泵与抑酸药间隔,1,小时以上服用；,2.PPI,禁止压碎，吞咽困难患者口服,PPI,需选择合适剂型饮服；,3.,不同剂型不能相互替换使用；,4.,最好用,100ml,生理盐水稀释；,5.,微量泵入注意泵注时间；,6.,早餐前半小时服用效果佳。,谢 谢 ！,谢谢！,敬请指导,