帕金森病的发病机制

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,帕金森病的发病机制,概 述,帕金森病是中老年人常见的、以锥体外系损害为特征的一种神经变性疾病，俗称震颤麻痹。,临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常为主要特征。,流行病学,发病率 4.5-21.0 / 100 000 / 年,患病率 普通人群 60-300 / 100 000,65岁人群 1-2%,发病的高峰年龄 55-60岁,病 因,年龄老化：促发因素,环境因素：致病因素,遗传因素：决定因素,促发因素 ,神经系统老化,患病率,40,岁以上,为,60,岁以上,为,老年神经系统特点,DA,能神经元,，酪氨羟化酶活力,，多巴脱羧酶活力,，纹状体,DA,含量，D,1,和D,2,DA受体密度,Age (years),Percent Normal DA Content,PD Symptom Threshold,(40-50% of DA neuron loss or 80% of striatal DA decline),Calne-Langston 假说:,年龄老化和环境毒素引起DA神经元减少,Age-related decline in DA,Environmental,Insult,致病因素 ,氧化应激增强,神经毒素,1-,甲基,-4-,苯基,-1,2,3,6,四氢吡啶（,MPTP,）通过氧化应激损毁黑质多巴胺（,DA,）能神经元；,多巴胺的代谢和自主氧化过程中所产生的活性氧基团对,DA,神经元的损害作用;,DA,诱导,凋亡细胞,TUNEL 染色,超微结构,DNA梯状带,DA,诱导凋亡细胞,Bcl-2,胞浆细胞,色素C,Caspase-3,致病因素 ,氧化应激增强,黑质铁离子浓度增高，铁蛋白含量降低;,黑质部位还原型谷胱甘肽（,GSH,）降低和脂质过氧化物（,LPO,）增高；,线粒体功能异常线粒体呼吸链中,NADH,CoQ,还原酶恬性降低。,致病因素,兴奋性氨基酸,神经毒性作用,神经突触线粒体内膜上的谷氨酸载体的转运活性明显降低,L - 谷氨酸,和,天门冬氨酸的线粒体内外交换障碍,致病因素,兴奋性氨基酸,神经毒性作用,细胞内,谷氨酸大量蓄积，,N-,甲基,-D-,天门冬氨酸,(NMDA)型,谷氨酸受体持久性激活,胞内Ca,2+,增加、 Ca,2+,的蛋白酶激活、细胞肿胀变性坏死,决定因素 ,遗传因素,a-synuclein基因,Parkin基因,UCH-L1基因,遗传因素 a-synuclein基因,1997年意大利 / 希腊的显性遗传PD患者家族发现a-共核蛋白,基因的位点突变,突变的基因位点位于染色体,4q21,-,q23,（,D,4,S,2361,与,D,4,S,421,两个遗传标记之间）,(Science 1997;276:2045-2047),遗传因素 a-synuclein基因,a-共核蛋白是一种由140个氨基酸组成的主要的神经元蛋白质,a-共核蛋白可能与突触的可塑性、多巴胺囊泡释放的调节有关,基因的位点突变造成,氨基酸序列的改变：,丙氨酸-53-苏氨酸，丙氨酸-30-脯氨酸,异常的,a-共核蛋白易发生聚集，使神经元内泛蛋白 - 蛋白酶复合体功能损害,遗传因素,Parkin基因,Parkin基因突变首先在日本青少年起病的隐性遗传的PD患者家族中发现,（Nature 1998;392: 605-608),遗传因素,Parkin基因,Parkin是一种由465个氨基酸组成的蛋白质，C 断的两个指环状结构域具有 E,3,泛蛋白的配体功能，基因突变可使其功能丧失，引起底物蛋白质的累积,遗传因素,UCH-L1基因,UCH-L1是一种酶，属于泛蛋白C段水解酶家族,(Nature 1998;395:451-452),遗传因素,UCH-L1基因,UCH- L1 基因发生点突变使其蛋白产物的氨基酸序列出现改变：,异亮氨酸 -93- 蛋氨酸，导致酶,的活性降低，引起经泛蛋白 - 蛋白酶复合体通路的蛋白质清除功能损害,病 理,黑质致密区中含黑色素的神经元严重缺失,细胞浆中出现玻璃样同心形包涵体，称为,Lewy小,体,小胶质细胞激活，分泌炎性介质,PD,Control,PD,生化改变,酪氨酸羟化酶减少,多巴脱羧酶减少,黑质纹状体系统,DA绝对,缺乏,纹状体,DA,受体敏感度增高,乙酰胆碱相对过剩,乙酰胆碱合成率调低,发病机制,纹状体多巴胺和乙酰胆碱比例失衡，造成乙酰胆碱系统功能相对亢进，导致基底节输出过多，丘脑 - 皮质反馈活动受到过度抑制，其对皮质运动功能的易化作用受到削弱，因此产生相应的运动症状。,谢谢大家！,结 语,