GnRHa与内异症、不育和癌-郎景和课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,促,性腺激素类似物、癌症、子宫内膜异位症与不育,（,GnRH,-a，Cancer，Endometriosis and Infertility,）,中国医学科学院,中国协和医科大学,北京协和医院,郎景和,GnRH,-a,1971,年,Andrew,Schally,分离、合成获诺贝尔奖,稳定性、受体亲和性、缓释（半衰期长）、效价是天然100倍,GnRH,-A,国际会议1988、1990、1993、1996、1999、2001、2003,促性腺激素释素类似物,（1,）,GnRH,- analogues,GnRH,激动剂（,GnRH,-agonists）,Goserelin,戈舍瑞林 诺雷德,Leuprorelin,亮,丙瑞林 抑那通,Triptorelin,曲,普瑞林 达菲林,Triptorelin,曲普瑞林 达必佳,Buserelin,普,舍瑞林,Nefarelin,纳,法瑞林,促性腺激素释素类似物,（2）,GnRH,- analogues,GnRH,激动剂,（,GnRH,-agonists）,Abarelin,(,有望2003年8月通过,FDA),Cetrotide,(CET,sereno,inte,SA),Non-peptide,(orally active),TAK-013,NB1-42922,GnRH,-a,的作用及应用,（1）,镇压（,Suppress）,性激素,消耗下丘脑-垂体传导的突触前物质，产生降调节作用，抑制垂体促性腺激素释放，,LH FSH ，,抑制卵巢,E2.P,释放，使体内雌激素水平处于绝断状态。,“可逆的药物去势”,治疗 - 激素依赖性疾病：,子宫内膜异位症、子宫内膜癌,前列腺癌（睾酮,），乳,癌,GnRH,-a,的作用及应用,（2）,抑制,（,Inhibit）,中枢性性早熟,（,Central Precocious Puberty，CPP）,CPP-,下丘脑-垂体-性腺轴提前发动，青春期提前，,8岁，10岁，年龄提前，性激素，,GnRH,test,GnRH,-a,垂体脱敏，分泌抑制，性激素,，,第2性症退化，生长减速,GnRH,-a,的作用及应用,（3）,控制（,control）,促性腺激素分泌的动力学,抑制,FSH、LH,预防过早黄素化，消除,LH,峰,促进卵泡生成、增加数量和卵的成熟,ART-,联合,COH，,提供足够数量的、良好质量的,卵子,AIH/IVF/ET,GnRH,-a,的作用及应用,（4）,开发,（,exploit）,对外周组成细胞及细胞因子的作用,某些局部组成的,GnRH,受体表达及存在,GnRH,结合,位点发挥直接的抑制作用,卵巢癌、乳癌、子宫肌瘤、子宫腺肌瘤、子宫,内膜异位症,TIMP-1,、TIMP/,mmp,，,促进维持,ECM,完整,性,GnRH,激动剂存在3个问题,短暂的刺激性腺激素（,FSH、LH）,增高，“点火”（,flare-up）,作用，可使有些症状（如出血）加重,垂体,GnRH,脱垂后，,FSH、LH,大幅度下降，大约是2-3周，可以认为是阻抑制的不完善,被胃肠消化，必须注射,GnRH,抑制剂应运而生,对,垂体-性腺轴更有潜力、更及时的抑制，迅速进入性腺抑制，良好的剂量依赖方式,已进入临床实验,Abarelin,，,Cetrotide,1400,前列腺癌，期临床，效果好，,避免睾丸切除,口服生效的,GnRH,-a,应运而生,TAK-013,（,日本） 口服,10,mg/kg,24,小时,LH,NBI-42922（,美国） 口服,5-200,mg,灵活，方便，安全，易于耐受和接受,子宫内膜异位症是生育年龄妇女的常见病,子宫内膜异位症是不育的主要原因,10%,生育年龄妇女,30%-40%,不育症妇女 20,80%,不育+,CPP,30%,IVF-ET,子宫内膜异位症的治疗目的和方针,减缩及去除病灶,减轻及控制疼痛,治疗及促进生育,预防及减少复发,内异症所致不育,解剖及功能的,内分泌的,免疫的,生物学的,生化学的,局部环境的,原因多种 机制叠加,不孕患者内异症粘连的发生部位,-,Jenkins et al.,Obstet Gynecol, 1986,解剖结构的改变,输卵管粘连、扭曲、伞部活动受限、,梗阻、盆腔粘连,手术是有益的,若解剖正常，其他导致不育的机制通,常是推断性的,Anatomy & Infertility,LUFS(,黄素化卵,泡,未破裂综合征,),LUF HPL,79%,EM INF,50%, Endocrinology & Infertility,不排卵、黄体功能不足（30%）,卵子质量不佳,影响对卵子的捕捉（,Pick up）,影响卵或受精卵的运送,子宫内膜容受性异常 （整合素,3,）,胚胎质量,着床失败,Biology & Infertility,月经,作为盆腔的“入侵者”,Menstruation,as the pelvic aggressor,内膜异位症,作为“宿主”的反应,Endometriosis: the host response, Immunology & Infertility,从免疫效应而言，子宫是个特殊部位 (,Privileged Site)，,以生殖而论，它 “宽容”了胎儿。,但子宫内膜 则不能“分享”在绝大多数 其他组织中的免疫耐受。,当其脱离子宫或进入有免疫能力的环 境时，则成为免疫进攻的对象。,Immunology & Infertility,或者,EM,者耐受下降,（,The Tolerance Break Down）,引起自动免疫疾病,（,Autoimmunity Syndrome）,激活特异性,B,细胞抗体,NK T,细胞,抗子宫内膜抗体,（,Anti-Endometrial Antibodies）,干扰着床,内膜自身抗体，抑制精子运动,Immunology & Infertility,前列腺素水平,（,Prostaglandin Levels),上升,干扰卵子适时释放,干扰输卵管运动,影响黄体功能,子宫收缩,导致流产,引起,CPP，,减少性交次数和受孕机会,Biochemistry & Infertility,腹腔液及细胞因子，抑制精子活动和功能,腹腔液量,Fe,2+,Fe,3+,OHNO,合酶,巨噬细胞,ROS,增加前列腺素水平,TNF,2,、IL,6,（,特别是在红色病变期）,Cytokines & Infertility,Endometriosis Fertility Index (EFI),Least Function Scoring System (LF Score),For each side, each tube,fimbria, and ovary was scored,intraoperatively,following any surgical treatment based on its estimated capability to function postoperatively to create a pregnancy.,The scoring system was:,4,= Normal,3,= Mildly dysfunctional,2,= Moderately dysfunctional,1,= Severely dysfunctional,0,= Absent or nonfunctional,The Least Function (LF) score was calculated as the sum of the right and left lowest score assigned to the tube,fimbria, or ovary. The score therefore ranges from 0(both sides absent or nonfunctional) to 8 (both sides normal),LF Score,4,=,Normal,3,= Mildly dysfunctional,2,= Moderately dysfunctional,1,= Severely dysfunctional,0,= Absent or nonfunctional,Estimated,Cumulation,Pregnancy Rates For Each Endometriosis Fertility Index (EFI) (n=1,015),内异症不育的治疗对策,腹腔镜手术是最好的治疗（,Laparoscopy）,助孕技术是最好的治疗（,ART）,多种因素的考虑（,Multi-Factors）,方案的个体化（,Individuality）,腹腔镜手术是最好的治疗,明确诊断、临床分期,（,r-ASF）,及妊娠评估,分离粘连、恢复解剖、造口,创伤小，痛苦少，恢复快,妊娠率,30-80%,，期别间差异不显著,（,I,期-36.4%,II,期-31.8%,III,期-33.3%,IV,期-46.4%,）,反复手术不可取,(,卵巢损害,),期待6个周期 受孕率 24%,治疗小于3个周期 受孕率 可达 37.4%,-,-7,th,GnRH,-a Symposium 2003,对,EM,不孕者期待是不明智的,积极治疗是值得推崇的,Lap +,GnRH,-a 6,个月 12个月,妊娠率相当于单纯,Lap 12,个月 24个月,-7,th GnRH,-a Symposium 2003,仅仅用,Lap,也是不够的,Lap +,GnRH,-a,效果好,药 物 治 疗,单纯药物治疗不改善生育状况,复发率高,只能缓解,EM,症状,手术,+,药物可减少复发,GnRHa,是重,症,EM,治疗和助孕准备的重要选择,辅助生育技术,（,Assisted Reproductive Techniques, ART,）,是积极的、重要的解决内异症不育的措施,比较,COH/AIH Vs IVF/ET,控制性促排卵（,Controlled Ovarian Hyper-stimulation, COH）,丈夫精液授,精（,Artificial Insemination by Husband, AIH）,IVF/ET,受孕率明显高于,COH/AIH,一个,IVF/ET,周期比,6个,COH/AIH,还高,俄罗斯,比较,C.CFSH，HMGFSH，,GnRHa,HMGFSH，,GnRHa,C.CFSH,用,GnRHa,组,效果更好，尤适于中、轻度,EM,台湾省,不同刺激排卵方法组患者的特征、怀孕率和流产率,C.C.+FSH,HMG+FSH,L+FMG,+FSH,Lupline,depot,后,c.c.+FSH,年龄（年）#,32.4,+,3.9,33.5+3.9,32.8,+,3.5,33.8,+,3.8,不孕时间(年)#,3.0,+,1.9,3.4,+,2.3,3.3,+,2.3,3.6,+,2.4,原发性不孕,75,继发性不孕,56,怀孕率,18/131,(13.7%)*,+,11/59,(18.6%)*,61/272,(22.4%)*,+,26/72,(36.1%)*,流产率,4/18,(22.2%),2/11,(18.2),10/61,(16.4%),4/26,(15.4%),异位率,1/16(1.6%),# 值为平均值+标准差。 *,p 0.05,+,p 5cm,GnRH,-a,一个月，,Lap D&T,术后,GnRH,-a 2,个月后， 较轻者,COH+AIH,术后,GnRH,-a 2,个月后,重者直接,IVF/ET,复发病例，,GnRH,-a 2,个月，抽吸“巧囊”,下个月,IVF/ET,EM Stage III/IV,-,台北医大 郑启瑞， 2002,内异症不育诊治初步建议,腹腔镜检诊治，解除解剖学因素,内分泌调查，解除其他不育因素,轻、中度,EM，,期待半年、指导，进而,COH/AIH；,不成功,IVF/ET,重度,EM，,或用,GnRHa3,个,月；或直接,IVF/ET, Adamson,G.D and Martin DC,强调,Active management,期待不可取,GnRH,-a,治疗后6个月是“黄金时期”,GnRH,-a,后2-3次,AIH,失败及时转,IVF/ET,EM,是进展性疾病,EM,是易于复发的疾病,治疗不孕应当“速战速决”！,GnRH,-a,治疗,EM,引起的疼痛,GnRH,-a,可以有效地控制,CPP,89,例,EM，,GmRH,-a t add back,2/3,有明显效果,OC,S,组症状消失20%,Germany.2003,GnRH,-a,治疗,EM,引起的盆腔粘连机制与用途,E ,减少粘连形成,生长激素释放素,VEGF Basic-FGF（,成纤维生长因子）,降低凝集过程，纤维形成的频度、范围及程度均下降,改变血管的耐受性和免疫反应,抑制出血、减少纤维化、降低成纤维细胞侵入基质,减少盆腔炎症程度,GnRH,-a,治疗子宫腺肌症,子宫腺肌症-50%月经多，30%月经少，80%,CPP，80%,合并肌瘤,治疗棘手，无论是手术或是药物,GnRH,-a,可减缩体积（14天，30%；8周，50%）,可改善症状（80% 缓解）,GnRH,-a,血管减少，坏死，病变层次趋于清晰，可保子宫，可,ART,美国65万妇女被切除子宫，40%肌瘤、,EM，20%,出血，耗资20.5亿。可否用药物？,GnRH,-a,对肿瘤的治疗（1）,GnRH,GnRH,-,型、,GnRH,-,型、（,GnRH,-,）,GnRH,-R ,GnRH,-,R、,GnRH,-,R,“,第二,GnRH,系统”,（,Second,GnRH,System）,卵巢癌、,子宫内膜异位症多表达,GnRH,-,R,不同细胞中,GnRH,-,R,（,Xenopue,）,和,GnRH,-,R,（Sheep）,表达不同,GnRH,-a,对肿瘤的治疗（2）,GnRH,-a,可以通过垂体抑制，间接作用肿瘤，抑制细胞增生,GnRH,-a,也,可以连接作用于肿瘤，引起细胞凋亡,GnRH,-a,对肿瘤的治疗（3）,80%的卵巢上皮癌有,GnRH,-R,269,例、78例进展性晚期及半年内复发者,GnRH,-a 3.75mg/4w,+,Toxal,20%,缓解率,GnRH,-a,对肿瘤的治疗（4）,GnRH,-a,抑制绒癌细胞生长、促进生殖细胞凋亡,U.S.A. .2003,GnRH,-a,治疗卵巢支持间质细胞肿瘤，4个月残余病灶小时，睾酮（-）,Iran.2003,GnRH,-a,治疗晚期子宫内膜癌 183例,22例（13%）完全缓解,Germany.2003,GnRH,-a,对肿瘤的治疗（5）,乳癌内分泌治疗的3个里程碑：,切除卵巢、,Tomoxifen,、,GnRH,-a,达到药物绝经是提高生存率的重要因素，是一般化疗达不到的；若,ER（+），,则效果可提高20%,TAM、,GnRH,-a、TAM+,GnRH,-a,三组比较，,TAM+,GnRH,-a,效果好而安全,芳香化酶抑制剂,Anastroge,（1mg/,日）代替,TAM，,提高疗效，改善生活治疗，,BMD,下降可恢复,GnRH,-a,对肿瘤的治疗（6）,GnRH,-a,预防癌症化疗造成的性腺损害化疗性腺损害或衰竭，特别是儿童。,（,Premature Ovarian,Failire,POF）,表现月经少或无月经，阴道干湿等。,解决的办法卵巢组织冷冻、卵巢移植。,GnRH,-a,可使,卵巢处于青春期前“休眠”状态，93%的病儿卵巢功能得以保留。,儿童白血病、淋巴病、绒癌、卵巢恶性生殖细胞肿瘤。,化疗前14天，用,GnRH,-a，,以后,GnRH,-a（1/4w）+,化疗联合应用。,