资源描述
,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,免疫学总复习（,2013,秋季）,考试题型,名词解释,单项选择,填空题,简答题,论述题,考试重点,抗 原,1.概念：,抗原,、半抗原、抗原决定基（,表位）,、,TI-,抗原,TD-,抗原,2.,决定抗原免疫原性的因素,一、抗原的理化性质,二、抗原与机体的相互作用,3.,T,细胞表位和,B,细胞表位特性比较,4.,TD,抗原,与,TI,抗原,抗原（,antigen,，,Ag,）,是指能刺激机体免疫系统,产生免疫应答，并,能与免疫应答产物在体内外发生特异性结合的物质；即能与,T,细胞的,TCR,及,B,细胞的,BCR,结合，促使,淋巴细胞,增殖分化，产生,抗体,或致敏淋巴细胞，并,与,之结合，发挥,免疫效应的物质,.,第一节 抗原的基本特性,免疫原性,:,抗原能刺激机体,产生免疫应答，诱导,产生抗体或致敏淋巴细胞,的能力。,抗原性,(,免疫反应性,):,抗原能与其所诱生的抗体或致敏淋巴细胞特异性结合,的能力。,完全抗原,(,抗原或免疫原,),半抗原（,hapten,）,(,只有抗原性,),半抗原,+,蛋白质载体,=,完全抗原,变应原,诱导机体产生超敏反应的抗原。,耐受原,诱导机体产生免疫耐受的抗原。,一 抗原决定基,决定抗原特异性的物质基础是,抗原决定基,(antigenic determinant),能,被抗体，,BCR,或,TCR,识别的，决定,抗原特异性的特殊,化学基团，因,其通常存在于抗原,分子表面，又,称,表位,(,epitope,),。,第三节 决定抗原免疫原性的因素,一、抗原自身的因素,(,一,),异物性,凡是在胚胎期,未,与淋巴细胞接触过,的物质，自身,成分,发生改变，都会,被机体免疫系统,视为异物。,抗原与机体间的种系亲缘关系,越远，组织,结构差异,越大，异物,性,越强，其,免疫原性就,越强。,(,二,),理化性质,1.,化学性质：蛋白质的免疫原性强于其他。芳香族氨基酸不易降解。,2.,分子质量：分子质量多大于,1,10,4,。结构复杂，表位多；结构稳定，不易降解。,3.,结构复杂性,:,结构复杂，免疫原性强。,4.,分子构象,:,天然构象失活，,B,细胞表位（构象表位）丢失,5.,易接近性：抗原表位能被淋巴细胞抗原受体所接近的程度。易接近性越好，,免疫原性相对越强,。,B,细胞表位,6.,物理性状：颗粒性，聚合性强于可溶性，单体抗原。,二 宿主因素,(,一,),遗传因素,:MHC,是控制免疫应答的关键因素,(,二,),年龄、性别与健康状态,三 免疫方式,1.,抗原剂量,2.,进入机体的途径,皮内,肌内,皮下,腹腔,静脉,口服,3.,免疫佐剂,弗氏佐剂,-,IgG,明矾佐剂,-,IgE,第二讲 免疫球蛋白,1.概念：,抗体、免疫球蛋白、,ADCC,、,调理作用,2.,抗体的基本结构、功能及水解片段,3.,五种免疫球蛋白的生物学特性,概 念,抗体（,antibody, Ab,），,是介导体液免疫的重要效应分子,是,B,细胞接受抗原刺激活化增殖分化为浆细胞所产生，能特异性识别,结合和清除相应抗原的,具有免疫功能的球蛋白,.,具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统称为,免疫球蛋白（,immunoglobulin,，,Ig,）,.,免疫球蛋白的类型,分泌型（,secreted,Ig,，,sIg,）：血液、组织液及各种分泌液中,膜型（,membrane,Ig,，,mIg,）,:BCR,（一）,Ig,的基本结构,由两条相同的,重链,和两条相同的,轻链,通过二硫键连接而成的,四肽链,分子。,(,一,),四肽链的基本结构,重链,约,450,个氨基酸,，,根据其结构和免疫原性的差异而分为五类：,、,、,、,、,相应,Ig,：,IgG,、,IgA,、,IgM,、,IgD,、,IgE,轻链,约,210,个氨基酸，根据轻链恒定区抗原性不同，分为,和两型。一个天然,Ig,分子两条轻链的型别是相同的。,(,二,),可变区和恒定区,可变区（,variable region,，,v,）,重链和轻链近,N,端约,110,个氨基酸序列的变化很大，其组成和排列有较大差异。占重链和轻链的,1/4,和,1/2,。,高变区（,hypervariable,region,，,HVR,），,在,V,区中，某些特定位置的氨基酸残基的组成和排列顺序高度可变，此为,HVR/CDR,（互补性决定区）,共三个，决定抗体的特异性,并负责识别和结合抗原,;HVR,还是,Ig,分子独特型决定基主要存在的部位。,骨架区（,framework region,，,FR,）,V,区中非,HVR,部位的氨基酸组成和排列相对保守，此为,FR,共,4,个。,恒定区（,constant region,，,C,）,恒定区，近,C,端的其余序列，在同一种属中其氨基酸的组成或排列比较恒定。占重链和轻链的,3/4,和,1/2,。,结构域（,domain,）,功能区,免疫球蛋白,的多肽链分子可折叠成若干个由链内二硫键连接的球状形结构。每个球状形结构约由,110,个氨基酸组成，具有一定的生理功能,又叫功能区。,许多膜型和分泌型分子均含有这种独特的结构,归于免疫球蛋白超家族,(immunoglobulin superfamily, IgSF ),(,三,),铰链区 （,hinge region,）,位于,CH1,和,CH2,之间可转动的区，含丰富的脯氨酸，因此易伸展弯曲，有利于,Ig V,区与抗原互补性结合；有利于暴露补体结合位点；对蛋白酶敏感。,IgG1,IgG2,IgG4,和,IgA,的铰链区较短，而,IgG3,和,IgD,的铰链区较长；,IgM,和,IgE,无铰链区。,木瓜蛋白酶水解,水解部位在重链链间二硫键的近,N,端。,水解为,2,个抗原结合片段（,fragment of antigen binding,，,Fab,，单价）和,1,个可结晶片段（,fragment crystallizable,，,Fc,）。,Fab,单价结合表位,不能形成凝集反应或沉淀反应。,Fc,与补体、,FcR,结合,发挥相应作用。,胃蛋白酶,水解部位在重链链间二硫键的近,C,端。,水解为,1,个具有双价活性的抗原结合片段,F(ab),2,(,双价结合表位,可发生凝集反应或沉淀反应,),和多个没有功能的片段（,pFc,）。,1.,特异性识别和结合抗原,:,中和毒素,阻断病原体入侵,;,进而通过其,C,区而发挥作用,免疫球蛋白的生物学特性,2.,激活,补体,3.,（,1,）调理,作用：,IgG,，促吞噬颗粒性抗原,（,2,）,ADCC:,IgG,类抗体与靶细胞表面抗原特异性结合，效应细胞（,NK,细胞、巨噬细胞、中性粒细胞）借助所表达的,IgG FcR,与靶细胞表面,IgG,的,Fc,段结合，从而,杀伤靶细胞。,（,3,）介导,型超敏反应,（,4,）穿过,胎盘,:IgG,选择性与,FcRn(,特异性,IgG,输送蛋白,),结合，转移,到,滋养层细胞内，进入胎儿血液。,4.,参与黏膜免疫,:,sIgA,，隔离、结合以及交联作用阻止病原体穿过上皮。,IgG,血清中的,主要,抗体成分（,75-80%,）；半衰期长（,20-23,天）；,出生后,3,个月开始合成，,3-5,岁接近成人水平；,多数抗菌、抗病毒、抗毒素抗体,均属,IgG,类；,是,唯一,能通过胎盘的,Ig,，发挥自然被动免疫功能；,具有活化补体,经典,途径的能力（,IgG3IgG1IgG2,）；,具有调理作用、,ADCC,作用和结合,SPA,等；,参与,型、,型超敏反应，某些自身免疫病的抗体也属,IgG,。,IgM,为五聚体，分子量,最大,，称为巨球蛋白（,macroglobulin,）；,个体发育中,最先出现,的,Ig,，胚胎晚期即能产生，脐带血,IgM,增高提示胎内感染（如风疹病毒、巨细胞病毒感染等）；,抗原初次刺激机体时，是体内,最先产生,的,Ig,；血清,IgM,升高说明有近期感染；,有强大激活补体能力和调理作用，在机体早期免疫防御中具有重要作用；,天然血型抗体是,IgM,；,未成熟,B,细胞表达,mIgM,。,IgA,分为单体的血清型和二聚体的分泌型,IgA,；,分泌型,IgA,主要由黏膜相关淋巴组织产生，存在于唾液、泪液、乳汁及呼吸道、消化道、泌尿道的分泌液中和黏膜表面，是机体黏膜局部抗感染免疫的,重要因素；,初乳,中的,sIgA,可对婴幼儿发挥自然,被动免疫作用；,调理吞噬、,中和毒素。,IgD,血清中含量低（,0.2%,），血清型,IgD,生物学作用尚,不清楚；,mIgD,可作为,B,细胞分化成熟标记，成熟,B,细胞同时表达,mIgM,和,mIgD,。,mIgM,mIgD,成熟,B,细胞,活化,B,细胞,未成熟,B,细胞,IgE,是血清中含量,最低,的,Ig,；,主要由呼吸道、胃肠道粘膜固有层的,浆细胞产生；,属嗜细胞抗体，可与肥大细胞、嗜碱粒细胞表面,FcRI,结合，介导,I,型超敏反应,。,第三讲 补 体 系 统,1.概念：,补体、,经典激活途径、旁路激活途径、,MBL,激活途径,2.,三条补体激活途径的过程与比较,3.,补体的生物学功能,概 述,补体（,complement,，,C,）：,存在于新鲜免疫血清中的一种不耐热成分,可辅助特异性抗体介导的溶菌作用,是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件,.,补体系统,:,由,30,余种可溶性蛋白,膜结合蛋白和补体受体构成的多分子系统,.,前半部分,前半部分,MASP2:,类似,C1s,裂解,C4,和,C2,MASP1:,直接裂解,C3,形成旁路途径,C3,转化酶,参与加强旁路途径正反馈环路,前半部分,前半部分,前半部分,前半部分,三条途径的区别,比较项目 经典途径 旁路途径 凝集素途径,激活原,IgM.IgG1,2,3-,微生物颗粒，,病原体,抗原复合物 外源性异物颗粒 甘露糖残基,参与成分,C1C9 C3,，,C5C9,除,C1,外所有补体固有成分,BF,，,PF,，,DF,等,C3,转化酶,C4b2a C3bBb C4b2a,，,C3bBb,C5,转化酶,C4b2a3b C3bBb3b C4b2a3b,，,C3bBb3b,作用,体液免疫应答 固有免疫 固有免疫,意义,后期或二次感染防御 早期抗感染 早期抗感染,进化,最晚 最早 较早,C3b,正反馈环,无 有 有,识别分子,C1q,无,MBL,FCN,第三节 补体的生物学功能,补体系统的功能可分为两大方面：补体在细胞表面激活并形成,MAC,，介导溶细胞效应；补体激活过程中产生不同的,蛋白水解片段,，从而介导各种生物学效应。,一,细胞毒作用,补体系统通过经典途径、旁路途径或,MBL,途径被活化后，可在靶细胞上形成膜攻击复合物，导致靶细胞的溶解，补体的这一功能在机体的免疫系统中起重要的防御和免疫监视作用，可以抵抗病原微生物的感染，消灭病变衰老的细胞。,二 调理作用,补体和抗体均具有调理作用。在吞噬细胞表面有多种补体受体，如,CR1,，,CR2,，,CR3,等，结合了靶细胞或抗原的补体片段（,C3b/C4b/,iC3b,),可与吞噬细胞表面的补体受体特异结合，促进两者的接触，增强吞噬作用和胞内氧化作用，最终使机体的抗感染能力增强。,三 清除免疫复合物,机制一：免疫黏附,:,细菌或免疫复合物激活补体、产生,C3b/C4b,后，若与表面具有相应补体受体（,CR1,）的,RBC,和血小板结合，则可形成较大的聚合物，通过血液循环到达肝脏和脾脏，被巨噬细胞吞噬。清除循环免疫复合物的重要机制。,机制二：补体与,IgFc,段结合，一方面改变,Ig,的空间构象，抑制其结合新的抗原表位，继而抑制新的,IC,形成；另一方面,补体借此插入,IC,的网格结构，在空间上干扰,Fc,段之间的相互作用，从而溶解已沉积的,IC,。,四 炎症介质作用,C3a,C4a, C5a,，具有,过敏毒素,作用，可使表面具有相应受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒，释放组胺等血管活性物质，引起血管扩张、通透性增强、平滑肌收缩和支气官痉挛等的作用。,C5a,对中性粒细胞具有,趋化作用,，吸引具有相应受体的中性粒细胞和单核吞噬细胞向补体激活的炎症区域游走和聚集，增强炎症反应。,第五讲,CK,、,CD,1.概念：,CK,、,CD,2.,细胞因子的共同特征,3.,细胞因子的生物学作用,细胞因子（,cytokine, CK,）,是一类具有多种功能的高活性小分子蛋白质，主要由活化的免疫细胞或非免疫细胞分泌的,在免疫细胞分化发育、免疫应答、免疫调节、炎症反应、造血功能中发挥重要作用，并广泛参与机体其他生理功能和某些病理过程发生发展。,按,其结构与功能,分类,1.,白细胞介素（,interleukin, IL),淋巴细胞,单核细胞或其他非单个核,细胞产生。,调节细胞间的相互作用,参与免疫调节,造血及炎,性反应。,2.,干扰素（,interferon, IFN,）：,I,型（,、,、,、,、,），,II,型（,）,第一个，抗,病毒,抗肿瘤,免疫调节,控制细胞增殖及引起,发热等。,白细胞,成纤维细胞和活化,T,细胞产生。,3.肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）：,，,（,淋巴毒素，,LT,）,单核吞噬细胞和活化T细胞产生,。,杀伤肿瘤细胞,参与免疫调节,发热和炎症的发生,。,恶病质,素,4.,集落刺激因子（,colony stimulating factor, CSF,）,刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增殖分化,还可促进成熟细胞,的功能。,巨噬细胞,CSF,（,M-CSF,）、粒细胞,CSF,（,G-CSF,）、巨噬细胞,/,粒细胞,CSF,（,GM-CSF,）、干细胞,CSF,（,SCF,）、红细胞生成素（,EPO,）等。,5.生长因子（growth factor, GF）,介导不同类型细胞生长和分化,。,TGF-,NGF, EGF等,。,6.,趋化因子（,chemokine,）,对不同靶细胞具有趋化效应,的细胞因子。,化学,趋化活性,在细胞黏附,脱颗粒与生物活行介质释放,血管生成,造血细胞和免疫细胞发育,淋巴器官起源,中起作用。,第二节 细胞因子的,共同特征,1,、多样性：作用于多种细胞，多种生物学效应,2,、局部性：自分泌或旁分泌为主，内分泌,3,、高效性：细胞因子与其受体以高亲和力结合，微量,pmol,即可发挥作用。,4,、短暂性,：,细胞因子的分泌是一个短时自限过程，没有前体储存，信号刺激后从基因转录水平开始合成分泌，刺激停止后，分泌即停止，,自我调控。,5,、作用,的复杂性,重叠,性：不同的细胞因子可作用于同一种细胞，产生相同或相似的生物学效应。,双向性：同一种细胞因子在不同微环境或针对不同靶细胞，可能显示相反的生物学效应。,网络性:细胞因子调节网络,诱导或抑制产生,调节同一受体表达,调节其他受体表达,与激素、神经肽、神经递质共同组成细胞间信号分子系统,第三节,细胞因子的生物学作用,1,、参与免疫细胞分化和发育,1,）免疫细胞的起源与分化,P57,，图,5-5,2)T,B,细胞分化发育：胸腺骨髓微环境的细胞因子,3,）免疫细胞在外周组织中分化：,IL-4,，,GM-CSF,诱导单核细胞分化为,DC;IFN-,促进,Th0,细胞分化为,Th1,细胞；,IL-4,促进,Th0,分化为,Th2,细胞。,2,、参与免疫应答和免疫调节,在,免疫应答识别阶段,IFN,可诱导,MHC-,类分子表达，促进抗原提呈；,IL-10,可起相反的作用，抑制抗原,提呈；,在增殖和分化阶段,IL-2,、,4,、,5,、,6,等均可促进,T,、,B,细胞活化、增殖和分化，而,TGF-,则,起抑制作用；,在效应阶段,趋化因子可趋化炎性细胞，巨噬细胞活化因子（如,TNF-,，,IL-1,、,IFN-,、,GM-CSF,等）可使巨噬细胞活化，增强其吞噬和杀伤功能。,3,、参与固有免疫和炎症反应：,激活固有免疫细胞,促进肝细胞合成急性期蛋白,促炎细胞因子：,TNF-,IL-1,IL-6,IFN-,参与炎症反应，介导病理损伤。,4,、刺激造血、促进血管生成、致痛及止痛等效应。,人白细胞分化抗原的鉴定与分类,应用以单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法,将不同实验室,所鉴定、具有明确编码基因及表达细胞种类的同一分化抗原,归为同一个,分化群,（,cluster of differentiation,，,CD,），并以序号表示不同的分化群。,第六讲,MHC,分子,1.概念：,主要组织相容性抗原、主要组织相容性复合体、,人类白细胞抗原、,MHC,限制性,2.,HLA,复合体的,结构,3,.,MHCI,类抗原和,II,类抗原的,分子结构,、功能和,组织分布,4.,HLA,的生物学功能,主要组织相容性复合体（,MHC,）：,编码主要组织相容性抗原的基因称为主要组织相容性复合体。一方面它编码的抗原在排斥反应中起主要作用，另一方面，它是由多个功能相近的基因座位构成的一个复合体。,HLA(Human Leukocyte Antigen),：,人类白细胞抗原或人类组织相容性抗原，是人类,MHC,基因编码抗原，其决定人类器官移植的相容性。,一 经典,HLA,基因,编码产物直接参与抗原提呈并决定组织相容性的基因群，分为,类基因和,类基因,经典,I,类基因（,HLA,Ia,）,: HLA-A,、,-B,、,-C,三个座位， 编码产物是,HLA I,类分子,链，参与内源性抗原的提呈，高度多态性，编码产物分布于所有有核细胞。,经典,II,类基因,: HLA- DP,、,-DQ,、,- DR,三个亚区， 每个亚区均有两个以上功能基因座位，分别编码,HLA II,类分子,链和,链，参与外源性抗原的提呈，,高度多态性，编码产物主要分布于专职抗原提呈细胞。,二 免疫功能相关基因,血清补体成分基因,:,经典的,HLA,类基因,C4B,、,C4A,、,Bf,、,C2,。,抗原加工提呈相关基因,:,非经典的,HLA,II,类基因，,LMP,、,TAP,、,TAP,相关蛋白,(,Tapasin,),、,HLA-DM,、,HLA-DO,基因等。,三 非经典,类基因,(,HLAb):,HLA,-E,、,G,、,F,。,四 炎症相关基因,:,HLA,类基因区内,肿瘤坏死因子基因家族,热休克蛋白基因家族,MHC ,类链相关基因家族,转录调节基因或类转录因子基因家族。,五 免疫无关基因,1,分子结构：,(1),肽结合区,（多态区,a1/a2,）：,结合抗原肽,(2),Ig,样区（非多态区,a3,）：,与,CD8,结合,(3),跨膜区,:,固定,HLA-I,类抗原于膜上,(4),胞浆区,:,信号转导,(5),b2,微球蛋白：维持,I,类分子空间构型的稳定性及其分子 表达,2,组织分布：,分布于所有有核细胞表面,HLA I,类分子,1.,分子结构：,(1),肽结合区,(,多态区,a,1/,b,1),：,结合抗原肽,(2),Ig,样区,(,非多态区,a,2/,b,2),：,与,CD4,结合,(3),跨膜区：固定,HLA-II,类抗原于,膜上,(4),胞浆区：信号转导,2.,组织分布,:,专职,APC,、,活化,T,细胞和胸腺上皮细胞,HLA II,类分子,* 锚着残基（,anchor residue,）,在抗原肽,-MHC,分子复合物中，抗原肽的两个或两个以上专司和,MHC,分子结合的氨基酸残基称为锚着残基。,*锚着位（,pocket,）,MHC,分子抗原结合槽中与抗原肽锚着残基相对应的氨基酸残基称为锚着位。,抗原被,APC,加工处理成小分子抗原肽,MHC,分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽,形成,MHC,分子,-,抗原肽复合物,以,MHC,限制性,的方式供,T,细胞识别,启动特异性免疫应答,第五节,MHC,分子的生物学功能,一、加工提呈抗原,MHC,限制性,:T,细胞只能识别由,MHC,分子结合、提呈的抗原肽。,APC,与,Th,间的相互作用受,MHC,类分子限制。,CTL,与病毒感染靶细胞间的相互作用受,MHC ,类分子限制。,二、参与调节,NK,细胞活性,NK,细胞表面抑制性受体，结合自身,MHC I,启动抑制信号，抑制,NK,活性，使正常组织细胞免遭杀伤。,而肿瘤细胞，病毒感染细胞表面,MHC I,减少或缺失，抑制信号被阻断，,NK,被激活，发挥杀伤作用。,三、参与对免疫应答的遗传控制,不同型别,MHC,基因编码不同,MHC,分子,其抗原肽结合槽的氨基酸组成和序列,结合槽与特定抗原肽结合的亲和力,抗原肽,-MHC,分子复合物的结构特征,特异性,TCR,对,抗原肽,-MHC,分子复合物的识别能力等均存在差异,从而决定个体对特定抗原是否产生应答以及应答强度。,2. MHC,多态性在群体水平实现对免疫应答的调控。,四、诱导自身或同种异体淋巴细胞反应,参与免疫调节,转运抗原肽到,APC,表面,供,T,细胞识别,结合,T,细胞表面的,CD4,CD8,分子,细胞间黏附分子,诱导免疫反应,作为同种异型抗原,诱导同种异型排斥反应发生,五、参与,T,细胞在胸腺的发育,1.概念：,抗原提呈细胞、抗原提呈,2.,成熟与未成熟,DC,的生物学特征比较,及,DC,的生物学功能。,3.,MHCII,类抗原提呈途径和,MHCI,类抗原提呈途径。,第七讲,抗原提呈细胞和抗原提呈,能摄取、加工处理抗原，并将抗原提呈给,T,淋巴细胞的一类免疫细胞，在机体免疫应答中发挥重要作用，也称辅佐细胞（,accessory cell,）。,第一节,抗原提呈细胞,(antigen presenting cell, APC),专职,APC(,professional APC,),组成性,表达,MHC-,类分子和协同刺激分子，抗原提呈能力强，包括,巨噬细胞,(,M,),、,树突状细胞,(,dendritic,cell, DC,),和,B,细胞,等。,非专职性,APC(,non-professional APC,),诱导性,表达,MHC-II,类分子，抗原提呈能力弱，包括内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等。,DC,按照,组织分布分类,1）淋巴样组织中的DC,并指状DC (interdigitating cell，IDC)： 外周淋巴组织,T,细胞,区,成熟,DC,滤泡样DC (follicular DC，FDC)：,淋巴器官滤泡生发中心,不表达,MHC II,类分子，与,B,细胞活化有关,胸腺DC (thymic DC，TDC,),：胸腺髓质,阴性选择,2）非淋巴样组织中的DC,郎罕细胞（Langerhans cell）:,表皮和胃肠道上皮，吞噬抗原加工处理,间质性DC,（interstitial DC）,: 心肺肾肝胃间质,3）体液中的DC,隐蔽,DC,（,veiled cell,）：输入淋巴液中迁移形式的,DC,血液DC,（,peripheral blood DC）：,外周血,未成熟,DC,成熟,DC,主要功能,抗原捕获、加工处理,提呈抗原,Fc,受体和甘露糖受体的表达,+,存在部位,非淋巴组织,外周淋巴组织,表面,MHC,类分子的数量,10,6,7,10,6,共,刺激分子（,B7,等）的表达,或低表达,+,黏附分子,(LFA-3,ICAM-1,等,),的表达,或低表达,+,活化初始,T,细胞的能力 无 强,未成熟,DC,与成熟,DC,的比较,（三）,DC,的生物学功能,1,、提呈抗原及活化,T,细胞,皮肤中的郎罕细胞在摄取抗原后通过淋巴循环进入淋巴结，并逐渐成熟，高表达MHC,类分子及共刺激分子，活化初始T细胞。,外周淋巴器官细胞依赖区的,FDC,不表达,MHC-II,类分子,而表达大量的,FcR,和,CR,这些受体可结合免疫复合物但不发生内吞,免疫复合物,可在,FDC,表面长期保存，并向,B,细胞提供抗原信号及共刺激信号,诱导,Ig,类别转换,亲和力成熟和免疫记忆。,DC,还通过诱导,Th,细胞活化间接激活,B,细胞,。,2,、,参与细胞发育、分化及激活,DC,可分泌多种细胞因子,调节免疫功能。,人,DC,：,IL-1,、,IL-1,、,IL-8,、,INF-,、,TNF-,和,GM-CSF,等；,DC,还可分泌多种趋化因子，介导其他免疫细胞的,趋化 作用,。,3,、,免 疫 调 节,4,、参与免疫耐受:,未成熟DC可诱导外周免疫耐受,不表达共刺激分子,，,不能激活,T细胞,，,诱导,T细胞失能,引起自身耐受,；,诱生调节性T细胞,，,分泌,IL-10,、,TGF-,，,抑制,T细胞应答,，,促进外周耐受形成,；,胸腺DC参与胸腺内T细胞的阴性选择,，,清除自身反应性,T细胞，参与T细胞的中枢耐受,。,第二节 抗原提呈,（,antigen presentation,）,抗原提呈细胞将抗原加工处理、降解为抗原肽片段并与胞内,MHC,分子结合的过程称为抗原加工或处理,.,抗原肽片段与,MHC,分子结合形成复合物,并转运至,APC,表面供,TCR,识别的过程,称为抗原提呈。,溶 酶 体 途 径,外源性抗原 新合成的,MHC-II,类分子,（内质网中）,吞噬小体,li,占据抗原结合槽,溶酶体,酸性,蛋白酶,MIIC,吞噬溶酶体,li,CLIP,蛋白酶作用,HLA-DM,，,DO,降解成,13,18aa,小肽,+ CLIP,脱落,暴露抗原结合槽,抗原肽,-MHC II,类分子复合物,转运至,APC,表面,供,CD4,+,T,细胞识别,吞噬、吞饮、受体介导的内吞,胞质溶胶途径,内源性抗原,链、,2m,链合成,（内质网中）,结合泛素 伴随蛋白结合,进入蛋白酶体,TAP,转运,630aa,进入内质网,MHC-I,类分子组装成二聚体,抗原肽,-MHC I,类分子复合物,转运至,APC,表面,供,CD8,+,T,细胞识别,胞质处理转运,线形,MHC I,类与,MHC II,类分子抗原提呈途径比较,特点,MHC I,类分子途径,MHC II,类分子途径,抗原来源 内源性 外源性,降解抗原部位 蛋白酶体 内体,/,溶酶体,提成抗原肽,MHC I,类分子,MHC II,类分子,MHC,荷肽部位 内质网腔,MIIC,伴随蛋白 钙联素、,TAP,、,tapasin,钙联素、,Ii,链,APC,所有有核细胞 专职,APC,应答细胞,CD8,+,T,细胞,CD4,+,T,细胞,1.概念：,TCR complex,、,BCR complex,2.,T,淋巴,细胞：,T,细胞表面标志,及其功能,T,细胞亚群,及其功能,3.,B,淋巴细胞,B,细胞表面标志及其功能,B,细胞,亚群及其功能,第八讲 淋巴细胞,阳性选择,发生于,深皮质区,，,DN,发育成,DP,，与胸腺上皮细胞相遇，其表面的,CD4,和,CD8,与胸腺上皮细胞表面的,MHC I,类或,MHC II,类分子,有效结合，,就被选择，继续发育成单阳性细胞（,SP,），与,MHC I,类分子结合的分化成,CD8,+,T,细胞，与,MHC II,类分子结合分化成,CD4,+,T,细胞。否则就发生凋亡而被清除。,通过阳性选择，获得了受自身,MHC,限制的特征。,阴性选择,发生在,皮质与髓质交界处,，,SP,细胞通过,TCR,识别、,高亲和力结合,树突状细胞、巨噬细胞表面的,MHC-,自身肽复合物，发生,自身耐受而停止发育,；只有那些不能与树突状细胞、巨噬细胞表面的,MHC-,自身肽复合物结合的,SP,才能继续发育为具有识别非己抗原能力的,T,细胞。,通过阴性选择，清除或抑制了对自身抗原有反应性的,T,细胞克隆，即形成了自身耐受。,阳性和阴性选择的意义,通过阳性和阴性选择，,T,细胞获得,自身,MHC,限制性,和,自身免疫耐受,，成为具有免疫功能的成熟,T,细胞，迁出胸腺，进入外周免疫器官，定居于淋巴结的副皮质区、脾白髓淋巴鞘和外周血中。,成熟,T,细胞特征,表达功能性,TCR,单阳性细胞,具有,MHC,限制性识别能力,一般不针对自身抗原产生应答,两条肽链构成：,、,每条肽链分为可变区和恒定区,(,V,C;V,C,),两条肽链的可变区,(,V,+,V,),构成了,T,细胞的抗原结合部位,.,TCR,/,的结构与,TCR,/,非常相似,1.,TCR,ab,的结构,TCR,特异性识别抗原决定基,T,细胞表位。,TCR,识别抗原决定基后，能产生抗原识别信号。,TCR,由于胞内区很短，不能传递抗原识别信号，需要别的分子的辅助。,2. TCR,的功能,T,细胞识别抗原：,双识别,第一识别：,TCR,的,CDR3,识别抗原决定基。,第二识别：,TCR,的,CDR1,、,CDR2,识别,MHC,分子抗原结合槽的两端。,CD3,和,链均属,IgSF,，,跨膜区通过带负电的氨基酸与,TCR,和,TCR,链跨膜区带正电氨基酸形成盐桥，形成稳定,TCR-CD3,复合物。,CD3,的胞浆区有,“,免疫受体酪氨酸活化基序（,ITAM,）,”,的结构，可介导活化信号。,CD4,为单链跨膜糖蛋白，胞膜外结构为,IgSF,成员，共有,4,个结构域，,CD4,分子的第,1,、,2,个结构域可与,MHC-II,类分子的非多态区结合。,CD4,是,T,细胞,TCR-CD3,识别抗原的辅助受体，通过胞外区与,APC,细胞表达的,MHC-II,类分子结合，其胞浆区与,p56,lck,激酶的结合，参与信号转导。,CD4,+,T,细胞为辅助性,T,细胞（,Th,）,CD8,是由,链借二硫键连接的异源二聚体，胞外区结构均,属,IgSF,。,链,V,样区与,MHC I,类分子非多态的,3,区域结合，胞浆区可与,p56,lck,激酶的结合，参与,T,细胞活化和增殖的信号转导。,CD8,也是,T,细胞的辅助受体，可以增强相应抗原肽,-MHC,分子结合后的信号刺激。,CD8,+,T,细胞是细胞毒性,T,细胞（,CTL,）。,CD28,是由二硫键相连的同源二聚体，,CD28,分子的胞浆区可与多种信号分子相连。,CD28,分布：,90% CD4,+,T,细胞、,50% CD8,+,T,细胞。,CD28,的配体是,B7-1,和,B7-2,。,B7,主要分布于,B,细胞和,APC,细胞表面。两者结合产生协同刺激信号，参与,T,细胞活化。,CTLA-4,（,CD152,）,与,CD28,有高度同源性，活化的,T,细胞表达，高亲和力结合,B7,，,产生抑制信号。,重要的共刺激分子,CMR on T cells,CM on,APCs,Functions,CD28 /CTLA-4,B7 B7.1(CD80),B7.2(CD86),参与,T,细胞活化最重要的协同刺激信号,CD2,（,LFA-2,）,LFA-3(CD58),参与,T,细胞活化,CD40L (,活化的,T,细胞,),CD40,辅助,B,细胞活化,CD11,（,LFA-1,）,细胞间粘附分子,ICAM-1,、,2,、,3,参与,T,细胞的活化,Th1:,IL-2, IFN-,g,IL-12, TNF,Th2:,IL-4,IL-10,IL-5, IL-6,IL-13,Th1/Th2 type cytokines,Th1,：促进细胞免疫应答,增强吞噬细胞功能；,参与细胞毒作用和迟发型超敏反应性炎症,;,IL-2,促进,CTL,活化；,IFN-,促进,B,细胞成抗体向,IgG2a,和,IgG3,转换；,抗胞内病原体感染，尤其是胞内细菌感染，引发吞噬细胞介导的宿主防御应答。,Th2,：促进体液免疫应答,诱导,B,细胞分化为浆细胞并产生抗体；,趋化,B,细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞；,IL-4,促进,B,细胞合成抗体向,IgE,和,IgG4,转换；,参与机体对蠕虫感染和环境变应原的应答。,天然调节性,T,细胞,CD4,+,CD25,+,Tr,细胞，高表达,Foxp3,，具有天然免疫抑制作用，抑制,CD4,+,或,CD8,+,T,细胞的活化和增殖，负调节免疫应答。,抑制作用：直接接触，,CTLA-4,，,TGF-,；间接作用，抑制,APC,抗原提呈功能。,诱导调节性,T,细胞,抗原诱导下生成的。,Tr1,：,IL-10,，,TGF-,Th3:,口服耐受，,TGF-,存在于骨髓和胎肝等造血组织,;,胞浆中可检测到,IgM,的重链,链，无轻链，,也无膜表面,Ig,的表达，,因此缺乏对抗原的反应能力,;,（一） 前,B,细胞,（,pre-B cell,）,表达,: CD10,、,CD19,、,MHC II,类分子、,CD20,。,（二）未成熟,B,细胞,（,immature B cell,）,开始表达,mIgM,，,阴性选择,：若,BCR,与自身抗原高亲和力结合，产生负应答，不能继续分化成熟；凡,BCR,不能与自身抗原结合的,B,细胞克隆则发育成熟。自身反应性,B,细胞克隆被清除。,CD19,、,CD20,和,MHC II,类分子表达量增加，,开始表达,CD21,。,在骨髓中停留,1,3,天，逐渐发育为成熟,B,细胞。,（三）成熟,B,细胞,（,mature B cell,）,最主要标志是膜表面出现,IgD,同时表达,mIgM,和,mIgD,成熟,B,细胞表达与,B,细胞功能相关的众多分子：,补体受体（,CR1,和,CR2,）、,CD73,、,CD23,、,LFA-1,、,ICAM-1,、,CD22,、丝裂原受体、多种细胞因子受体，归巢受体、,MHC II,类分子、,CD40,进入血液迁移至外周淋巴器官,1, 主要结构,-BCR,即,B,细胞膜上的免疫球蛋白,-,成熟,B,细胞表达两种,BCR,Ig,:,IgM,、,IgD,.,两种,-BCR,的胞内区非常短，仅有三个氨基酸残基,（一）,B cell receptors (BCR),B,细胞直接识别并结合抗原分子上的,B,细胞决定基，通过,BCR,辅助受体，形成,BCR,复合物的铰链,BCR,识别与,TCR,识别的区别,TCR BCR,识别方式 识别经过,APC,提 直接识别抗原,呈的抗原肽 分子上的决定基,MHC,限制 受,MHC,限制 不受,MHC,限制,双识别 识别抗原肽同时 只识别抗原,识别,MHC,分子,2,B,细胞不同于,T,细胞的抗原识别特点, 结构,-,由两条低分子量的肽链构成，含很长的胞浆区,功能,-,参与,BCR,的组装，稳定,BCR,结构,-,传递,BCR,识别抗原的第一信号到,B,细胞中,-BCR-,Ig,/,Ig,复合体：与第一信号的产生与传递有关。,3. Ig/Ig(CD79,/,),BCR-,Ig/Igcomplex,共刺激分子,作用：共刺激分子与,B,细胞活化的第二信号的产生有关有关。,B,细胞活化的第二信号：,产生：,B,细胞表面的共刺激分子,-CD40,与,T,细胞表面上的,CD40L,结合。,传递：,CD40,传递第二信号到,B,细胞中。,B-1,细胞的主要生物学功能,-,主要识别,TI,抗原的多糖类物质，如荚膜多糖，聚合鞭毛素等；,- 参与对多种细菌（尤其体腔中）的抗感染免疫；,- 产生,低亲和力,IgM,类的生理性自身抗体，参与对衰老、蜕变自身细胞的清除；,-,通过产生,IgM,类自身抗体参与某些自身免疫病的发生。,Mature B-2 B cell,B-2,细胞的主要生物学功能,-,参与体液免疫应答,：,Bcell+Ag,在,Th,辅助下, 活化增殖,分化浆细胞 产生高亲和力抗体,IgG,类,-,抗原提呈,：,B,cell,通过,BCR,摄取,Ag,处理肽,+MHCII,提呈抗原给,CD4,+,T,细胞，提供协同,刺激,信号,-,免疫调节,：,活化,Bcell,产生多种细胞因子，参与免疫调节,1.概念：,免疫应答,、细胞免疫应答,2.,CD4,+,T,细胞介导的免疫应答,3.,CD8,+,T,细胞介导的免疫应答,第九讲 细胞免疫应答,T,细胞介导的细胞免疫应答,一、 识别阶段：,抗原的摄取：,吞噬、吞饮及受体介导的内吞,对抗原的加工、处理和提呈:,外源性抗原:,APC/ MHCII,CD4,+,T,细胞,内源性抗原:,靶细胞/,MHCICD8,+,T,细胞,对抗原的识别:,TCR-,肽,-MHC,共受体:,CD4-MHCII, CD8-MHCI,CD3,传递抗原信号,协同刺激信号有关分子,APC,上的协同刺激分子,CM,：,B7,，,VLA-4,，,LFA-1,，,CD2,等。,T,细胞上的协同刺激分子受体,CMR,：,CD28,，,VCAM-1,，,ICAM-1,，,LFA-3,等。,二、活化、增殖和分化阶段：,CD4,+,T,细胞,1.,CD4+T,细胞活化的信号要求：,(1) 活化信号1 （抗原特异性信号）,*,TCR-,肽,-MHCII,*,共受体:,CD4-MHCII,* CD3,传递特异性抗原识别信号,(2) 活化信号,2,(协同刺激信号),* 如,B7-CD28,分子等黏附分子结合,(3),细胞因子(,IL-1、IL-12,等),2、,CD4+T,细胞的增殖和分化,T,细胞活化表达多种细胞因子及受体(,IL-2,及,IL-2R) T,细胞克隆增殖分化为效应,T,细胞(效应,Th1、Th2,),二、活化、增殖和分化阶段：,CD8,+,T,细胞,1.,T,细胞活化的信号要求：,(1) 活化信号1 （抗原特异性信号）,*,TCR-,肽,-MHCI,*,共受体:,CD8-MHCI,* CD3,传递特异性抗原识别信号,(2) 活化信号,2,(协同刺激信号),* 如,B7-CD28,分子等黏附分子结合（,直接活化,）,*,Th,促进,APC,表达,B7,，,向,CD8,+,T,提供共刺激信号（,间接活化,）,(3),细胞因子（,IL-1,等）,2.,T,细胞的增殖和分化,T,细胞活化表达多种细胞因子受体如,IL-2R，,接受自分泌,IL-2,或,Th,细胞产生的,IL-2（,间接激活）,T,细胞克隆增殖分化为效应,T,细胞,活化,CD4,+,Th1,释放多种淋巴因子,引起单个核细胞,向炎症部位的浸润。,对,M,的作用：激活,M,，清除慢性感染的,M,，诱生并募集,M,至感染部位,对,T,细胞的作用,对,B,细胞的作用,对中性粒细胞的作用,三、效应阶段：,Th1,细胞的效应机制,CD4,+,Th1,细胞介导的细胞免疫应答,TD,抗原,APC,摄取、处理、提呈抗原,+ Th1,细胞,活化信号,1,TCR/,肽,-MHC-II,CD4-MHC II,Th,细胞活化增殖分化成,Th1,细胞,活化信号,2,B7/CD28,协同刺激分子,分泌细胞因子,活化巨噬细胞,静止巨噬细胞,分泌炎性因子,迟发型超敏反应（,DTH,）,活化,APC,释放,细胞因子,趋化、激活淋巴细胞,促进白细胞的血管渗出,2.Th2,细胞的免疫效应,分泌,IL-4,IL-5,IL-10,等,表达,CD40L,协助,B,细胞介导的体液免疫应答的发生。,分泌,IL-4, IL-10,等,激活肥大细胞,嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞,参与超敏反应和抗寄生虫感染。,（1）特异性识别与结合阶段：,*,黏附分子非特异结合,*,(,CTL)TCR-,肽/,MHCI(,靶细胞）特异结合,(2) 细胞极化：,*,细胞骨架蛋白、细胞器、分泌颗粒向与靶细胞接触方向重新排列和分布。,（3）致死性打击阶段：,脱颗粒机制,*,释放穿孔素,(,perforin,),靶细胞坏死,*,释放颗粒酶靶细胞凋亡,(,apoptosis),死亡受体介导的杀伤机制,*,Fas-FasL,；,*,TNF-TNFR,靶细胞凋亡,三、效应阶段：,CTL,的胞毒效应,CD8,+,CTL,细胞介导的细胞免疫应答,可溶性肿瘤或病毒抗原,APC,摄取处理提呈,CTLpTCR,识别抗原肽,-,MHC-I,类分子复合物,APC/CTL,黏附分子作用,CD4,+,Th,细胞活化,CTLp,活化增殖分化为效应,CTL,脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶,FasL/Fas,靶细胞死亡,活化信号,活化信号,2,1,分泌细胞因子,+,靶细胞,或促进,APC,表达共刺激分子,第十讲 体液免疫应答,概念：体液免疫应答、初次免疫应答，再次免疫应答,B,细胞与,Th2,的相互作用特点,B,细胞对,TD,抗原的免疫应答,B,细胞对,TI,抗原的免疫应答,初次和再次免疫应答产生抗体的特征,一、,B,细胞对,TD,抗原的免疫应答,(,一,),Th,细胞的活化、增殖和分化：,（1）,Th,细胞的活化：双信号和细胞因子（,IL-1,等）,（2）,Th,细胞的增殖和分化：,活化的,Th,细胞表达,IL-2,及,IL-2R,Th,细胞增殖、分化成效应,Th,细胞（部分成为,Tm),2.,B,细胞的活化、增殖和分化：,（1）,B,细胞的活化,活化信号1,BCR,识别抗原的,B,细胞决定基,CD19/CD21/CD81,辅助受体提高,B,细胞对抗原刺激的敏感性,Ig,和,Ig,传递特异性识别信号,活化信号2,B,细胞通过,BCR,摄入抗原，加工、处理,以抗原肽/,MHCII,复合物提呈给,Th,细胞,Th,细胞,被诱导表达,CD40L,与,B,细胞的,CD40,结合,提供活化信号2,细胞因子,活化,Th,细胞分泌,(,IL-4、IL-5、IL-6,等) 辅助,B,细胞的活化、增殖和分化,（2）,B,细胞的增殖、分化及转归,活化,B,细胞表达各种细胞因子的受体接受,Th,细胞分泌的细胞因子,B,细胞增殖、分化浆细胞低亲和力,IgM,生发中心,体细胞高频突变、抗体亲和力成熟、抗原受体编辑、抗体类别转换,分化成,浆细胞,IgG,（再次应答）记忆,B,细胞,Th,细胞对,B,细胞应答的辅助作用,Th,细胞的激活,外源性抗原由抗原提呈细胞捕获，将抗原加工处理成小肽片段，以,MHC,-,抗原肽形式提呈给,CD4,+,T,细胞，使其活化，分化为,Th,细胞。,（细胞免疫应答）,Th,细胞提供,B,细胞第二活化信号,活化的,Th,细胞表达,CD40L,，与,B,细胞表面,CD40,分子结合产生,B,细胞活化所需第二活化信号。,Th,细胞分泌细胞因子调节,B,细胞的活化,3.,效应阶段,浆细胞产生,IgG,为主的抗体而发挥作用,抗体的作用,:,中和作用,Neutralization,激活补体,Complement activation,调理作用,Opsonization,ADCC,介导过敏反应,IgG,可以通过胎盘，为胎儿提供被动免疫保护,TI-1,抗原诱导的,B,细胞应答特点：,高浓度,TI-1,抗原可诱导多克隆,B,细胞增生和分化，产生多样性抗体；而低浓度只能活化表达特异性,BCR,的,B,细胞克隆活化，产生特异性抗体。,无需,Th,细胞预先致敏与克隆扩增，发生较早，抗某些胞外病原体感染。,TI-2,抗原诱导的,B,细胞应答特点,TI-2,抗原多属细菌胞壁与荚膜多糖成分，具有高度重复的结构。与抗原特异性成熟,B,细胞的,BCR,发生广泛交联，诱导产生,IgM,类抗体。,生理意义：多数胞外菌含有胞壁多糖成分，能抵抗吞噬；但作为,TI-2,抗原的荚膜多糖可直接诱导抗体产生，抗体与细菌结合后易于被杀灭。,四、初次应答和再次应答产生抗体的特征,1.,初次应答：,抗原初次进入机体时引起的免疫应答,（,1,）潜伏期长（,1-2,周）,（,2,）抗体效价低,（,3,）在体内维持时间短,（,4,）抗体类型：,IgM,，随后出现少量,IgG,（,5,）低亲和力抗体,2.,再次应答,：机体再次接触相同抗原，由记忆淋巴细胞产生的迅速，强烈，持久的特异性免疫应答。,（,1,）对抗原的敏感性显著增高：高亲和力,BCR,，,MHC II,类分子及共刺激分子上调；,（,2,）应答速度快：潜伏期只有,13,天；,（,3,）应答强度高：克隆频率高，增殖速度快，抗体水平高，维持时间,3,个月以上；,（,4,）主要产生,IgG,类抗体：初期产生的,IgM,含量与初次应答相似；,（,5,）抗体亲和力高：只有表达高亲和力,B
展开阅读全文