变态反应性皮肤病的治疗进展课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,变态反应性皮肤病的治疗进展,变态反应性皮肤病的治疗进展,1,变态反应性皮肤病的概念,变态反应又称“,超敏反应,”或“,过敏反应,”,Hypersensitivity or Allergic reaction,是由某些抗原或半抗原（再次）进入机体后，在体内引起的导致组织损伤或机体生理功能障碍的体液或细胞免疫反应,变态反应可分为,速发型,与,迟发型,变态反应可根据其发病机制不同分为：,I型、II型、III型（与抗体有关）和IV型（与细胞免疫有关）,变态反应性皮肤病的概念变态反应又称“超敏反应”或“过敏反应”,2,I型变态反应,速发型,IgE 依赖型,肥大细胞脱颗粒引起的炎性化学介质的释放：,组胺,慢反应物质（SRS）,嗜酸细胞趋化因子等,属此型的皮肤病有：,荨麻疹,血管性水肿,异位性皮炎（IgE介导的迟发相反应）,I型变态反应速发型属此型的皮肤病有：,3,II型变态反应,又称细胞毒型（cytotoxic）和细胞溶解型（cytolytic）;,抗体介导（主要是IgG、IgM，少见IgA）；,抗体与细胞表面的抗原结合，然后通过以下三种途径溶解或破坏靶细胞：,激活补体（经典途径）；,巨噬细胞吞噬,（ Fc 、C3b,受体）,免疫调理：通过Fc,受体、,免疫粘连：通过补体C3b,ADCC作用；,属此型的皮肤病有：,药物引起的溶血性贫血；,血小板减少性紫癜；,天疱疮；,类天疱疮,；,II型变态反应又称细胞毒型（cytotoxic）和细胞溶解型,4,III型变态反应,免疫复合物（IC）型；,抗体介导（IgG/M）,血管炎型；,中等分子量大小的可溶性抗原抗体复合物,存在持续性Ag；,Ag略Ab；,不易被吞噬或不易经肾小球随尿排出；,IC激活补体,吸引激活白细胞；,出血、水肿、组织坏死,常见的变应原：,内源性：细胞核；,外源性：细菌、病毒和异种血清；,属此型的皮肤病有：,血清病样综合症；,血清病；,某些血管炎；,某些荨麻疹；,SLE的肾小球肾炎；,III型变态反应免疫复合物（IC）型；常见的变应原：,5,IV型变态反应,T淋巴细胞介导；,与血清抗体无关；,发病机理：,Ag,TC,致敏TC,再次接触Ag,多种淋巴因子释放；,反应发生较晚,再次接触Ag,后数小时或多或12天或更长；,淋巴细胞可转移反应；,常见变应原：,细菌、病毒、真菌、寄生虫和接触性变应原；,属此型的皮肤病有：,接触性皮炎；,湿疹；,结核菌素型皮肤反应；,结核菌素试验；,麻风菌素试验；,念珠菌素试验；,IV型变态反应T淋巴细胞介导；常见变应原：,6,常见的变态反应性皮肤病,变应性接触性皮炎；,湿疹；,异位性皮炎；,荨麻疹；,血管性水肿；,药疹；,变应性血管炎；,光敏性皮肤病；,常见的变态反应性皮肤病变应性接触性皮炎；,7,变态反应性皮肤病的系统治疗,抗组胺药的应用,抗疟药的应用,免疫抑制剂的应用,糖皮质类固醇的应用,反应停的应用,免疫调节治疗,紫外线和光化学疗法,变态反应性皮肤病的系统治疗抗组胺药的应用,8,一、抗组胺药的应用,变态反应性皮肤病的治疗进展课件,9,组胺,组胺：是参与炎症与过敏反应的化学介质，存在于组织中的肥大细胞和血液中的嗜碱细胞的颗粒中，受到免疫性原因或其它理化因素刺激后，细胞中的颗粒及其内容被排出，组胺与其它一些炎性介质5-羟色胺、慢反应物质、缓激肽和前列腺素同时被释放。,组胺组胺：是参与炎症与过敏反应的化学介质，存在于组织中的肥大,10,组胺受体,组胺受体存在于：,血管内皮细胞,平滑肌细胞,组胺受体分为：,H1受体,H2受体,组胺受体组胺受体存在于：,11,组胺与受体结合后的生物效应（1）,刺激H1受体；,小动脉、小静脉和毛细血管明显地扩张；,血管通透性亢进,，,引起皮肤粘膜发红、肿胀；,平滑肌收缩等反应,；,组胺与受体结合后的生物效应（1）刺激H1受体；,12,组胺与受体结合后的生物效应（2）,刺激H,2,受体,也引起血管通透性亢进,；,平滑肌弛缓,；,心肌收缩增强，增加心率；,胃酸分泌亢进；,唾液、胰液、肠液、泪液、气管分泌液等外分泌也亢进,；,组胺与受体结合后的生物效应（2）,13,抗组胺药的基本药理作用,抗组胺 ；,抗乙酰胆碱（阿托品样作用）；,抑制中枢神经系统；,抗晕动；,抗呕吐，抗咳嗽；,抗惊厥；,局部麻醉作用；,抗组胺药的基本药理作用抗组胺 ；,14,抗组胺药的分类,-,第一代抗组胺药,苯海拉明 扑尔敏非那根安他乐,克敏嗪 赛庚定曲普立定克玛斯丁多虑平,第二代抗组胺药,氯雷他定,西替利嗪特非那丁阿斯咪唑 艾巴斯丁 非索那丁氮卓斯丁阿化斯丁 甲喹吩嗪,抗组胺药的分类-,15,抗组胺药的化学分类,-,1. 烷基胺类(Alkylamines),氯苯那敏（扑尔敏） 左旋扑尔敏,2. 乙醇胺类(Ethanolamines),苯海拉明 茶苯海明,3. 乙二胺类(Ethylenediamines),吡苄明,4. 吩噻嗪类(Phenothiazines),异丙嗪 美喹他嗪(甲喹吩嗪),抗组胺药的化学分类-,16,5. 哌嗪类(Piperazines),羟嗪,去氯羟嗪 西替力嗪,6. 哌啶类(Piperidines),氯雷他定,氮他定 赛庚定,阿斯咪唑 特非那丁 非索那丁 依巴斯丁,左卡巴斯丁,7. 吡咯烷类,曲普立丁 阿化斯丁 克玛斯定,8. 其它,多虑平 氮卓斯丁,抗组胺药的化学分类,-,5. 哌嗪类(Piperazines)抗组胺药的化学分类,17,抗组胺药的基本结构,在化学结构上有一个乙胺基核和各种取代基，按取代基不同，构成不同的抗组胺药,。,X=N,C,或-CO-,Ar = 苯环或杂环,抗组胺药的基本结构在化学结构上有一个乙胺基核和各种取代基，按,18,抗组胺H,1,受体拮抗剂的基本结构,抗组胺H1受体拮抗剂的基本结构,19,抗组胺药的临床应用,根据临床疾病选择用药；,用药物化学的知识指导用药；,以药效学指导合理用药；,以药代动力学指导合理用药；,从抗组胺药的“副作用、禁忌征”考虑,选择用药；,从药物的相互作用的理论指导合理用药；,抗组胺药的临床应用根据临床疾病选择用药；,20,一、用药物化学的知识指导用药,不宜合并使用的几种情况,1. 一种药和它的衍生物,(或光学异构体),氯雷他定+氮他定,阿化斯丁(新敏乐)+曲普立定(克敏),氯苯那敏(扑尔敏)+右旋氯苯那敏,一、用药物化学的知识指导用药不宜合并使用的几种情况,21,用药物化学的知识指导用药,2. 基本化学结构相似的抗组胺药,氯雷他定+赛庚定,氯雷他定+特非那丁 (或息斯敏),西替利嗪+羟嗪(或去氯羟嗪),玻丽玛朗+非那更,氯雷他定,赛庚定,用药物化学的知识指导用药2. 基本化学结构相似的抗组胺药氯雷,22,二、以药效学指导合理用药,抗组胺：机制竞争性拮抗H,1,受体,存在的问题:,1. 适应症不妥,用于非组胺介导的疾病,2. H,1,受体拮抗剂的局限性和期望值过高的矛盾,注意H1受体选择性,除了拮抗H,1,受体外,可能存在其它机制,膜保护作用:酮替芬、氯雷他定、咪唑斯丁等,；,抑制粘附分子的表达:氯雷他定、西替利嗪等；,抑制嗜酸性粒细胞的趋化:氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯丁等；,二、以药效学指导合理用药抗组胺：机制竞争性拮抗H1受体,23,三、用药代动力学的原理指导临床用药,1. 起效时间,达峰时间,起效时间取决于药物与H,1,受体的结合速率,维持时间取决于药物与H,1,受体的解离速率,2. 药物的代谢途径（,肝脏、肾脏,）,代谢酶（,CYP450 3A4,、2D6，,葡萄糖醛酸化,）,代谢产物,代谢物的药理活性,3. 药物的排泄,4.,药物清除半衰期,决定投药间隔、药物蓄积、药物的相互作用,三、用药代动力学的原理指导临床用药1. 起效时间达峰时间,24,四、从抗组胺药的副作用考虑,选择用药,常见的副作用有,1、中枢抑制,2、抗胆碱作用,3、体重增加,4、对孕妇的危害性,（对胎儿及孕妇作用分A级D级）,5、心脏毒性,尖端扭转性室速,结构与钾离子通道阻滞剂类似；,过量服用；,肝功能不良；,药物相互作用使血药浓度升高；,病人原有低血钾、 QT时间延长；,四、从抗组胺药的副作用考虑,选择用药常见的副作用有,25,中枢神经系统镇静作用,嗜睡作用,生理性睡眠或昏睡,神经运动功能,大脑与运动效应器的整和能力减低,认知功能,注意力、学习和记忆能力,References:,Adelsherg. BR. Arch. Inter. Med .March 1997; Vol 157; 494-500,中枢神经系统抑制作用,中枢神经系统镇静作用 嗜睡作用 神经运动,26,显示在0-60分钟内，EEG的改变,A：氯雷他定 B：西替利嗪 C：酒精 D：西替利嗪+酒精,显示在0-60分钟内，EEG的改变A：氯雷他定 B：西替利嗪,27,五、从药物的相互作用的理论,指导合理用药,1、一些抗组胺药（多数第一代抗组胺药，第二代的阿司米唑、特非那丁）通过药物代谢酶（CYP450 3A4）代谢；,2、某些药物如唑类抗真菌药（酮康唑），大环内酯类抗生素（如红霉素），他汀类降血脂药（如辛伐他汀）可抑制上述的CYP450 3A4；,3、合并应用后使特非那丁或阿司米唑血药浓度上升；,CYP450 3A4,4、氯雷他定可通过两条途径代谢,CYP450 2D6,5、咪唑斯丁：65通过葡萄糖醛酸化代谢,五、从药物的相互作用的理论1、一些抗组胺药（多数第一代抗组胺,28,二、抗疟药的应用,变态反应性皮肤病的治疗进展课件,29,抗疟药的主要药理作用,抗紫外线作用；,免疫抑制作用；,抗炎作用；,抗氧化作用；,抗增生作用；,抗疟药的主要药理作用抗紫外线作用；,30,抗紫外线作用,沉积在皮肤中的抗疟药吸收UV与其浓度有关；,羟氯喹能阻断由UV照射引起的皮肤反应；,抗疟药能增加皮肤对UV的耐受性；,抗疟药的作用机理,抗紫外线作用抗疟药的作用机理,31,免疫抑制作用,抗疟药能通过提高胞浆内的PH值抑制抗原呈递；,抗疟药能抑制淋巴细胞的增殖；,抗疟药能抑制炎症介质（IL-1, IL-2, TNF-,）的释放；,CQ尚能抑制T细胞产生-IFN，抑制NK活性；,抗疟药的作用机理,免疫抑制作用抗疟药能通过提高胞浆内的PH值抑制抗原呈递；抗疟,32,抗炎作用,抗疟药能抑制多形核白细胞的趋化；,抗疟药能抑制多形核白细胞的吞噬能力；,抗疟药能稳定溶酶体膜；,抗疟药能影响超氧化物的产生；,氯喹是前列腺素（PG）的强拮抗剂（针对磷脂酶A2），减少白三烯和PG的释放；,抗疟药的作用机理,抗炎作用抗疟药能抑制多形核白细胞的趋化；抗疟药的作用机理,33,抗氧化作用,氯喹能抑制多形核白细胞的氧化作用；,抗疟药能通过代谢途径的多个位点阻断过氧化物的释放；,抗疟药的作用机理,抗氧化作用抗疟药的作用机理,34,抗增生作用,氯喹在体内外均证明有干扰蛋白质合成的作用；,阻断DNA，RNA的生物合成；,能快速降解核糖体和核糖体RNA的作用；,氯喹能抑制成纤维细胞的生长，降低血浆连结蛋白的水平；,抗疟药的作用机理,抗增生作用氯喹在体内外均证明有干扰蛋白质合成的作用；抗疟药的,35,抗疟药的临床应用,羟氯喹,200-400mg/d；起效在23个月后；,每6个月做一次眼科检查；,氯喹,250-500mg/d；起效在12个月后；,每3个月做一次眼科检查；,米帕林,25-100mg/d；起效在36周；与氯喹有协同作用；无视网膜毒性；,抗疟药的临床应用羟氯喹,36,抗疟药的主要不良反应,不良反应的发生与每日的剂量有关，长期使用（3个月以上者）更应注意。,全身、胃肠道反应：瘙痒、恶心、呕吐、腹泻；,神经、肌肉和心脏的损伤；,血液系统：粒细胞减少、再障、溶贫；,眼毒性：眼调节和聚焦的异常（复视）、角膜改变和视网膜病变；,皮肤色素沉着；,抗疟药的主要不良反应 不良反应的发生与每日的剂量有关，,37,三、,免疫抑制剂的应用,变态反应性皮肤病的治疗进展课件,38,免疫抑制剂的概念,是对机体免疫功能具有非特异性抑制的一类药物；,作用于免疫系统的不同成分或免疫应答的不周阶段，降低或抑制机体免疫应答；,目前有以下几类：,细胞毒药物、糖皮质类固醇、细胞因子合成抑制剂、抗淋巴细胞受体剂、抗淋巴细胞血清等,；,免疫抑制剂的概念是对机体免疫功能具有非特异性抑制的一类药物；,39,常用的免疫抑制剂,一、硫唑嘌呤（,Azathioprine,AZP）,作用机理,抑制嘌呤核苷酸的合成，抑制DNA、RNA的蛋白质的合成，抑制淋巴细胞增殖；,小剂量抑制,TC,，对的BC的抑制需大剂量；,起效慢（46周后起效，8周达高峰）；,用法和剂量,1-2mg/kg.d，可以0.5mg/kg.d,增、减剂量；,不良反应及注意事项,骨髓抑制、肝损害；,慎用于妊娠和哺乳妇女；,常用的免疫抑制剂一、硫唑嘌呤（Azathioprine, A,40,常用的免疫抑制剂,二、环磷酰胺（CTX）,作用机理,细胞周期非特异性药，可杀伤抗原特异性增殖期和静止期TC，因此在接触变应原48小时给药最佳；,抑制细胞免疫和体液免疫，但对体液免疫的抑制更强；,用法和剂量,15-20mg/kg(800-1000mg/d),静注，2-4周一次，总量8-10g为一疗程；,不良反应及注意事项,胃肠道反应和白细胞减少；,大剂量时易诱发出血性膀胱炎，治疗日必须大量饮水；,脱发在停药后可再生；,偶见肝损,常用的免疫抑制剂二、环磷酰胺（CTX）,41,常用的免疫抑制剂,三、甲氨喋呤（MTX）,作用机理,是叶酸拮抗剂，抑制DNA合成和细胞增殖，抑制S期细胞为主；,对T细胞抑制明显；,有较强的抗炎作用，抑制单核细胞趋化、抑制MHC-II抗原表达并抑制IL-1和白三烯B4；,用法和剂量,口服7.5mg/,周， 静注10-20mg/周；,不良反应及注意事项,口腔糜烂、溃疡，呕吐、腹泻；,骨髓抑制；,肝、肾功能损害；,常用的免疫抑制剂三、甲氨喋呤（MTX）,42,常用的免疫抑制剂,四、环孢素A,作用机理,选择性的抑制TC（主要是TH），对BC有一定影响；,抑制TC产生IL-2、3、4和IFN；,抑制APC,用法和剂量,3-5mg/kg/d，分二次口服；注意血药浓度的监测(30-200,g/L)；,不良反应及注意事项,消化道反应；,高血压；,肾功能（血清肌酐）；,多毛；,常用的免疫抑制剂四、环孢素A,43,常用的免疫抑制剂,五、霉酚酸酯(骁悉，,Mycophenolate mofetil MMF,),作用机理,是霉酚酸（MPA）的衍生物，可抑制鸟嘌呤的合成；,对T、B淋巴细胞均有高度的选择性抑制；,用法和剂量,1g bid；,不良反应及注意事项,腹泻、呕吐、白细胞减少、致畸；,偶见高血钾、肌痛、嗜睡、血尿酸升高；,不能与AZP、阿昔洛韦和制酸剂同时服用；,常用的免疫抑制剂五、霉酚酸酯(骁悉，Mycophenolat,44,常用的免疫抑制剂,六、其它免疫抑制药（1）,他克莫司（FK506）,抑制TH细胞活性，干扰其产生有关细胞因子；,与环孢素A相似，但比其强50-100倍，且毒性反应少；,派米克莫斯,（Pimecrolimus, ASM981, SDZ ASM981, elidel）,大环内酯类（子囊素衍生物），与他克莫斯及环孢素来自不同菌株；,抗炎（抑制炎症介质，免疫调节及抑制），抑制T淋巴细胞；,用于异位皮炎、银屑病、湿疹、ACD等；,常用的免疫抑制剂六、其它免疫抑制药（1）,45,常用的免疫抑制剂,六、其它免疫抑制药（2）,抗淋巴细胞血清（单抗）,大剂量的静脉注射丙球（IGIV）,阻断单核巨噬细胞的Fc受体,雷公藤,具抗炎和免疫抑制作用；,常用的免疫抑制剂六、其它免疫抑制药（2）,46,四、糖皮质类固醇的应用,变态反应性皮肤病的治疗进展课件,47,糖皮质类固醇的概念,糖皮质类固醇是皮质类固醇的一种；,多选用人工合成制剂，以可的松和氢化可的松为代表；,主要影响糖和蛋白质代谢，对水盐代谢影响较小；,具有抗炎和抗过敏等作用；,根据其HPA轴的作用可分为三类：短效、中效和长效；,糖皮质类固醇的概念糖皮质类固醇是皮质类固醇的一种；,48,常用糖皮质类固醇的种类、效能比和剂量换算,常用糖皮质类固醇的种类、效能比和剂量换算,49,糖皮质类固醇的药理作用,抗炎作用,抑制粒细胞和巨噬细胞外渗，减少炎症浸润；,抑制毛细胞血管扩张，降低毛细血管通透性和水肿形成；,稳定溶酶体膜，减少溶酶体内水解酶的释放，抑制缓激肽、5-羟色胺和前列腺素等的产生；,抑制肉芽组织细胞的DNA合成，抑制成纤维细胞的增生；,糖皮质类固醇的药理作用抗炎作用,50,抗免疫作用,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；,诱发淋巴细胞的解体，使外周血中淋巴细胞减少；,阻止BC和TC参与的免疫反应,小剂量抑制细胞免疫；,大剂量抑制体液免疫；,降低补体水平，抑制由补体介导的免疫清除；,糖皮质类固醇的药理作用,糖皮质类固醇的药理作用,51,抗毒作用,保护细胞的超微结构；,缓和机体对内毒素的反应，减轻细胞损伤；,抗休克作用,对外周血细胞的影响,使红细胞、中性粒细胞、血小板和血红蛋白增加；,减少淋巴细胞、单核细胞和嗜酸细胞；,对中枢N系统的作用,能提高中枢的兴奋性，引起失眠，甚至精神紊乱；,糖皮质类固醇的药理作用,抗毒作用糖皮质类固醇的药理作用,52,糖皮质类固醇的临床适应证,急性及危及生命的疾病,急性荨麻疹或伴喉头水肿等；,重症变态反应性皮肤病,重症药疹、重症多形性红斑、中毒性表皮坏死松解等；,自身免疫性疾病,大疱病、SLE、皮肌炎等,糖皮质类固醇的临床适应证急性及危及生命的疾病,53,糖皮质类固醇的禁忌证,活动性结核病；,糖尿病；,高血压；,溃疡病；,精神病；,骨质疏松征；,肾上腺功能亢进者；,心肾功能不全者；,糖皮质类固醇的禁忌证活动性结核病；,54,糖皮质类固醇的用法与剂量,应用原则：,足量开始；,逐渐减量；,最小量维持（可从每日改为隔日给药）；,用法：,口服、肌注、静注和皮损内注射；,剂量：,常规量 0.5-1.0mg/kg/d;,中等剂量,1.5-2.0mg /kg/d;,大剂量冲击 20-30mg/kg/d 每三天剂量减半，到第12天改为中等剂量口服；,糖皮质类固醇的用法与剂量应用原则：,55,糖皮质类固醇的不良反应,水钠潴留和排钾；,高血压；,精神反应；,食欲与体重的增加；,消化性溃疡；,紫癜、多毛、痤疮；,骨质疏松；,糖尿病；,继发感染；,肾上腺皮质萎缩；,糖皮质类固醇的不良反应水钠潴留和排钾；,56,五、反应停的应用,变态反应性皮肤病的治疗进展课件,57,反应停的概念,“反应停”又称“沙利度胺”,（Thalidomide），,化学名：酞咪哌啶酮；,1957年进入世界市场（除美国外）；,1960年因致畸作用（海豹儿）和未梢N病而停止市场销售；,1962年以来，特别是近年来发现反应停有其独特的抗炎、免疫抑制、抗病毒、抗麻风作用而被重新评价，作为一种新型的抗炎药再次进入国际市场；,反应停的概念“反应停”又称“沙利度胺”（Thalidomid,58,反应停的药理作用,强大的抗炎作用：,稳定溶酶体膜；,通过抑制TH细胞，抑制TNF，IL-12等炎症因子；,免疫抑制作用：,下调细胞表面的粘附分子（ICAM-1，CD54）；,抑制单核细胞产生IL-12，从而抑制INF-,有抑制HIV复制的作用；,反应停的药理作用强大的抗炎作用：,59,反应停的药代动力学,反应停吸收快,（半衰期1.7,1.05h）,；,血药浓度达峰快，,口服200mg,4.39,1.27h后，,血药浓度达,1.15,.02mg/L,；,排泄快,（,半衰期,8.7,4.11h, )；,反应停的药代动力学反应停吸收快（半衰期1.71.05h）,60,反应停的临床适应征,控制麻风反应；,DLE和SCLE；,白塞氏病；,复发性口疮；,结节性痒疹；,其它方法无效的光化性皮肤病；,反应停的临床适应征控制麻风反应；,61,坏疽性脓皮病；,非化脓性皮下脂膜炎；,复发性多形红斑；,颜面性粟粒狼疮；,泛发性脓疱性银屑病；,大疱性类天疱疮；,HIV感染；,慢性移植物抗宿主反应；,Langerhans 细胞组织细胞增生症；,反应停的临床适应征,坏疽性脓皮病；反应停的临床适应征,62,反应停的用法与剂量,常规剂量度；100-400mg/d；,对LE病人剂量可用到600mg/d;,对慢性移植物抗宿主反应（C-GVHD）可用到1200mg/d;,反应停的用法与剂量,63,反应停的的副作用,致畸,（孕妇、妊娠早期禁用、育龄妇女避孕）；,皮疹,（广泛丘疹、荨麻疹、皮肤瘙痒）；,多发性神经炎,（出现症状应立即停药）；,月经过多、性欲减退；,嗜睡、口干、恶心、便秘、体重增加等；,反应停的的副作用致畸（孕妇、妊娠早期禁用、育龄妇女避孕）；,64,六、免疫调节剂的应用,变态反应性皮肤病的治疗进展课件,65,免疫调节的概念,免疫疗法 应用免疫学方法防治疾病的治疗方法，包括：,免疫抑制疗法；,免疫调节疗法,通过对过高免疫功能的抑制或对过低免疫功能的促进，调节免疫系统，以增强机体免疫功能，消除或缓解其异常所致的病理现象；,有关药物往往具有多种作用,可直接影响某些免疫细胞或其不同分化阶段；,或通过激活人体内在的调节机制而间接发挥作用；,免疫调节的概念免疫疗法 应用免疫学方法防治疾病的治疗方法，,66,常用的免疫调节剂,生物学制剂,如干扰素、白细胞介素等；,微生物产物,如卡介苗素；,拟胸腺药,如左旋咪唑等；,干扰素诱导剂,如聚肌胞等；,单克隆抗体,如抗淋巴细胞单抗等；,过继疗法,如LAK细胞等；,其它,如西咪替丁，黄芪等；,静注丙球,（IVIG）,有增强免疫功能和抗炎作用，可提高糖皮质激素受体的亲和力，与激素合用有协同抗炎作用；,常用的免疫调节剂生物学制剂 如干扰素、白细胞介素等；,67,IVIG的作用机制,主要是通过IgG的Fc片段（与Fc受体和补体结合）或抗原结合位点和抗体分子F(ab,),2,的可变区进行免疫调节，推测主要有6种非特异性机制参与：,（1）封闭脾巨噬细胞上Fc受体；,（2）抑制补体介导的损伤反应；,（3）调节细胞因子和其拮抗剂产生；,（4）IVIG中的抗独特型抗体中和循环自身抗体；,（5）消除自身免疫性疾病病因中的病原；,（6）IVIG中抗Fas抗体封闭Fas受体；,IVIG的作用机制主要是通过IgG的Fc片段（与Fc受体和补,68,七、紫外线和光化学疗法在变态反应皮肤病中的应用,变态反应性皮肤病的治疗进展课件,69,紫外线对皮肤的生物学效应,（与治疗变态反应皮肤病有关的）,UV,内源性色基,光化反应,皮肤生物学的变化,治疗效应,抑制免疫反应,UV可减少皮肤中的LC的数量；,UV可使LC的形态发生变化；,UV可降低LC的抗原呈递功能；,UV,tranUCA,cisUCA,抑制制免疫活性细胞；,UV,KC,细胞因子（如：抗LI1）,抑制接触过敏；,紫外线对皮肤的生物学效应（与治疗变态反应皮肤病有关的）UV,70,紫外线波长的选择,UVA：320400nm,UVA1：340400nm,UVB：290320nm,窄谱UVB：312nm,临床应用时波长的选择：,UVA；,PUVA（8MOPUVA）；,UVAUVB；,UVA1；,紫外线波长的选择UVA：320400nm,71,光疗的临床应用,常用于：银屑病、白癜风和CTCL；,在变态反应性皮肤病中的应用：,多形性日光疹；,异位性皮炎；,慢性光化性皮炎；,慢性手部皮炎；,化脓性嗜酸细胞性毛囊炎；,急性和慢性GVHD；,玫瑰糠疹；,部分荨麻疹（色素性、日光性、水源性等）；,光疗的临床应用常用于：银屑病、白癜风和CTCL；,72,光疗的主要副作用,胃肠道（主要见于PUVA）；,白内障；,光毒反应；,皮肤癌；,光疗的主要副作用胃肠道（主要见于PUVA）；,73,变态反应性皮肤病的外用药治疗,变态反应性皮肤病的外用药治疗,74,用于治疗变态反应性皮肤病的外用药,润肤剂,：,有保湿作用，因为表皮失水增加会诱发干皮征使瘙痒加重,；,润肤剂清凉剂,（如1的薄荷,注意过敏,、,酚、等）；,5的多虑平霜；,外用激素；,外用非激素类免疫抑制剂：,0.1他克莫司软膏（FK506）,抑制TH细胞活性，干扰其产生有关细胞因子；,与环孢素A相似，但比其强50-100倍，且毒性反应少；,1派米克莫斯霜（Pimecrolimus, ASM981, SDZ ASM981, elidel）,用于治疗变态反应性皮肤病的外用药润肤剂：有保湿作用，因为表皮,75,皮质类固醇外用的作用机理,（一）、抗炎,此剂对不同类型的炎症（感染、物理和变应性）和炎症的不同阶段都有效，因此其抗炎作用是非特异性的。,其生物学作用是此剂与大多数细胞的胞浆中的特异性皮质类固醇受体蛋白结合形成复合物（GRC），GRC与特异基因的DNA结合，并调节基因转录编码蛋白，进而调节炎症进程。,皮质类固醇外用的作用机理（一）、抗炎,76,（二）、免疫抑制作用,对第I型及IV型变态反应有抑制作用。对迟发型变态反应的抑制报告较多。其作用机理：,此剂直接杀伤淋巴细胞是通过与胞液中的皮质类固醇受体结合，发生一系列反应，激活了细胞中的一种“溶胞基因”的表达而产生的；,外用此剂明显抑制单核细胞趋化。,抑制补体系统级联。,（二）、免疫抑制作用对第I型及IV型变态反应有抑制作用。对迟,77,对II型变态反应，可阻止自身免疫性疾患时网状内皮系统对红细胞的破坏和吞噬。,对III型变态反应，可以阻止免疫复合物沉积毛细血管后小静脉壁所引起的血管内皮细胞、多形核白细胞以及靶细胞的毒性作用。,免疫抑制作用,免疫抑制作用,78,（三）抗增生作用,此剂具有抗有丝分裂作用，从而降低了细胞的分裂速度，它降低RNA的转录，从而降低了DNA的合成速率，也影响DNA的修复，结果使表皮变薄，细胞小于正常，尤其对胶元的合成影响更大，此乃造成皮肤萎缩的原因；,此剂可以降低增生性疾患时细胞的增殖和角蛋白鳞屑的形成。对皮肤的抗增生作用以卤代皮质类固醇为强。,（三）抗增生作用此剂具有抗有丝分裂作用，从而降低了细胞的分裂,79,变态反应性皮肤病的治疗进展课件,80,级别 药 名 商品名 浓度 血管收缩 ED,50,需量,（%） 倍 数 (ug) (%),超强 丙酸卤倍他索 Utravate 0.05 1.45,（I） 卤美他松,Sicorten,0.05,甲强龙醋丙酸酯 Advantan 0.05 0.0015,双醋氟美松 Psorcon 0.05 1600-1900,丙酸氯倍他索 Dermovate 0.05 1869 17.2,丙酸倍他米松 Diprolene 0.05 1600,最强 肤轻松 Lidex 0.05 600,(II),很强 倍他米松17戊酸酯 Valicone 0.1 360,(III),氯氟舒松,Adcortin 0.1,中 曲安萘德 Aristocort 0.1,0.025 50,(IV) 糠酸莫米松 Elocon 0.1,弱 地塞米松 0.1,(V) 氢化可的松 0.2 1,外用皮质激素强弱对照表,级别 药 名,81,外用皮质类固醇的适应征：,主要适应征：,神经性皮炎、慢性湿疹、肛门瘙痒、过敏性接触性皮炎的后期或肿胀红斑期、干燥病炎症相、脂溢性皮炎（红斑期）。,次要适应征：,DLE、扁平苔藓、斑秃、肥厚性瘢痕、环状肉芽肿、胫前粘液水肿、银屑病、结节性痒疹、丘疹状荨麻疹、皮肤淀粉样变。,外用皮质类固醇的适应征：主要适应征：,82,外用皮质类固醇的浓度,高浓度，单位面积可吸收的药量增多，但两者并非平行关系；,实验证明，皮质类固醇超过一定浓度后，其效能并不能因增加浓度而增强，其部分原因可能是由于只能有一定量的皮质类固醇通过角层屏障；,有人有双盲法对一组对称性蝶形DLE进行比较观察，倍他米松17戊酸酯的0.1%与1%浓度的疗效相等。,外用皮质类固醇的浓度高浓度，单位面积可吸收的药量增多，但两者,83,外用皮质类固醇的用药次数,根据快速耐受性的情况，间断用药比连续用药好：,一般认为每天外用1-2次即足,有人作双侧对照试验，一侧擦6次，另一侧擦3次，其效果相同。此种实验证明角层的屏障限制作用，达到一定饱合度就仃止吸收了。,还要考虑皮质类固醇的强弱程度,建议外用超强皮质类固醇时，可每日外用2次共2周，其后每周在36小时之内，间隔12小时外用1次，亦即每周在36小时内外用3次。,外用皮质类固醇的用药次数 根据快速耐受性的情况，间断用,84,外用皮质类固醇的经皮吸收,面、头、阴囊、腋窝的穿透力比前臂、背部高3.5-13倍；,其中阴囊为最高；,外用时要注意身体的部位而选择；,详见下表；,外用皮质类固醇的经皮吸收面、头、阴囊、腋窝的穿透力比前臂、背,85,变态反应性皮肤病的治疗进展课件,86,外用皮质类固醇的副作用,皮肤萎缩，表皮与真皮萎缩变薄，常透见树枝状的静脉，是长期用氟化皮质类固醇引起的，停药数月至1年方可恢复；,萎缩纹,皮肤干燥乃至鱼鳞病样改变,星状假瘢痕,创伤愈合缓慢,外用皮质类固醇的副作用皮肤萎缩，表皮与真皮萎缩变薄，常透见树,87,皮质类固醇紫瘢，血管周围结缔组织及血管壁发生变性，容易出血所致，形成拇指大小的出血斑。,皮质类固醇潮红毛细血管扩张、潮红进进一步发展以致毛细血管扩张明显可见，容易发生在面部、颈部及前胸。一年以上方可恢复。,外用皮质类固醇的副作用,皮质类固醇紫瘢，血管周围结缔组织及血管壁发生变性，容易出血所,88,酒渣样皮炎,长期用氟化皮质类固醇引起，大部分都发生在中年妇女，皮肤潮红倾向者，其症状为面部皮肤萎缩，毛细血管扩张及痤疮样丘疹所组成，与II度酒渣鼻相似；,其治疗要停用氟化皮质类固醇，改用复方硫磺洗剂与弱的无氟的皮质类固醇交替使用。内服四环素500mg-750mg/日，持续数月，用上述疗法从2周起症状可以减轻，但皮肤萎缩和潮红倾向好转约需1-2年。,外用皮质类固醇的副作用,酒渣样皮炎外用皮质类固醇的副作用,89,皮质类固醇粟丘疹,皮质类固醇胶样粟丘疹，是纤维母细胞产生的硬蛋白所致。,皮质类固醇痤疮,多毛,口周皮炎,光敏,外用药的成瘾性,外用皮质类固醇的副作用,皮质类固醇粟丘疹外用皮质类固醇的副作用,90,非甾体药物治疗皮炎湿疹,非甾体药物治疗皮炎湿疹,91,皮质类固醇激素局部治疗皮炎湿疹的局限性,易引起局部副作用,多毛、痤疮样皮疹、色素沉着、皮肤萎缩、毛细血管扩张、感染,敏感部位,面部、腋下、腹股沟、阴囊、肛周,注意性别、年龄差异,妇女、儿童,经皮吸收引发全身不良反应,儿童发育迟缓、骨质疏松、体重增加、糖尿病,耐药性或激素依赖性皮炎,皮质类固醇激素局部治疗皮炎湿疹的局限性易引起局部副作用,92,非甾体抗炎药局部治疗皮 炎湿疹的可行性,非甾体抗炎药,早期以阿司匹林、保泰松为例，大多用于治疗类风湿关节炎,随研究的深入，部分非甾体药物的衍生物被应用于其它疾病,非甾体药物的抗炎机理与皮炎湿疹等炎症性皮肤病的发病机理吻合,如氟芬那酸丁酯等刺激性小、抗炎作用强的非甾体药物被皮肤科学界认可,应用于临床,非甾体抗炎药局部治疗皮 炎,93,非甾体药物,非甾体抗炎药 (nonsteroidal anti -inflammatory drugs NSAIDs)是指一大类具有抗炎、止痛和解热作用的非类固醇药物。,最早合成的该类药物是阿司匹林（1898年由德国拜尔公司生产）。,现已成为治疗和控制骨性关节炎（OA）和类风湿性关节炎（RA）症状的首选药物。,非甾体药物非甾体抗炎药 (nonsteroidal ant,94,非甾体药物分类,1、 水杨酸类：阿司匹林,2、 丙酸类：布洛芬、萘普生,3、 乙酸类：消炎痛,4、 灭酸类：双氯灭酸、氟芬那酸丁酯,5、 昔康类：炎痛昔康,6、 吡唑酮类：保泰松,7、 吲哚类：吲哚美辛,非甾体药物分类 1、 水杨酸类：阿司匹林,95,非甾体药物作用机制,NSAIDs可竞争性抑制组胺、5-羟色胺脱羧酶的辅酶，从而抑制它们的合成。此外，脱羧作用还需要通过芳香氨基脱羧酶，NSAIDs也能抑制此酶，抑制能力与其抗炎活性相关联。,NSAIDs还通过稳定溶酶体膜抑制组胺的释放。,NSAIDs也可抑制缓激肽的生成。,目前普遍认为，在炎症早期，组胺、5-羟色胺、缓激肽发挥主要作用，所以对这些介质合成及释放起抑制作用是许多NSAIDs发挥抗炎，镇痛作用的机理之一。,非甾体药物作用机制NSAIDs可竞争性抑制组胺、5-羟色胺脱,96,非甾体药物生物合成,磷脂酶A2,5-脂氧化酶,NSAIDs,COX,合成酶,合成酶,抑制血小板凝集,舒张血管,促进血小板凝集,血管收缩,PGE2 PGF2,支气管平滑肌收缩,维持肾脏、血小板的正常功能,抑制胃酸分泌、维护胃黏膜,使支气管平滑肌收缩,发炎、疼痛,细胞膜磷脂,花生四烯酸,白三烯LTS,环内过氧化物,PGG2 PGH2,PGF12,血栓素TXA2,非甾体药物生物合成磷脂酶A25-脂氧化酶NSAIDsCOX合,97,非甾体外用药物在皮肤科应用(国外情况),欧美国家使用比例正逐年增加。,日本在治疗湿疹、神经性皮炎等皮肤疾患的处方量占全部处方量的35%以上。,非甾体外用药物在皮肤科应用(国外情况)欧美国家使用比例正逐,98,非甾体外用药物在皮肤科应用(国内情况),目前国内市场是一片尚未开垦的处女地;,很多皮肤科医生迫切期待好的非甾体外用药物能够早日应用于临床;,布特软膏,新型非甾体皮肤外用药即将上市,。,非甾体外用药物在皮肤科应用(国内情况)目前国内市场是一片尚,99,布 特 软 膏,氟芬那酸丁酯软膏,Butyl Flufenamate 5%,非甾体皮肤外用药物;,具有抗炎、止痒、镇痛三重功效;,适应症,非感染性亚急性、慢性湿疹、慢性单纯性苔藓等;,布特软膏为同联集团独家生产;,国家二类新药，GMP认证品种;,每支为10克装无色半透明状软膏(w/o).,布 特 软 膏氟芬那酸丁酯软膏Butyl Flufena,100,布特软膏抗炎、止痒、镇痛作用机理,维持膜稳定,阻止胞浆内各种炎性介质的渗出,抑制炎症的发生或加重;,抑制某些炎性介质的释放,PGs、TAX,2,、LTs 、histamin.,布特软膏抗炎、止痒、镇痛作用机理维持膜稳定,101,抑制某些炎性介质的释放,抑制环氧化酶COX,COX-1 结构酶 参与合成正常细胞活动所需PGs,COX-2 诱导酶 诱导产生并促使合成大量PGs,引发炎症,COX-1 COX-2的结构,、分布与调节均不同,但二者有60%氨基酸序列有,同源性,TAX,2,及不同PGs改变胞内cAMP水平,导致Mast,Bas及Neo脱颗粒,释放炎性介质,引发血管收缩反应-增加血管通透性,产生红斑,、水肿与疼痛,组胺是致痒的主因之一,PGs LTs 可降低皮肤对组胺致痒阈值,以增强组胺的刺激作用,抑制某些炎性介质的释放 抑制环氧化酶COX,102,非甾体抗炎药物的选择,对,COX,抑制,大多数能抑制,COX-2,的NSAID几乎都能抑制,COX-1,LC,50,是,COX-2,/,COX-1,的比值大小,双氯芬酸钠为2.03,美罗昔康为0.33,吲哚美辛为6.01,临床证实前两者不良反应明显低于后者,NSAID药物半衰期长短不一,剂型的改革减少药物的不良反应,内服剂型有片剂,、胶囊、颗粒剂;如肠衣片、缓释片、肠溶颗粒等,外用剂型也有洗剂、霜剂、凝胶剂、软膏等,氟芬那酸丁酯是较好的一种NSAID,选择性抑制,COX-2,非甾体抗炎药物的选择对COX抑制,103,布特软膏实验研究,抑制血管通透性,体重150克左右大鼠注射组胺(100mg/0.1ml/sit)或缓激肽(100mg/0.1ml/sit)前2h、1h,涂试验软膏,在2cm直径范围,1分钟内涂50mg软膏,注射引发炎症试剂的同时立刻静注膀胱蓝溶液(100mg/0.2ml) ，15分钟后处死,剥离皮肤，追迹染色的炎症部位的皮肤内面。,抑制紫外线红斑,雄豚鼠腹部脱毛后贴有3个小孔的医用胶布，东芝H-400P光化学用水银灯，距离15cm，照射1min,比较照射前1h和涂有软膏照射后2h、5h检测，分10.50 三挡，3点计分总和大于2无效，小于1.5有效。,布特软膏实验研究抑制血管通透性,104,布特软膏实验研究,（抑制浮肿作用）,对抗大鼠、兔血清引起的皮肤浮肿的抑制作用,体重,150g,左右的雄性大鼠背部皮肤除毛，以正中线为对称轴取,4,点，其中一侧的,2,点在皮下注射致炎物质（抗大鼠、兔血清），其他,2,点不经过处置直接注射生理盐水（,0.1ml/sit,），,注射前,2,h，,1,h各涂,50mg,软膏，,1,分钟内完成，,注射致炎物质后,2,h处死大鼠，剥离皮肤，用打孔机取直径,16mm,的皮肤，称重，算出浮肿率，（致炎部位的重量,/,注射生理盐水的部位的重量）,对角叉菜胶致大鼠后肢足跖浮肿的抑制作用,体重130g左右雄性大鼠测定1侧足的体积，,在致炎物质（角叉菜胶）给予前3h，2h，1h，在足跖部仔细涂50mgHF-264软膏，用塑料袋或布袋将涂药部位包住，,足跖皮下注射致炎物质，每隔1小时，测定后足的体积，共5次，与致炎物质注射前相比，算出浮肿率。,布特软膏实验研究（抑制浮肿作用）对抗大鼠、兔血清引起的皮肤,105,布特软膏实验研究,（抑制肉芽肿作用）,采用纸盘法引起的肉芽肿的抑制作用,体重为160g左右的Wistar系雄性大鼠，,苯巴比妥麻醉，沿着背部的正中线皮肤上做一个小切口，将已称量并已除菌的301mg的纸盘（东洋滤纸直径8mm，厚1mm）插到两侧的肩胛骨皮下纸盘插入部位每日1次连续6日分别涂50mg的软膏，,第7日处死大鼠，剥离出纸盘周围增生的肉芽组织，24hr干燥（40,）称重，增生的肉芽重量与对照组比较。,。,对创伤治愈的抑制作用,采用160g左右的Wistar系雄性大鼠，,背部脱毛，苯巴比妥麻醉，正中线两侧对称打16mm直径的孔（皮肤轻轻提起，用皮革打孔机打孔）然后每日1次涂软膏50mg，连续6日，,第7日处死大鼠，剥离皮肤，测定创伤部位面积，与对照组进行比较。,布特软膏实验研究（抑制肉芽肿作用）采用纸盘法引起的肉芽肿的,106,布特软膏实验研究,抑制迟发型过敏的皮炎的发生,选体重,35g,左右的（,12,周龄）,dd,系雄性小鼠，腹部除毛，涂抹,7%,若酰氯,-,乙醇溶液,0.15ml,，免疫小鼠。,6,天后，在小鼠的两耳内外涂,1%,若酰氯,-,橄榄油，用注射器,1,滴,1,滴慢慢滴下，进行第二次免疫反应，,6,h后在耳朵上涂被验软膏。,反应前，后,24,h，用厚计测耳朵的厚度（尾崎制作所制），计算耳朵厚度的增加量，与对照组进行比较。,皮肤及眼的刺激实验,对皮肤的刺激性实验,雄兔分两组，分别为完好皮肤组、角质层剥离皮肤组。完好皮肤组，贴药前,24,h背部除毛；角质层剥离组，贴药前,48,h背部除毛，用纤维带剥离角质层，然后在皮肤粘贴试验用医用胶布（鸟居制药株式会社）上涂,100mg,被验软膏，贴在背部皮肤上。,24,h后取下胶布，肉眼观察，对红斑，浮肿，痂皮进行评价。,眼刺激实验,雄兔右眼点入,20mg,被验软膏,左眼对照观察,此后,1h,24h,48h,及,72,h,与,按,Draize,标准进行刺激性判定,对于此判定结果按,Kay ard Calandra,的眼刺激分级法,(1962),进行眼刺激程度评价,.,布特软膏实验研究抑制迟发型过敏的皮炎的发生,107,布特软膏实验研究,(经皮吸收情况）,药物,14,C-氟芬那酸丁酯（HF-264）软膏,14,C-氟芬那酸（FA）软膏,给药部位,14,C-HF-264的,浓度,比,14,C- FA高4倍。,而经,皮,吸收,后血液中的,14,C- FA浓度比,14,C-HF-264高9倍。,布特软膏实验研究(经皮吸收情况）药物,108,临床效果图,N=280,P=0.0001,临床效果图N=280,109,治疗结果,治疗结果,组别 例数 痊愈 显效 有效 无效 总有效率,试验组 120 29 44 39 8 60.83%,开放组 160 7 93 51 9 62.50%,不良反应,试验组有2例占1.8%，表现为局部轻度红肿、灼热、疼痛加剧等刺激症状，可能与药物有关，停药后1-3天后消除；,试验组有109例治疗前后血尿常规及肝肾功能的检查无影响。,治疗结果治疗结果,110,谢谢！,变态反应性皮肤病的治疗进展课件,111,