一、国内抗菌药的不良反应概述课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗菌药不良反应及其防治基本原则,中山大学临床药理研究所 赵香兰,一、国内抗菌药的不良反应概况,我国抗菌药的使用情况十分广泛，个别方面已有滥用的地步,WTO调查,：中国住院患者抗菌药使用率高达80%，其中用广谱抗生素和联合使用两种抗生素以上的占58%（国际仅30%）,另一组统计：,世界抗菌药市场平均年增长率约8%,中国（16城市样本医院统计),曹文庄司长,时间,增幅,2000年,13.61%,2001年,0.81%,2002年,6.91%,2003年,26.92%,1984,1998,期刊报告抗菌药不良反应病例,（共17000例）,药物,不良反应病例数,死亡数（%）,过敏性休克数（%）,青霉素,109,3（2.7),28(25.7),头孢菌素类,276,3 (1.1),31(11.2),氨基糖苷类,132,7(5.3),22(16.7),大环内酯类,60,1(1.6),10(16.7),药物,不良反应病例数,死亡数（%）,过敏性休克数（%）,其它(林可),82（36）,7(均为林可）,19(林可18)(52.8),磺胺类,37,2(5.4),4(10.8),呋喃唑酮,173,0(0),1(0.6),甲硝唑,138,1(0.7),6(4.3),氟奎诺酮,80,2(1.1),14(7.8),合计,1187(7%),26(2.1),123(10.4),抗菌药物不良反应个案占ADR总数比,国家药品不良反应监测中心,时间,ADR报告数,抗菌药数(%),报告单位/LO,1984,1998,17000,1187（7）,王鲁平等(1999),1996.1,1997.6,1153,279(,-,内酰胺）(24),解放军总医院,1998.7,2002.6,105（过敏性休克）,48(45.71),广州市第一人民医院,2003.1,10.0,634,162(34.32),广东省药品不良反应检测中心,二、常用抗菌药的主要不良反应,（一）,-,内酰胺类,1. 青霉素类：,临床表现：,过敏反应,（皮疹、药热、过敏性休克等，以皮疹最常见）,皮疹,：氨苄西林（10%,20,%）,过敏性休克,：青霉素（0.004 %,0.015%),病死 率 5%,10%,胃肠道,：常见于口服制剂，如腹泻、恶心、呕吐等。 阿莫西林（约3%）,神经系统反应（,青霉素脑病）见于高剂量应用或肾功能减退患者,局部刺激性：,静脉炎、注射部位疼痛及硬结,2. 头孢菌素类：,过敏反应：,以皮疹为最常见，亦可见药热、嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素少见。,胃肠道反应：,口服制剂较多见（恶心、呕吐、腹泻），头孢哌酮亦较常见。,局部刺激性：,肌注时局部肌肉疼痛,血液系统等：,低凝血原酶症而致出血及戒酒硫样反应（头孢孟多、头孢 哌酮、拉氧头孢）,孔戴艳等（2001)收集文献报道共330例,变态反应131例（39.7%）,肾毒性130例（34.9%）其中头孢拉定引起血尿78例,血液系统27例(8.18%),消化系统11例(3.33%),神经系统9例(2.73%),头孢拉定静滴致血尿18例,谭志萍等（药物不良反应杂志2002.（6）.371）,本文报道18例头孢拉定致血尿患者，15例为20岁以上成人,血尿出现时间分布,用药过程,时间分布,构成比,（%）,10-30min,30min（静滴后）,1h(静滴后）,静滴期间,2,0,0,2(11.11),静滴完毕,0,14,2,16(88.89),合计,2（11.11）,1(77.78),2(11.11),18(100),头孢拉定静脉滴注引起血尿报道,血尿多发生于静滴后或连续用药的第2、3天,报告者,例数,文献,糜丽珍,16,医学理论与实践1996.9(8):375,黎锵,5,广州医药 1996.270000093):16,万金意,6,药物不良反应杂志 2001.03（3）：194,谭志萍等,18,药物不良反应杂志 2002.4(6):371,李翠昌,中国医院药学杂志 1998.18(2):90,柳文兰,3,海南医药 1996，(1) :60,原因：,用量偏大 50-100/kg/d, 一次滴完,药液浓度较高，4-6克溶于250ml0.9生理盐水,药物过敏,药品质量 不同厂家产品差异,机理：,1. 头孢拉定80%-90%原形从肾排出，药物浓度过高，沉积肾小管内，阻塞及损伤肾小管,2. 间质性肾炎,亚胺培南/西司他丁钠对中枢神经系统的不良反应,临床症状：,精神症状：,谵妄、兴奋躁动、神经恍惚、语无伦次、手舞足蹈、幻视、幻觉失眠、定向力差,神经症状,：肌痉挛、四肢抽搐、神志不清等癫痫样发作,机 理：,尚未完全清楚，主要为亚胺培南作用（单用与合用无明显差别）抑制神经系统中的,氨基丁酸（GABA),影响因素：,用法、用量：,静滴4g/d，发生 率高（2g/d,发生率0.9%,4g/d,发生率10.3%),患者病理及生理状况：,已有中枢神经系统疾病或肾功能损害者较多见,老年人宜减量，婴幼儿或12岁以下,儿童慎用,头孢孟多、头孢哌酮及拉氧头孢致低凝血酶原症及戒酒硫样反应机理,羧酶（carboxylase),*,前凝血酶原 凝血酶原,(preprothrombin),vit K 凝血酶,*甲硫四唑环与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合,含甲硫回唑头孢,菌素,乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶 戒酒硫（甲硫四唑环）,乙醇 乙醛 乙酸,CO,2,+H,2,O,* 戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂,(-),氨基糖苷类,肾毒性： 主要损害近曲小管，临床上往往出现蛋白尿，管型尿和红细胞（早期尿中可见,2,微球蛋白，管型及溶酶体水解酶等）,毒性：新霉素 庆大霉素妥布霉素阿米卡星替米星 链霉素,发生率：庆大霉素 2%-10%,阿米卡星 3.4%-9.4%,有报告，庆大霉素、阿米卡星、西索米星肾毒性未见差异，约10%。,耳毒性：,前庭功能失调： 临床上表现为眩晕、平衡失调,程度：链霉素庆大霉素妥布霉素=卡那霉素=阿米卡星=新霉素奈替米星,耳蜗神经损害：临床表现为听力减退 耳聋,程度：新霉素阿米卡星=卡那霉素妥布霉素=庆大霉素=链霉素奈替米星,发生率：报告不等，（可能与检测方法灵敏度有关）,近年（2002）一篇耳毒性报道,68例应用庆大霉素患者,用法用量：80mg im 或静滴 每日2次，连用5天,结果： 18例（26%）发生听力下降，主要 表现在高频区,18例听力损伤者总量平均为1013mg， 低于全组平均用量,耳毒性机理：,1、剂量相关说,：药物分布 内耳淋巴药浓度高,血药浓度 内耳淋巴药浓度 内耳柯蒂器内、外毛细胞 （功能损害） 内、外毛细胞（器质损害） 永久性耳聋,影响因素：,连用氨基糖苷类抗生素；,与其他耳毒性药物的合用（利尿剂、万古霉素）；,肾功能减退、老年人；剂量大，疗程长,2、 遗传基因突变,： 线粒体DNA 1555G突变，母系遗传，对药物致聋的易感性。,大环内酯类抗生素,14元环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素,15元环：阿奇霉素,16元环：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素（美欧卡霉素)、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等,本类药物不良反应较轻、严重不良反应较少。主要的不良反应有:,胃肠道反应：红霉素较多见，以恶心、呕吐、中上腹不适、食欲不振、腹泻等常见。,机理,主要与促进胃肠道蠕动有关。,新大环内酯类胃肠道反应：卡拉霉素 10.6% 罗红霉素 3.1%, 阿齐霉素 9.6%；16元环大环内酯类抗生素胃肠道反应也比红霉素轻,红霉素引起胃肠蠕动增加与血药浓度相关图,四环素类抗生素,常用药物：四环素、多西环素（强力霉素）、米诺环素等。,胃肠道反应：食道烧灼感、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等,机理：局部刺激性；肠道菌群失调(腹泻）,肝毒性：“肝炎样症状”偶可见于用药10d后，停药后可消失。,四环素大剂量静滴（2g/d）可致急性肝细胞坏死,肾毒性：多西环素、米诺环素较少见。肾功能不全者因能加重氮质血症使尿毒症加重。禁用四环素，慎用多西环素、米诺环素,牙齿及骨骼影响：,妊娠、哺乳妇及儿童禁用,神经系统毒性：主要见于米诺环素。临床表现有前庭功能障碍（眩晕、耳鸣、共济失调、恶心、呕吐等）,发生率 4.5%-96%。多发生于用药后3d,停药后消失。,林可霉素与克林霉素,胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻,腹泻率：林克霉素 10%-15%，,克林霉素4%-7%,机理：直接刺激、肠道菌群失调,注意：假膜性肠炎（艰难梭菌大量繁殖产生外毒素所致） 口服发生率比静脉给药者高3-4倍，可用口服甲硝唑治疗,过敏反应：皮疹、药物热,林可霉素大剂量及快速静脉给药可引起血压下降及心电图变化，故不可静脉推注,氟喹诺酮类（沙星类）,近年来较广泛应用的人工合成抗菌药,不良反应发生率约10%（有报道高达13.8%）,主要不良反应：,消化系统及神经系统反应，其发生率各报道差异大,消化系统 ：4.3%-20.0%,神经系统：2.0%-16%,其它不良反应：,造血系统：粒细胞缺乏、血小板减少、全血减少,泌尿系统：血尿、肾功能损害,过敏反应：皮疹、哮喘、急性喉头水肿、过敏性 休克,光敏反应、软骨损伤及肌腱炎,氟喹诺酮类药物治疗1191例感染性不良反应发生率,自温州医学院报,不良反应,例数（%）,不良反应,例数（%）,消化系统,51(4.3),神经系统,123(10.3),恶心呕吐,21(1.8),失眠,57(4.8),腹泻腹痛,13(1.1),焦虑,16(1.3),消化道出血,9(0.8),急性锥体外系反应,11(0.9),肝功能异常,8(0.7),剧烈头痛,9(0.8）,过敏反应,21(1.8),眩晕,4(0.3),心血管系统反应,13(1.1),癫痫发作,3(0.3),泌尿系统,16(1.3),帕金森氏症,2(0.2),血液系统,15(1.3),喹诺酮类药物不良反应,朱燕（药物流行病学杂志2004.13(6)333）,喹诺酮类药物不良反应发生率依次为：,消化系统变态反应神经系统循环系统泌尿系统肝脏毒性特殊不良反应,甲磺酸左氧氟沙星（利复星）,致全血细胞减少1例,中国新药杂志2004(9),用法用量：0.2 tid 口服,服药2d 出现皮疹，停药1d消退，2天后病人自服利复星0.2,tid,皮疹再次出现，发热39.5,全血减少：WBC 1.210,9,L,-1,中性粒细胞 0.4910,9,L,-1,RBC 3.0410,12,L,-1,Hb 10,4,gL,-1,红细胞正细胞正色素性,PLt 8910,9,L,-1,停药及对症治疗，2d后各种血细胞数上升，8d后完全恢复,喹诺酮类药物不良反应,周莜青等（国外医学抗生素分册 2004.12),“解放军全军药品不良反应监察中心”数据库资料：,喹诺酮类药物不良反应报告共452例。其中严重不良反应68例，包括：,严重皮疹(45.5%) 肝损害 (7.4%),心血管症状(20.6%) 肾损害(5.9%),中枢神经系统症状(19.1%) 头痛(4.0%),消化系统症状(13.2%) 过敏性休克(2.9%),高热(11.8%) 听力下降（1.5%),氟喹诺酮类主要不良反应发生机制,1.胃肠道反应：口服制剂较常见，与其结构无明显关系,2.中枢神经系统反应：直接作用,与GABA受体结合导致中枢神经系统兴奋,3.过敏反应,（后述）,4.肝肾损害：,肝损害主要为谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶升高，其机制尚不清楚,肾损害主要表现：血清肌酐及尿素氮升高，间质性肾炎，急性肾功能不全（过敏或直接损害）,血尿-结晶性血尿（点滴速度与剂量有关或尿PH7时易发生，用药时宜多喝水,磺胺类、甲氧苄啶TMP及呋喃类,全身应用的磺胺：,变态反应：最常见皮疹。严重者可发生渗出性多形红斑，剥脱性皮炎。一般在用药后7-10d内出现,造血系统：,1.粒细胞减少或缺乏症、血小板减少症，偶可发生再生障碍性贫血,2.溶血性贫血及血红蛋白尿、G6PD缺乏者易发生,肝、肾损害：,黄疸、肝功能减退、严重者急性肝坏死,结晶尿、血尿、管型尿。结晶尿、血尿与磺胺溶解度有关,疗程长或剂量大时应与碳酸氢钠同服并多喝水,其它：,胃肠道症状（恶心、呕吐、胃纳差等）、中枢神经系统症状（精神错乱、定向障碍、幻觉、欣快感等）,甲氧苄啶,常与磺胺制成复合制剂；近年也有与头孢氨苄或头孢羧氨苄制成的复方制剂。用药前应注意各组份的不良反应,常见不良反应,：,胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲不振,过敏反应：搔痒、皮疹、偶见渗出性多形红斑,血液系统：白细胞减少、血小板减少、正性血红细胞性贫血,机理：,TMP,(-),二氢叶酸还原酶,二氢叶酸 四氢叶酸 供1C单位,DNA合成,抑制二氢叶酸还原酶，致四氢叶酸缺乏，可用叶酸制剂治疗,呋喃类：供全身应用呋喃坦丁、呋喃唑酮,胃肠道反应：恶心、呕吐、胃纳差、腹泻,过敏反应：皮疹、药热、嗜酸性粒细胞增加、粒细胞减少等,中枢神经系统反应：头痛、头晕、嗜睡、眼球震颤等,间质性肺炎及肺纤维化：主要见于长期应用呋喃坦叮者（6个月 或以上）,戒酒硫样反应：服药期间饮酒或含酒精饮料可出现（呋喃唑酮）,多发性神经炎：肾功能减退或长期服用呋喃类药物者发生,急性溶血性贫血：1个月内新生儿，妊娠妇哺乳妇均可因胎儿或新生儿酶系发育未全而发生溶血性贫血，G6PD缺乏者尤易发生,甲硝唑与替硝唑,本类药物对厌氧菌由强大的杀菌力，为治疗原虫及厌氧菌干扰的重要选用药物,胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲减退、腹泻、口腔金属味，甲硝唑比替硝唑多见,过敏反应：皮疹、荨麻疹及血管神经性水肿，偶见粒细胞减少,神经系统反应：头晕、头痛、共济失调，甲硝唑用量300mg/kg/d时可引起癫痫大发作及周围神经病变（肢端麻木、感觉异常）,抗菌药物变态反应发生机理：,变态反应是抗菌药物最常见的不良反应之一，几乎每种抗菌药都可以发生，仅轻重差异,机理：,在接触药物,药物（半抗原） 产生各型抗体,全抗原 致敏,体内蛋白 致敏淋巴细胞,（偶体外）,各型变态反应,各型变态反应发生机制,变态反应类型,参与反应 抗体,机制,临床主要表现,IgE,过敏原与IgE接触，胞内CAMP下降 ，肥大细胞大量释放组胺,过敏性休克,荨麻疹,支气管哮喘,喉头水肿,Ig G,Ig M,Ig A,吸附细胞表面的过敏原与相应的抗体结合，再补体参与下引起细胞破坏和溶解,溶血性贫血,白细胞减少,血小板减少,变态反应类型,参与反应 抗体,机制,临床主要表现,IgG,过敏原与IgG结合成可溶性复合物，沉积毛细血管壁，激活补体系统，释放各种炎症因子,血清样反应,致敏淋巴细胞,淋巴细胞在局部被激活，产生淋巴因子，单核细胞浸润性炎症,接触性皮炎（迟发反应）,173例药疹可疑致敏药物的分类,摘自栾红等药物不良反应杂志2002.4(5).299,药物,例数（%）,青霉素类,86(49.7%),头孢霉素类,5(2.9%),大环内酯类,1(0.6%),喹诺酮类,4(2.3%),磺胺类,15(8.7%),呋喃类,7(2%),甲硝唑,2(1.2%),异烟肼,1(0.6%),利巴韦林,1(0.6%),合计,122,173例药疹临床分型及其他症状情况,摘自栾红等（2002）,疹型,例数,发热例数（%）,肝、肾损害例数(%),发疹型,84,23(27.4),39(46.4),荨麻疹型,22,8(36.4),7(31.8),多性红斑型,20,10(50),19(95),红皮病型,13,5(38.5),2(15.4),固定型,7,1(14.3),2(28.6),其它,25,5(38.5),7,合计,173,51(29.5),77(44.5),抗菌药物对中枢神经系统毒性及机理,1、对大脑皮质直接刺激青霉素,2、抑制脑中GABA与其受体结合亚胺培南/西司他丁、氟喹诺酮类,3、精神症状：氯霉素、青霉素（普鲁卡因青霉素）、环丝氨酸异烟肼等,4、其他：甲硝唑、,机 理：,i.v.青霉素剂量过大或滴速过快,血药浓度增高,血浆蛋白结合力,游离药浓度,脑脊液浓度高（8/ml),脑膜刺激症（青霉素脑病）,G A B A,GABA受体,结合,降低中枢兴奋性,功能下降、兴奋性升高,亚安培南/西司他丁 氟喹诺酮类,脑中药物浓度过高,（抑制）,氟喹诺酮类中枢神经系统反应的比率：,氟罗沙星 曲伐沙星格帕沙星诺氟沙星司氟沙星环丙沙星依诺沙星氧氟沙星倍氟沙星左氧氟沙星,动物实验引起惊厥：,环丙沙星氧氟沙星左氧氟沙星,该惊厥可用安定对抗（2004.,精神症状：,机制未明,其 它,：,硝唑类可致抽搐，机制未明，可能与,脑脊液浓度高有关,更高,88,替硝唑,90,43,甲硝唑,脑膜炎,无炎症,脑脊液浓度（与血药浓度比%）,药 物,替硝唑禁用于有器质性神经系统患者,甲硝唑，慎用,引起凝血机制异常的抗菌药及其机理,凝血酶原减少,与Vit K合成有关,血小板凝集功能异常,凝血酶原减少机理,1、抑制肠内菌群，Vit K 减少,2、干扰Vit K 参与的羧化反应,前凝血酶原 Vit K,羧酶,凝血酶原,含甲硫四唑环头孢菌素（头孢哌酮、头孢曼多及拉氧头孢）结构与前凝血酶原相似，羧酶错误地与抗生素结合,依赖 Vit K的凝血因子、水平降低,血小板凝集功能下降,血小板（膜受体）,ADP(),血小板凝集,ADP()为诱导血小板凝集激动因子,药 物,（与膜结合阻断ADP与膜上特异性受体结合）,药物：青霉素G、羧苄西林、替卡西林、舒他西林、拉氧头孢等。,注意：与抗血小板凝集药联合用药时，要注意出血倾向,抗菌药肝损害的机理,1、直接对肝细胞的毒性：,四环素：干扰细胞内蛋白质合成，脂蛋白合成,脂类肝内沉积,脂肪肝,抗结核药：利福平、异烟肼、PAS、,吡嗪酰胺、乙硫异烟胺,异烟肼,乙酰化,异烟酸,乙酰肼（肝损害）,乙酰化快代谢型者，肝损害较多见,2、变态反应型肝损害,红霉素酯化剂（郁胆型黄疸）,呋喃唑酮、呋喃妥因,-内酰胺类,氟喹诺酮类,林可霉素,3、直接毒性与变态反应兼有：磺胺类,抗菌药肾损害作用机理,肾功能损害因素：,1、肾小管病变 与药物通过肾小管浓度高有关,2、变态反应 间质性肾炎,3、肾血流灌注减少：肾血管收缩、肾皮质缺血、肾小球滤过率减少,4、结晶阻塞肾小管或尿路：血尿、梗塞型肾病,肾小管损害：,氨基糖苷类、多粘菌素、一代头孢（头孢噻吩，头孢唑啉等），,与用量有关,氨基糖苷,刷边膜的磷脂肌醇（肾小管细胞）,结合沉积,溶酶体,形成髓样小体,溶酶体膜破裂,线粒体损害，细胞死亡,临床上尿中可见,2,微球蛋白、管型及溶酶体水解酶,结晶阻塞肾小管：,与药物在尿中溶解度有关，多见于剂量大、疗程长,磺胺：,酸性尿时可析出结晶（碱化尿液）,氟喹诺酮类：,中性及碱性尿（PH7）时易析出结晶,阿昔洛韦：,用药期间宜多饮水，保持24小时排尿量1200ml 以上,三、抗菌药不良反应防治基本原则,抗菌药物种类繁多，种类达数千种，涉及的不良反应也广泛，本题仅涉及它们的防治基本原则,（一）、抗菌药物不良反应类型,1、A型（量变型异常）：由药理作用增强所致。特点：可预测，常与剂量有关，发生率高，死亡率低，停药或减量后症状可减轻；抗菌药物的不良反应以A型反应的毒性反应较常见，包括对肝、肾、神经系统、血液系统、胃肠道及局部刺激等,2、B型（质变型异常）：与药物正常的药理作用无关。难预测、常规毒理筛选不能发现。发生率低、死亡率高，例如过敏反应（各型），遗传素质特异质反应的溶血性贫血及耳聋等；,3、其他,抗菌药物长期大量使用常可发生二重感染（菌群交替症）,有些药物的毒性反应与过敏反应相互掺杂，不能完全分开，例如大环内酯类引起的胆汁淤积，磺胺药引起的肾损害，氯霉素引起的贫血等,（二）、不良反应的防治基本原则,1、要严格选用药品的适应症，不要滥用药物，因为每一种抗菌药物应用后均可发生毒性反应或过敏反应；非处方药（OCT药）亦存在潜在的不良反应，只是安全性有一定差异而已。,2、要熟识药物使用说明书，对新上市的药品尤为重要，用药前要充分了解其可能发生的不良反应及其防治对策。对生理上特殊的人群如儿童、老年人、妊娠与哺乳妇和病理状况（如肝、肾功能）要注意选择药物的合理性和用药剂量,3、要常规询问病史、家族史及当前存在的慢性病及用药情况。特别要注意药物过敏史、家庭遗传缺陷史（如G6PD缺乏、耳聋易感者等。禁忌症以及药物相互作用存在的可能性，并应重点向患者指出该药应特殊注意的事项,4、毒性较强的抗菌药如氨基糖苷类、万古霉素类、氯霉素类等，应严格选用，剂量及疗程必须适当，在疗程中要密切观察一切不良反应及其先兆症状，及作相应实验室检查（如血常规、尿常规、肝肾功能等）。有条件者应定期检测血药浓度,5、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、亚胺培南/西司他丁、洁霉素、氯洁霉素等静脉注射速度不宜过快，以免发生中枢神经系统症状。,6、抗菌药物发生轻度毒性反应时，一般可对症处理，发生中度或重度毒性反应时应及时减量或停药。并根据病情需要改用其他抗菌药。大多数抗菌药物毒性于停药后可减轻或消失。,7 、对抗菌药的过敏反应要着重预防，特别是防止过敏性休克的发生，在用药前必须详细询问其既往史，包括：、以往是否应用过青霉素或氨基糖苷类药物；用药后有无过敏反应，皮疹、发热等；、对其他食物和药物有无过敏史；、个人有无变态反应性疾病；家族中有无过敏反应史等。,青霉素类抗生素：皮试有肯定价值,其它抗菌药：尚未肯定,谢谢,