IgE与哮喘的发病机制课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,IgE,哮喘疾病的,重要机制和治疗靶点,目录,1,IgE,是哮喘疾病的重要机制,2,抗,IgE,治疗的临床应用,IgE,在哮喘发病机制中的作用,IgE,与哮喘表型,IgE,与哮喘气道重塑,50,年来,IgE,相关的里程碑事件,19667,IgE,被发现,1,1968,I,WHO,正式宣布,IgE,的发现,1,1967,放射变应原吸附试验的开发,2,1970,血浆分离纯化为研究提供了一种人,IgE,试剂,3,1970s,认识到,IgE,在组胺释放中的作用,4,1989,确定了高亲和力,IgE,受体,(FcRI),的结构,4,2002,绘制了,IgE,的结构,5,2003,奥马珠单抗在美国获批用于中重度过敏性哮喘,6,2014,奥马珠单抗在欧洲和美国获批用于慢性自发性荨麻疹,*,9,1970,在嗜碱性粒细胞上发现人,IgE,受体,(FcRI),4,1976,肥大细胞的体外培养鉴定,4,*不能使用,H1,抗组胺药物治疗,2005,奥马珠单抗在欧洲获批用于重度持续性过敏性哮喘,7,2016,奥马珠单抗在美国获批用于,6,岁未控制的过敏性哮喘,10,1.Johansson SG. Curr Allergy Asthma Rep 2011;11:1737; 2. Wide L, et al. Lancet 1967;2:11057; 3.Ishizaka K, Ishizaka T. J Allergy Clin Immunol 2016;137:164650; 4.Saito H, et al. Allergol Int 2013;62:312; 5. Wan T, et al. Nat Immunol,2009,奥马珠单抗在欧洲获批用于,6,岁重度持续性哮喘,8,1966,年，首次发现,IgE,1966,年，美籍日本人,Ishizaka,夫妇在豚草过敏患者血清中首次分离出免疫球蛋白,E(,IgE,),免疫球蛋白,E(IgE),Ishizaka,夫妇,Ishizaka K,et al.J Immunol 1966 ;97(1):75-85.,IgE,的分子结构,IgE,与高亲和力受体,(FcRI),结合，介导炎症反应,IgE,为四肽链单体免疫球蛋白,，由两条重链,(H),，与两条轻链,(L),经链间二硫键连接而成，,V,H,与,V,L,为结合抗原部位，,IgE,重链为,链，其恒定区,(C),有四个结构域，即,C1-C4,N-,糖基化位点,重链,(H),轻链,(L),二硫键相连,IgE,在哮喘发病机制中的作用,Hannah J.et al.Nat Rev Immunol 2008;8(3):205-217,Holgate ST, et al.,Q J Med 1998; 91:171184,.,IgE,与受体结合,IgE,主要通过结合,FcRI,引起炎症反应,IgE,的,Fc,受体包括高,亲和力的,FCRI,，和,低亲和力的,FCRII/CD23,IgE,与,FCRI,的,链结合，,链及,链参与信号转导,FCRI,主要存在于肥大细胞，,嗜碱性粒细胞,表面,IgE,高亲和力受体,(FcRI),表达于多种细胞,抗原递呈细胞,巨噬细胞,血小板,上皮细胞,淋巴细胞,嗜酸性粒细胞,IgE,平滑肌细胞,肥大细胞,/,嗜碱性粒细胞,肥大细胞,/,嗜碱性粒细胞,Hannah J.et al.Nat Rev Immunol 2008;8(3):205-217,IgE,在哮喘发病机制中的作用,*,对数刻度,IgE,水平是哮喘发病的危险因素,血,IgE(IU/mL)*,哮喘,(,比值比,)*,n=2,657,0.32,1,3.2,10,32,100,320,1,000,3,200,1.0,2.5,5.0,10,20,40,本研究在美国普通人群中,(n=2657),调查了自发报告的哮喘的发病率与血,IgE,水平的相关性,Burrows B, et al.N Engl J Med. 1989 Feb 2;320(5):271-7.,IgE,水平与哮喘严重程度显著相关,持续,哮喘严重程度,平均总血清,IgE(IU/mL),700,600,500,400,300,200,100,0,未发作,(n=65),间歇,(n=70),轻度,(n=142),中度,(n=65),重度,(n=53),Carroll WD, et al.Arch Dis Child. 2006 May;91(5):405-9.,选取,400,例,7-18,岁哮喘儿童，作为一项哮喘遗传学的多中心研究的一部分。收集所有受试者的详细表型数据。采用允许在个体及家庭水平变化的多层次模型探寻哮喘严重程度与特应性指标之间的相关性。旨在确定哮喘儿童的哮喘严重程度增加是否与特应性有关,IgE,水平与哮喘未控制相关，还可导致急性发作增加,Tanaka A,et al. Respir Res 2014;15(1):144.,患者比例,(%),P* =0.014,*:p,值表示各组之间均有显著差异,IgE,水平增加，哮喘未控制比例更高,一项于,2011,年,-2012,年在日本进行的回顾性研究：纳入,154,例年龄为,2182,岁的成年哮喘患者，评估哮喘控制、肺功能水平与,IgE,水平的相关性；线性分析目前,log,总,IgE,水平与患者,10,年前,log,总,IgE,水平；,IgE,水平增加或减少定义为变化值超过,0.15log10,kU,/L.,总,IgE,水平增加的患者，既往急性发作比例更高,既往,1,年中哮喘急性发作比例,(%),P =0.042,过敏原是过敏性炎症的主要触发因素，包括病毒、污染物等在内的环境因素也可通过活化上皮和对过敏原进行修饰来触发炎症反应,在炎症反应中，通过活化上皮可募集免疫细胞如,DCs,、,T,细胞和,B,细胞，增强,IgE,合成的信号。在,CD40,配基化时，血或扁桃体,B,细胞被,IL-4,或,IL-13,活化，发生类别转换重组生成,IgE,；在,2,种转录因子,(BLIMP-1,和,X-,盒结合蛋白,1),的影响下，,B,细胞也可分化成分泌型浆细胞，分泌,IgE,多种环境因素可触发,/,增强哮喘中的,IgE,应答,Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.,DC,：树突状细胞；,Th2,：,2,型,T,辅助细胞；,ILC2,：,2,型先天性淋巴样细胞；,BLIMP-1,：,B,细胞成熟蛋白,1,过敏原驱动的,Th2,炎症,遗传因素,辅助因子,病毒,污染物,金黄色葡萄球菌,上皮,免疫细胞,DCs,、,Th2,、,ILC2,增强,IgE,合成的信号,IL-4/IL-13,CD40,配基化,BLIMP-1,X-,盒结合蛋白,1,B,细胞,IgE+B,细胞,产,IgE,浆细胞,多种环境因素可触发,/,增强哮喘中的,IgE,应答,哮喘中，,触发,IgE,应答的环境因素,过敏原,病毒,污染物,Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.,过敏原与哮喘中,IgE,的产生相关,早期已发现过敏性致敏,(,特应性,),与哮喘的联系,1,。特应性是过敏原暴露后产生的,IgE,抗体引起的过敏反应,2,过敏原是环境抗体，可诱导特异性,IgE,生成,1,在过敏原暴露的情况下，一个敏感个体是否表现出临床症状依赖于多种因素，如在给定时间内的过敏原类型、过敏原数量、路径以及个体的气道反应性,1,常见的长期过敏原主要包括,2,:,尘螨,宠物皮屑,蟑螂,1.Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.,2. Urbano FL,et al.J Manag Care Pharm 2008;14(1):41-49,过敏原与哮喘,IgE,应答,过敏原与哮喘,IgE,应答,HDM,所引起的致敏影响近,30%,全球人群，是哮喘的主要风险因素,1.Arbes SJ Jr, et al.J Allergy Clin Immunol. 2005 Aug;116(2),:,377-83.,2.,Peat JK, et al.Am J Respir Crit Care Med. 1996 Jan;153(1):141-6.,纳入美国,NHANES (,第三次国家健康和营养调查,),中所有的,6-19,岁受试者以及随机半数,20-59,岁受试者，共,10863,例进行,10,种过敏原及,2,种对照物的皮肤点刺试验,1,27.5%,n=10863,6-59,岁美国人群中，,屋尘螨,(HDM),皮肤点刺试验阳性的患者比例,从澳大利亚,6,个大型儿童随机样本中入选,5484,例儿童，检测儿童床的屋尘螨过敏原,Der p1,水平，旨在确认暴露于,Der p1,以及其水平与哮喘严重程度的相关性,2,屋尘螨致敏儿童发生哮喘的风险与屋尘螨过敏原,Der p1,的水平有关,校正后，患有哮喘的比值比,平均,Der p1,水平,(,g/gm),r,2,=0.82,，,P=0.013,哮喘定义为存在近期喘息和气道高反应性,Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.,过敏原的,IgE,应答与多方面因素相关,01,02,03,特应性致敏通常与多个过敏原,(,所谓的多原过敏,),相关，每种过敏原可能在特定患者身上出现的临床反应不同,非过敏性因素,(,如病毒感染、基因构成、触发,/,加重因素如药物，肥胖或胃食管反流,),可能影响气道反应性和症状,最为重要一点，,过敏原可引起持续炎症，且,IgE,应答可能是该疾病独立于过敏原暴露而持续存在的原因,过敏原与哮喘,IgE,应答,多种环境因素可触发哮喘中的,IgE,应答,哮喘中，,触发,IgE,应答的环境因素,过敏原,病毒,污染物,Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.,病毒与哮喘,IgE,应答,哮喘发生风险与病毒感染相关,Jackson DJ, et al.Am J Respir Crit Care Med. 2008 Oct 1;178(7):667-72.,一项研究，纳入,259,例儿童，从出生到,6,岁进行前瞻性随访，采用鼻腔灌洗、培养以及多重逆转录,-,聚合酶链反应评估病毒特异性喘息性呼吸系统疾病的病因及时间，分析病毒特异性喘息疾病与早期哮喘发生的相关性,喘息性疾病,RV,：鼻病毒；,RSV,：呼吸道合胞病毒；,OR,：比值比,*与无病毒感染相比，,P,0.05,；,+,与,RSV,相比，,P,0.05,6,岁时的哮喘风险,(%),60,40,20,0,*,*,+,*,+,哮喘患者,pDC,与,IgE,结合增加，,IFN,分泌减少,病毒感染后，浆细胞样,DCs,分泌,IFN-,，激活气道固有免疫应答,健康个体气道的,pDCs,可分泌大量,IFN-,对病毒进行应答,而哮喘患者气道存在,Th2,炎症，使得,pDCs,表面的高亲和力,IgE,受体,Fc,RI,表达增加，从而可减弱,IFN-,对气道病毒感染的应答,Dunican EM, et al.Ann Am Thorac Soc. 2015 Nov;12 Suppl 2,:,S144-9.,病毒与哮喘,IgE,应答,健康个体气道,无,Th2,炎症，且循环,IgE,水平低,哮喘患者气道,存在,Th2,炎症,，,IgE,与,pDC,结合增加,鼻病毒,1,型干扰素,干扰素更少,呼吸道易受病毒感染,保护呼吸道,免于病毒感染,pDC,IgE,增加病毒诱发的哮喘急性发作的机制：,IgE,应答对,pDC,抗病毒功能抑制作用,Lynch JP, et al.Eur Respir J. 2014 Jan;43(1):264-75.,病毒与哮喘,IgE,应答,过敏原,感染病毒的细胞,细胞膜,细胞核,内质体,核糖核酸和脱氧核糖核酸,细胞质基质,免疫受体酪氨酸活化基序域,NF-,B,及,IRF7,通路,病毒与哮喘,IgE,应答,在暴露于呼吸道病毒情况下，,过敏性哮喘患者的,INF-,水平较对照组更低,Gill MA et al. J Immunology 2010;184:5999-6006.,一项研究，共纳入,56,例受试者，其中,26,例过敏性哮喘患者，,30,例为对照个体。旨在对比过敏性哮喘患者与非哮喘对照个体,pDC,的流感病毒诱导的应答,IFN-(pg/ml),P=0.04,IFN-(pg/ml),P=0.07,多种环境因素可触发哮喘中的,IgE,应答,哮喘中，,触发,IgE,应答的环境因素,过敏原,病毒,污染物,Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.,大气污染与早期,IgE,致敏也具有相关性,污染物与哮喘,IgE,应答,Gruzieva O, et al.J Allergy Clin Immunol. 2012 Jan;129(1):240-6.,在,BAMSE,出生队列研究中，纳入超过,2500,例瑞典儿童，在,8,岁以前进行重复问卷和血样采集。以氮氧化物的室外浓度作为尾气颗粒的标志、气体动力学直径,10mm,的颗粒,(PM,10,),主要代表道路灰尘。采用扩散模型对住宅、日托中心以及学校地址周围的氮氧化物浓度和,PM10,进行评估。在,4,岁和,8,岁时，将时间权重的平均空气污染的暴露量与常见吸入性和食物过敏原,IgE,水平进行关联,污染物与哮喘,IgE,应答,与生理盐水相比，柴油废气颗粒,(DEPs),激发,4,天后，局部,IgE,水平明显升高,Diaz-Sanchez D, et al.J Clin Invest. 1994 Oct;94(4):1417-25.,一项研究，纳入,11,例未吸烟的健康志愿者，年龄,23-48,岁，使用不同剂量的,DEP,进行鼻激发试验，调查,DEP,对局部免疫球蛋白产生的影响，并分析鼻腔灌洗前后的局部免疫反应,选取,4,例有代表性的个体，对比其采用,DEP,或生理盐水激发后对,IgE,水平的影响,IgE(ng/ml),第,0,天,第,4,天,第,7,天,第,10,天,DEP,激发,生理盐水激发,DEP,：柴油废气颗粒,臭氧和二氧化氮也可增强敏原的过敏能力,其他污染物如臭氧和二氧化氮也可能破坏上皮细胞连接，增强气道炎症，促进过敏原颗粒释放，并诱导常见过敏原,(,如桦树花粉,Bet v 1),的硝化，从而使过敏原过敏能力增加,Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.,污染物与哮喘,IgE,应答,诱导,臭氧、,SO,2,气道炎症,其他过敏原硝化,过敏能力,促进过敏原颗粒释放,目录,1,IgE,是过敏性哮喘的重要机制,2,抗,IgE,治疗的临床应用,IgE,在哮喘发病机制中的作用,IgE,与哮喘表型,IgE,与哮喘气道重塑,随时间推移，人们对哮喘表型的认识逐渐加深,随时间推移，人们对哮喘的认识逐渐加深，从哮喘是一种单一疾病到认识到其具有复杂的多种表型，并存在不同的自然史、生理以及治疗反应,Gauthier M, et al.Am J Respir Crit Care Med. 2015 Sep 15;192(6):660-8.,对表型的兴趣,外源性,/,内源性哮喘,嗜酸粒细胞性哮喘,嗜酸粒细胞性哮喘,高,Th2,哮喘,低,Th2,哮喘,1900,1990,1950,1970,2000,2010,2015,年,1700,年,聚类研究,约,2/3,的哮喘是过敏性的,1. Novak N,et al.J Allergy Clin Immunol 2003;112(2):252-262.,2. ENFUMOSA. Eur Respir J 2003; 22(3):470-477. 3,. Haselkorn T,et al. J Asthma 2006 ; 43(10):745-752.,过敏性哮喘的患者比例,“约,2/3,的哮喘是过敏性的,1,“,重症哮喘患者中过敏性哮喘比例达,50%-,90%,2,3,50%,90%,对,1,种常见吸入性过敏原皮肤点刺试验阳性,ENFUMOSA,研究是一项多中心、横断面观察研究，旨在了解重症哮喘的机制。研究纳入,163,例重症哮喘患者，并与,158,例采用低剂量吸入糖皮质激素,(,倍氯米松中位剂量,666mg),治疗，控制良好的轻中度哮喘患者进行对比,3,TENOR,研究为一项为期,3,年的前瞻性观察研究，纳入,2985,例重症或难治性哮喘患者，年龄,12,岁，研究中患者继续遵医嘱用药。旨在评估进行皮肤点刺试验的患者比例,4,3,4,IgE,与过敏性哮喘,IgE,是诱发过敏性炎症的关键因子,获取抗原,获取抗原,活化的抗原递呈,血浆外渗,血管壁吸收嗜酸性粒细胞,+,单核细胞,肥大细胞,嗜碱粒细胞,平滑肌收缩,分泌粘液,IgE,在过敏性疾病的炎症反应中发挥重要作用，尤其是速发相反应，同时也参与迟发相反应,IgE,介导的哮喘患者过敏性炎症级联反应，导致气道平滑肌收缩,/,分泌粘液,等,(,速,发相,反应,),IgE,与树突状,细胞,(DC),的,FCRI,结合，促使,Th2,细胞的分化并分泌,IL-4,等细胞因子，可级联扩大,IgE,的生成，后发生迟发相变态反应,Dullaers M,et al.J Allergy Clin Immunol 2012;129(3):635-645,IgE,与过敏性哮喘,总,IgE,水平与过敏性哮喘的发生密切关联,一项美国研究,*,报告：,哮喘平均发生率约为,8.8%,；,62.1%,的哮喘患者为过敏性哮喘患者,过敏性哮喘患者与非过敏哮喘患者平均总,Ig,E,水平分别为,110.2,kU,/L,和,21.7,kU,/L,总,IgE,与过敏性哮喘之间具有密切的关联,1101001,00010,000,血清中总,IgE,抗体,(kU/L),非过敏性,哮喘发病概率,过敏性,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,过敏性*和非过敏性个体中，哮喘的可能发生概率与总,IgE,水平的关系,*数据来源于,2005-2006,年的,NHANES,的研究，共,7398,例过敏性和非过敏性哮喘患者，其中特异性反应定义为,1,项阳性特异性,IgE,测试，且阳性反应定义为,IgE,的浓度,0.35kU/L,。为鉴别是否患者有哮喘的情况，参与者需肯定的回答以下问题：,(1),医生或其他健康专业人士，曾经告知，你有是否有哮喘？,(2),你目前是否有哮喘吗,?,阴影区域表示,95%,的置信区间；,NHLBI EPR-3,：美国国家心脏、肺和血液研究所发布指南,3,Gergen PJ, et al. J Allergy Clin Immunol 2009;124(3):447453.,IgE,与过敏性哮喘,过敏性和内源性哮喘均存在局部,IgE,合成,Ying S, et al.J Allergy Clin Immunol. 2001 Apr;107(4):686-92.,I,：,重链基因；,C,：,胚系基因；,C,转录和,I mRNA,的成熟提示存在,IgE,合成,IgE,与内源性哮喘,C,RNA+,细胞,/mm,2,C,RNA+,细胞,/mm,2,过敏性,哮喘,(n=9),非过敏性,哮喘,(n=9),过敏性,对照,(n=10),非过敏性,对照,(n=10),过敏性,哮喘,(n=9),非过敏性,哮喘,(n=9),过敏性,对照,(n=10),非过敏性,对照,(n=10),一项研究，纳入,9,例过敏性哮喘患者和,10,例非过敏性对照个体，进行纤支镜粘膜活检；另纳入,9,例非过敏性哮喘患者和,10,例过敏性对照个体进行对照。采用免疫组织化学法处理组织而获取,B,细胞，并进行原位杂交术以获取,I,和,C,RNA+,细胞等,过敏性和非过敏性哮喘患者的支气管粘膜均存在,I,和,C,RNA+,细胞增加，提示两组患者均存在局部,IgE,合成,内源性哮喘患者痰,HMD,特异性,IgE,水平,与过敏性哮喘患者的水平相当,痰,Der p-specific IgE,水平,(AU),哮喘,125,100,75,50,25,p=0.018,p=0.0003,ns,内源性哮喘,过敏性哮喘,对照组,0,虽然这种特异性,IgE,与主要,Der p1,和,p2,过敏原结合，并可在体外激活嗜碱性粒细胞；但在这类患者中行,HDM,肺激发试验，未能检测到过敏反应的临床或炎症指标。这种矛盾可能表明，存在一种可调节,IgE,反应性的“第二因素”，以解释局部,IgE,的存在,ns =,不显著,; Der p-specific IgE =,屋尘螨组过敏原特异性,IgE,.,Mouthuy J, et al.,Am J Respir Crit Care Med 2011;184:206,14.,纳入,24,例过敏性哮喘患者,(,均对屋尘螨敏感,),、,29,例内源性哮喘患者，并以,25,例健康个体作为对照组。旨在调查内源性哮喘患者痰中尘螨特异性,IgE,的水平、其临床,/,免疫相关性以及作用。,18,种常见过敏原中，,1,种过敏原皮肤点刺试验阳性或血清特异性,IgE,0.35kU/L,确定为过敏状态,IgE,与内源性哮喘,嗜酸性粒细胞增多与血清,IgE,水平升高有关,Schleich FN, et al.Eur Respir J. 2014 Jul;44(1):97-108.,IgE,与高嗜酸粒细胞性哮喘,一项回顾性队列研究，纳入,508,例哮喘患者，根据血,(400,细胞,/mm,3,),和痰,(3%),嗜酸性粒细胞水平将患者分为,4,组，评估血与痰嗜酸性粒细胞的相关性,血清总,IgE,水平,(kU/L),EOS,：嗜酸性粒细胞；*与血,EOS,400,细胞,/mm,3,且痰,EOS,3%,相比，,P,0.001,；*与血,EOS,400,细胞,/mm,3,且痰,EOS,3%,相比，,P,0.05,；,3,3,3,3,谢 谢,！,