非甾体抗炎药课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,非甾体抗炎药,炎症,􀁺机体对感染的一种防御机制,主要表现为红肿，疼痛等,抗炎药物的作用,治疗胶原组织疾病,如风湿、类风湿性关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病,抗炎药的作用机制,前列腺素,（,PG,）,酸性脂质的内源性前体,磷脂酶,环内过氧化物,炎症组织中有较高的浓度，可扩张血管，使神经末梢对缓激肽和组胺的敏感性增加，从而导致炎症性疼痛。,本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。,TXA2,提高血管张力和血小板聚集能力。在,Ca,2+,参与下，使腺苷酸环化酶受抑制，降低血小板内,cAMP,水平，导致炎症发展。,致热原引起体温升高与下丘脑,PGE,的合成与释放。抑制下丘脑体温中枢的,PGE,的合成，可使体温恢复到正常。故非甾类抗炎药也具有解热的作用。,氢化可的松,地塞米松,非甾体类抗炎药的分类,吡唑酮类􀁺,邻氨基苯甲酸类,芳基烷酸类􀁺,其它,羟布宗,甲芬那酸􀁺,吲哚美辛,布洛芬􀁺,羟布宗 Oxyphenbutazone,又名：羟基保泰松,化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮,吡唑酮类,发现-保泰松,􀁺1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的,保泰松,􀁺作用类似氨基比林,􀁺解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强,-,关节炎治疗的一大突破,􀁺临床上用于类风湿性关节、痛风,􀁺毒副作用较大,胃肠道副作用及过敏反应,对肝脏及血象有不良的影响,吡唑酮类,保泰松的体内代谢,吡唑酮类,有较强的消炎镇痛作用,和利尿酸排泄作用,具有消炎抗风湿作用,毒性低，副作用小,羟布宗,4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮,1,、酸性,2,、鉴别,吡唑酮类,1、酸性,􀁺3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系,二羰基,增强4-位的氢原子酸性,􀁺几乎不溶于水，易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液,2、鉴别,􀁺酸水解后重排，呈芳伯胺反应,􀂃与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐,􀂃再与,-萘酚偶合生成橙色沉淀,4-,羟基氢化偶氮苯,转位重排,2,，,4-,二氨基联苯酚,对羟基邻氨基苯胺,构效关系,吡唑酮类,甲芬那酸,􀁺2-（2，3-二甲基苯基）氨基苯甲酸,适应症：风湿性、类风湿性关节炎,缺点：胃肠道反应、粒细胞缺乏症、神经系统症状,邻氨基苯甲酸类,1,2,又称为灭酸类药物,抗炎活性是保泰松的,1.5,倍。,甲芬那酸的代谢,邻氨基苯甲酸类,邻氨基苯甲酸类,作用最强,是甲芬那酸的,25,倍,构效关系,邻氨基苯甲酸类,2,，,3,，,6,位上有取代基的化合物具有较好的活性，其中以,2,，,3,位取代的活性较高。,芳基烷酸类,芳基乙酸类,芳基丙酸类,吲哚乙酸衍生物,其他乙酸衍生物,前药,吲哚美辛,Indometacin,消炎痛,1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-,1H,-吲 哚-3-乙酸,吲哚乙酸类,发现,􀁺5-羟色胺（Serotonin，5-HT）为炎症的化学致痛物质,Serotonin的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关,发现风湿患者体内色氨酸代谢水平较高,吲哚乙酸类,5-HT,色氨酸,发现,􀁺对吲哚类衍生物进行了研究,􀁺利用炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，得到吲哚美辛。,吲哚乙酸类,抗炎活性比可的松强,5,倍，比保泰松强,2.5,倍,作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成,Indometacin的合成,吲哚乙酸类,理化性质,􀁺1、酸性,􀁺2、水解性,􀁺3、鉴别反应,吲哚乙酸类,1、酸性,􀁺pKa = 4.5,几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液,2、水解性,对光敏感,可被,强酸,或,强碱,水解,水溶液在,pH 28,时较稳定,水解产物：,对氯苯甲酸,、,5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸,后者脱羧生成,5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚,􀁺可以被氧化成有色物质,3、鉴别反应,􀁺本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色,􀁺与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色,代谢,结合 水解 脱甲基,吲哚乙酸类,构效关系,吲哚乙酸类,抗炎活性的必需基团，其酸性强度与抗炎活性成正比，若将羧基改为其它基团，则抗炎活性消失。,甲基的立体作用使,N-,芳烷基处于与具有甲氧基的苯环同侧的优势构象，加强了和受体的结合。,甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙酰基、氟等基团取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及,5-,氯取代的化合物活性强。,N-,酰基化比,N-,烷基化的抗炎活性强，,N-,芳酰化的活性较好。,N-,芳酰基对位取代基：,Cl, F, CH,3,S CH,3,SO, SH CF,3,。,利用插烯原理在羰基和苯核之间引入乙烯链，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。,作用,􀁺,强力的镇痛消炎药,约为保泰松的,25倍,解热作用强于阿司匹林和对乙酰氨基酚,镇痛作用为阿司匹林的10,倍,􀁺治疗风湿性和类风湿性关节炎,􀁺,毒副作用较严重,胃刺激性、肝功能、造血系统,吲哚乙酸类,其它乙酸类,吡咯乙酸,安全、低毒药物,适应症：类风湿性关节炎,吡喃乙酸衍生物,副作用相对较小,适应症：类风湿性关节炎、抑制轻中度疼痛,双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium,其它乙酸类,又名双氯灭痛,2-( 2,6-,二氯苯基,),氨基,苯乙酸钠,本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。,药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。,是世界上使用最广泛的非甾体抗炎药之一。,苯胺和苯乙酸的苯环非共平面,三种作用机制：,.,抑制环氧合酶系统,-,减少,PG,和血小板的产生,.,抑制脂氧酶,-,减少白三烯的产生,.,抑制花生四烯酸的释放和刺激其再摄取,双氯灭痛体内的代谢,其它乙酸类,萘丁美酮（Nabumetone，萘普酮）,前药,非酸性前体药物,对胃肠道不良反应较低,体内对,COX-2,选择性抑制,不影响凝血、肾功能,适应症：类风湿性关节炎,6-,甲氧基,-2-,萘乙酸,芬布芬（Fenbufen）,前药,-,酮酸,COX-2,选择性抑制,胃肠道刺激小,长效抗炎药,芳基丙酸类,研究植物生长激素,芳基乙酸类化合物具有抗炎作用,苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加,消炎镇痛好,胃肠刺激小,肝脏毒性,消炎镇痛作用增强，毒性降低。用于临床上治疗风湿性及类风湿性、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎、红斑狼疮、咽炎、喉炎及支气管炎等。,典型药物-布洛芬（ibuprofen）,芳基丙酸类,2-(4-,异丁基苯基,),丙酸,合成,芳基丙酸类,AgNO,3,体内代谢,芳基丙酸类,代谢产物均为,S,构型,为什么临床上使用的布洛芬为消旋体？,萘普生 naproxen,（,+,）,-,-,甲基,-6-,甲氧基,-2-,萘乙酸,临床上用,S,异构体,芳基丙酸类,芳基丙酸类,芳基丙酸类抗炎药的结构,芳基丙酸类,芳基丙酸类,构效关系,1，2-苯并噻嗪类,1，2-苯并噻嗪类,构效关系,2-氮原子上取代甲基活性最强；,3-酰胺氮原子上可取代芳核或芳杂环。,此类化合物多显酸性（pKa 4-6）。,1,，,2-,苯并噻嗪类,环氧合酶（COX）,COX-2(,诱导性,),COX-1(,基础性,),COX-1,在正常静态条件下就存在与胃肠道、肾脏,促进血栓烷,A2,的合成,有保护胃肠道粘膜、调节肾脏血流和促进血小板聚集等内环境稳定作用,在正常组织细胞内的活性极低,只有受到外来刺激时，才在某些细胞因子、有丝分裂物质和内毒素等的诱导下，在巨嗜细胞、滑膜细胞、内皮细胞和其它某些细胞中大量产生。,通过对,PG,合成的促进作用，介导疼痛、炎症和发热等反应,COX结构,结合在细胞膜上的血红糖蛋白,均有一发夹状结构，中间狭长的疏水通道,COX-1和COX-2相似性：60%,不同之处：,通道一侧的523位，COX-1为异亮氨酸，COX-2为缬氨酸（,侧袋具有某些特殊结构的分子可在此建立共价结合,）；,COX-2的通道开口要比COX-1稍宽，通道末端更具柔韧性。,SC-57666,L-776967,DuP-697,塞来昔布,Celecoxib,罗非昔布,Rofecoxib,依托昔布,Etoricoxib,共性：,具甲磺酰基或磺酰胺基取代的苯环,构效关系,两个苯环较为重要,甲磺酰基或磺酰胺基,取代活性最强,存在与其共平面的取代基时活性较强,习题,1.乙酰水杨酸的贮存方法是_。,2.阿司匹林中的游离水杨酸是由(1)_ (2)_两方面引入的。,3.对乙酰氨基酚的的结构式是_，主要用途是_。,4.阿司匹林的合成是以_为原料，在酸催化下经醋酐乙酰化制得。,5.解热镇痛药按结构类型,可分为(1)_类(2)_类和水杨酸类。,6.非甾体抗炎药物可分为以下五类：(1)_ (2)_吲哚乙酸类；芳基烷酸类；苯并噻嗪类。,7阿司匹林为_性药物，口服后体内主要吸收部位是_。,8.扑热息痛药物中应检查( )杂质的含量。,A.对乙酰氨基酚 B.对氨基酚 C.水杨酸,D.对氨基苯甲酸 E.醋酸,9.双氯芬酸钠属于哪类药物( ),A.邻氨基苯甲酸类 B.吲哚乙酸类 C.芳基烷酸类 D.吡唑烷酮类 E.苯胺类,10.在阿司匹林合成中产生的可引起过敏反应的副产物是（）。,A.乙酰水杨酸酐 B.吲哚 C.苯酚 D.水杨酸苯酯,11.吡唑酮类药物具有的药理作用是（）。,A.镇静催眠 B.解热镇痛抗炎 C.抗菌D.抗病毒,12.关于阿司匹林的下列说法不正确的是( )。,A副作用是对胃粘膜的刺激作用,B为解热镇痛药物,C阿司匹林在中性水溶液中稳定，不易水解,D分子中含有羧基和酯键,13.下列哪种性质与布洛芬相符?( ),A在酸性或碱性条件下均易水解,B因结构中含有手性中心，不用消旋体供临床使用,C易溶于水，味微苦,D可溶于氢氧化钠溶液中,14.下列哪个药物不属于非甾体抗炎药？（）,A.布洛芬B.萘普生 C.对乙酰氨基酚D.吡罗昔康,14.下列药物中哪个具有解热、消炎、镇痛作用？（）,A.抗坏血酸B.乙酰水杨酸 C.利多卡因D.盐酸麻黄碱,经常,不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有,力量,Study Constantly, And You Will Know Everything. The More You Know, The More Powerful You Will,Be,写在最后,感谢聆听,不足之处请大家批评指导,Please Criticize And Guide The Shortcomings,结束语,讲师：,XXXXXX,XX,年,XX,月,XX,日,