心力衰竭心肌能量代谢-白玲上海ppt课件

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The failing heart-an engine out of fuel.NEngl J Med. 2007;356(11):1140-51.,5,能量缺乏是心力衰竭的原因,.,中华高血压杂志,2008,16(3):273-275.,心肌能量代谢途径示意图1.项志敏. 中国循环杂志. 2001,正常心肌的能量代谢过程（一）：底物的利用,丙酮酸,葡萄糖,脂肪酸,糖酵解,脂酰,CoA,合成酶,乙酰,CoA,丙酮酸脱氢酶,（,PDH,）,有氧状态,脂酰,CoA,脂酰,CoA,-,氧化,三羧酸,循环,CO,2,+ NADH,Mitochondria,cytoplasm,Blood,肉毒脂酰转移酶,（,CPT,）,正常心肌的能量代谢过程（一）：底物的利用丙酮酸葡萄糖脂肪酸糖,6,葡萄糖,游离脂肪酸,能量,(ATP),丙酮酸,正常的心肌能量代谢,乳酸,有氧氧化,有氧氧化,产能途径,无氧糖酵解,葡萄糖有氧氧化,脂肪酸有氧氧化,(以软脂酸为例,),产能比例,1-3%,30-40%,60-70%,ATP/O,2,-,6.3,5.6,糖酵解,葡萄糖游离脂肪酸能量(ATP)丙酮酸正常的心肌能量代谢乳酸有,7,正常心肌的能量代谢过程（二）：氧化磷酸化,线粒体外膜,线粒体内膜,Q,H,+,H,+,H,+,O,2,H,2,O,H,+,ATP,合酶,ADP + P,i,ATP,NADH,H,NAD,FADH,2,FAD,三羧酸循环,游离脂肪酸,氧化,Mitochondria,正常心肌的能量代谢过程（二）：氧化磷酸化线粒体外膜线粒体内膜,8,正常心肌的能量代谢过程（三）：,ATP,的转移和利用,心脏收缩,肌,酸,激,酶,能,量,穿,梭,机,制,Mitochondria,cytoplasm,ATP,ADP,+,线粒体,肌酸激酶,+,肌酸（,Cr,）,磷酸肌酸（,PCr,）,肌纤维,肌酸激酶,ADP +,磷酸肌酸（,PCr,）,+,肌酸（,Cr,）,ATP,正常心肌的能量代谢过程（三）：ATP的转移和利用心脏收缩肌M,9,正常心肌能量代谢受不同因素调节,不同途径的代谢率是由动脉底物的浓度、激素、冠脉流量、收缩力的状态以及营养状况所决定。,心肌能量代谢受发育、饮食、病生状态等的动力调节。,Huss JM, Kelly DP.,Circulation research,2004, 95:568-578.,正常心肌能量代谢受不同因素调节 不同途径的代谢率是由,10,主 要 内 容,正常心肌能量代谢,CHF,心肌能量代谢变化,CHF,的代谢疗法,展 望,主 要 内 容正常心肌能量代谢CHF心肌能量代谢变化C,11,心肌代谢重构（,metabolic remodeling,）,2004,年,，Van Bilsen,等提出心肌代谢重构的概念。,由心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常的现象。,线粒体机能障碍,心肌高能磷酸盐减少,主要表现：,心脏底物利用变化,Van Bilsen M, et al. Cardiovasc Res, 2004, 61: 218-226,心肌代谢重构（metabolic remodeling）20,12,慢性心力衰竭代谢重构,1.,营养物质的摄取及利用,2.,氧化磷酸化，通过呼吸链产生,ATP,3.ATP,的转运及利用,Pcr,、,Pcr/ATP,ATP,、,ADP,脂肪酸代谢,葡萄糖代谢,1,2,3,？,慢性心力衰竭代谢重构1.营养物质的摄取及利用2.氧化磷酸化，,13,脂肪酸氧化作用受损，主要的心肌能量来源从脂肪酸,氧化变为糖酵解。重构过程至失代偿状态，心肌能量缺乏。,Razeghi P, et al.,Circulation,2001, 102: 2923-2931.,Paolisso G, et al.,Metabolism,1994, 43: 174179.,1,心肌底物利用变化,衰竭心肌的能量代谢,FFA,氧化率正常或增加，葡萄糖摄取和糖酵解可能加速， 心肌细胞处于代偿状态。,心衰早期,心衰晚期,脂肪酸氧化作用受损，主要的心肌能量来源从脂肪酸氧化变为糖酵,14,ATP,产生,2,氧化磷酸化受损,线粒体结构、数量改变,电子传递链活性降低,ATP,合酶效能降低,解偶联蛋白表达增强,Ide T,et al. Circ Res, 2001, 88:529-35.,Quigley AF,et al. J Card Fail, 2000, 6:47-55.,Casademont J,et al. Heart Fail Rev, 2002;7:131-9.,衰竭心肌的能量代谢,ATP产生2 氧化磷酸化受损线粒体结构、数量改变,15,3,ATP,转移和利用受损,线粒体内膜,ANT,蛋白表达下降,cytoplasm,ATP,ADP,+,线粒体,肌酸激酶,+,肌酸（,Cr,）,磷酸肌酸（,PCr,）,衰竭心肌的能量代谢,X,3 ATP 转移和利用受损 线粒体内膜ANT蛋白表达下,16,庄海舟等。心血管病学进展。,2004,；,25,（,6,）：,466-470,线粒体内氧化磷酸化产生的能量，是源源不断转运到心肌，并以磷酸肌酸（ PCr ）的形式储存。,磷酸肌酸和肌酸总含量在早期阶段则以较大幅度下降（下降,30,70,）,使,ATP,代谢发生紊乱。,能量储备指数,PCr/ ATP,比值降低,转运到心脏的能量消耗,心肌细胞,ATP,ADP,肌酸磷酸,ATP,游离磷酸,ADP,收缩,线粒体,3,ATP,转移和利用受损,庄海舟等。心血管病学进展。2004；25（6）：466-47,Braunwalds Heart Disease, 8,ed,2008,能量饥饿与心肌细胞坏死密切相关,Braunwalds Heart Disease, 8,th,ed, P558,左室重构,进行性扩张,凋亡,坏死,心肌牵拉,不良适应性肥厚,生长因子,细胞外基质变性,ATP,合成减少,能耗增加,能量饥饿,Braunwalds Heart Disease, 8ed,18,探索心力衰竭进程中心肌代谢代偿和失代偿的关键调节物质成为心力衰竭研究的热点,心衰的不同时期心肌能量代谢的改变并不完全相同。,代偿性心肌代谢改变是维持受损心肌功能的重要方式。,在心力衰竭进展过程中往往是由于心肌代谢失代偿或代偿不良所致。,探索心力衰竭进程中心肌代谢代偿和失代偿的关键调节物质成为心力,19,Schematic of the experimental strategies,Aortic Banding Models,hypertrophy,Schematic of the experimental,20,正常心肌超微结构,肥厚心肌超微结构,药物干预超微结构,正常组心肌细胞线粒体丰富，形态正常，嵴可见，外膜清晰。,透射电镜下心肌细胞线粒体超微结构变化,代偿性肥厚组线粒体异常，大小不均匀，包膜模糊，多数线粒体嵴排列紊乱，部分线粒体呈空泡化。,改善心肌代谢药物治疗组线粒体丰富，大小均匀，包膜和嵴渐清晰，空泡化现象得以改善。,提示：,心肌代谢药物,干预后稳定线粒体结构，改善线粒体功能，从而补充心肌能量供应,正常心肌超微结构肥厚心肌超微结构药物干预超微结构正常组心肌细,21,Results-Proteins,identified by MALDI-TOF,差异表达的蛋白质经质谱鉴定，共确定,36,个蛋白质，主要是参与能量代谢和氧化应激反应的蛋白质（酶）。,Results-Proteins identified b,22,Heart failure,Qi-Li,心力衰竭治疗的新靶点,能量代谢,双向电泳结果：有一半与能量代谢相关。其中两个蛋白长链,乙酰辅酶,A,脱氢酶和缩醛酶,A,的表达在心衰组显著降低，表明在心力衰竭时脂肪酸,的氧化和三羧酸循环过程减弱。,西安交通大学一附院马爱群教授,Heart failureQi-Li心力衰竭治疗的新靶点,23,心肌细胞结构发生异常后相应能量生成也更少,能量缺乏是心力衰竭的原因,.,中华高血压杂志,2008,16(3):273-275.,心力衰竭患者心肌线粒体脱氧核糖核酸损伤与衰竭心肌线粒体酶活性的关系 袁祖贻,;,刘治全,;,马爱群,;,杨鼎颐,中国循环杂志, 2000.10.24; 15(5): 285-286,慢性心力衰竭患者淋巴细胞线粒体膜磷脂细胞化学定位研究马爱群 刘治全 中华心血管病杂志,中华心血管病杂志, 1994,年第,22,卷第,4,期,心肌细胞结构发生异常后相应能量生成也更少能量缺乏是心力衰竭,能量代谢障碍的对心脏的影响,1,、,葡萄糖能被氧化，这种能量代偿由于效率低下就不能满足心脏的做功需要。,2,、心衰时交感激活，脂肪动员，血中脂肪酸浓度升高但心肌细胞对脂肪酸摄取和利用下降，将导致脂肪酸浓度进一步升高，研究已经证实升高的脂肪酸浓度将进一步恶化受损的心功能。,3、,心肌能量缺乏,使得,自由基增加,，,脂质过氧化物,改变细胞膜的通透性；,加速心肌细胞凋亡、加重心衰。,这些代谢模式转变的负效应成为促进心衰进展的主要原因，最终形成心肌肥厚,-,能量代谢障碍,-,心力衰竭的恶性循环，进一步损害心功能。,能量代谢障碍的对心脏的影响1、葡萄糖能被氧化，这种能量代偿由,25,产能途径,无氧糖酵解,葡萄糖有氧氧化,脂肪酸有氧氧化,(以软脂酸为例,),产能比例,1-3%,30-40%,60-70%,ATP/O,2,-,6.3,5.6,葡萄糖有氧氧化是一个更高效的产能途径，即产生同样多的能量，葡萄糖比脂肪酸少消耗,10-15%,的氧气，这对于缺血缺氧的心脏而言是十分珍贵的。,底物改变对心脏能量代谢的影响,在这种转变在缺氧状态可以部分代偿心肌的能量需要，维持心功能；在重构过程发展至失代偿期时，这种能量代偿由于效率低下就不能满足心脏的做功需要,(1,摩尔葡萄糖,32-36,摩尔,ATP,；而,1,摩尔脂肪酸,106,摩尔,ATP,),。,The energy yield from a gram of fatty acids is approximately 9 Kcal (39 kJ), compared to 4 Kcal/g (17 kJ/g) for carbohydrates.,产能途径无氧糖酵解葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化产能比例1-3,26,产能途径,无氧糖酵解,葡萄糖有氧氧化,脂肪酸有氧氧化,(以软脂酸为例,),产能比例,1-3%,30-40%,60-70%,ATP/O,2,-,6.3,5.6,底物改变对心脏能量代谢的影响,脂肪酸之所以被优先利用可能的机制有：,脂肪酸氧化过程中产生大量柠檬酸，柠檬酸抑制糖酵解途径主要限速酶的活性；,脂肪酸和葡萄糖氧化都生成中间物乙酰辅酶,A,，竞争进入三羧酸循环；,脂肪酸氧化时抑制心肌细胞摄取葡萄糖；,过量的乙酰辅酶,A,也能抑制丙酮酸的氧化脱羧反应,产能途径无氧糖酵解葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化产能比例1-3,27,底物改变对心脏能量代谢的影响,供能的效率,脂肪酸 （动员 ，利用 ）,糖酵解 乳酸生成,细胞内酸中毒,心力衰竭,-,能量代谢障碍,-,心力衰竭的恶性循环，进一步损害心功能。,底物改变对心脏能量代谢的影响供能的效率细胞内酸中毒心力衰竭-,28,临床检测心力衰竭患者心脏能量代谢的变化和评判变化程度极为重要,临床检测心力衰竭患者心脏能量代谢的变化和评判变化程度极为重要,29,Neubauer, S. et al. Circulation 1997;96:2190-2196,Kaplan-Meier life-table analysis for total mortality and mortality from cardiovascular causes of,DCM,phosphocreatine/ATP,NYHA class,LVEF,Neubauer, S. et al. Circulatio,30,Myocardial Creatine Concentration in Various NYHA class and LVEF,NAKAE I et al. Circ J 2005; 69: 711 716,Myocardial Creatine Concentrat,31,彩色多普勒超声诊断评估左心室负荷及心肌能量消耗,MEE(Myocardial Energy Expenditure),MEE（cal/min）,= 左心室收缩末圆周室壁应力(circumferential end-systolic wall stress, cESS, kdyn/cm2) 射血时间( LVET, s)左室每搏输出量(LVSV, ml)心率4.210,-4,= MEE(cal/systole)心率,Am Heart J 2003; 145:1071-1077,Metabolism 1996;45:1487-92,彩色多普勒超声诊断评估左心室负荷及心肌能量消耗MEE(My,32,不同,NYHA,心功能组间,MEE,相关指标比较,组别,CRP,(mg/L),NT-proBNP,(pg/ml),l0g,NT-proBNP,LVEF,(%),cESS,(kdyne/cm,3,),LVET,(,ms,),LVSV,（,ml,）,MEE/sys,(,cal/sys,),心率,MEE/min,(,cal/min,),对照组,(,n =30,),2.43,1.01,151.9,2.03,0.38,64.24,6.42,136.39,31.55,266.3,33.4,71.01,22.53,1.07,0.41,73.40,14.03,78.09,31.37,(,n =26,),7.50,5.30,b,802,2.84,0.37,b,63.63,8.68,127.43,35.19,271.0,34.6,76.97,22.32,1.13,0.52,68.96,11.01,76.62,33.07,(,n =42,),9.95,6.79,b e,2154,3.31,0.51,b d f,44.39,9.78,b d f,195.92,76.37,b d f,254.1,33.9,69.80,25.01,1.41,0.67,a e,80.55,14.42,d,110.60,50.79,b d f,(,n =31,),16.36,11.16,b d,7800,3.73,0.41,b d,32.97,9.55,b d,274.02,73.45,b d,245.1,36.8,c,67.03,23.75,1.86,0.73,b d,84.00,10.66,a d,155.88,60.83,b d,P,值,(,n =129,),0.01,0.01,0.01,0.01,0.02,0.453,0.01,0.01,0.01,注：与对照组比较：,a,P0.05,，,b,P0.01,；与,比较，,c,P0.05,，,d,P0.01,；,与,比较，,e,P0.05,，,f,P 420,万,危险人群庞大,高血压,2 亿,心肌梗死,200 万,糖尿病,9000 万,肥胖,6000 万,年龄增长慢性心衰发生危险2 %10 % 全球心力衰竭流行病学,心力衰竭患者的住院比例不断递增,Fang J, et al.,J Am Coll Cardiol 2008;52:42834,1 st,：主要诊断为心衰的患者；,2 nd,：附加诊断为心衰的患者,心力衰竭患者的住院比例不断递增Fang J, et al.,Framingham Heart Study in Atlas of Heart Diseases,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,生存率,(%),心衰诊断后时间（年）,心力衰竭患者生存率极低,女性,男性,0 2 4 6 8 10,Framingham Heart Study in Atl,调节过度激活的神经内分泌活性,B-,受体阻断剂,ACEI,AT,1,拮抗药,醛固酮拮抗药,改善临床症状,强心药物,利尿,+,扩血管药物,改善水肿,洋地黄,利尿药,心循环模式,心肾模式,神经内分泌,综合调控模式,传统治疗的基础 减轻心脏负荷 调节神经内分泌,调节过度激活的神经内分泌活性改善临床症状改善水肿心循环模式心,根据慢性心功能不全发生发展不同阶段推荐的常用治疗药物,Stage A,高危人群,无症状,Stage B,结构性心,脏病,无症状,Stage C,结构性心,脏病,先前或目,前症状,Stage D,难治疗症状需要特性干预,临终关怀,减少风险因素，患者及家属教育,治疗高血压、糖尿病和血脂异常；某些患者服用,ACEI,或,ARB,所有患者均服用,ACEI,或,ARB;,挑选患者服用,受体阻滞剂,所有患者均服用,ACEI,和,受体阻滞剂,食用钠盐的限制，利尿剂和地高辛,如呈现束支性传导阻滞,，,需进行心脏再同步治疗,.,血管重建，二尖瓣手术,考虑多学科综合治疗,醛固酮拮抗剂，奈西立肽,正性肌力药,心室辅助装置，移植,Jessup M, et al. N Engl J Med 2003;348:2007-18.,根据慢性心功能不全发生发展不同阶段推荐的常用治疗药物St,心衰患者即使接受严格规范治疗 1年死亡率仍高达,40%,是否存在更大的改善空间？,Cowie MR, et al. Heart 2000;83:505510,确诊后的时间（月）,患者例数,累积生存率,(%),220,例新发心衰患者， 从被确诊开始进行规范治疗，随访时间为,24,个月，观察指标是患者生存率,100,90,80,70,60,50,40,220,166,152,126,102,74,49,25,11,0,3,6,9,12,15,18,21,24,81%,75%,70%,62%,57%,心衰患者即使接受严格规范治疗 1年死亡率仍高达40%,CHF,的代谢疗法,慢性心功能不全的流行病学及传统治疗,心力衰竭能量代谢治疗,CHF的代谢疗法慢性心功能不全的流行病学及传统治疗,传统的神经体液治疗外，心功能不全治疗是否存在进一步优化的空间？,减轻症状，改善左室功能，,提高生活质量，降低死亡率,传统的神经体液治疗外，心功能不全治疗是否存在进一步优化的空,43,Circulation, 2004,心衰是一种代谢性疾病，心肌能量代谢异常在心衰发病机制中起重要作用。,能量代谢疗法有可能成为慢性心衰的全新的治疗靶点。,Circulation, 2004 心衰是一种代谢性疾病，心,44,能量代谢治疗的概念,能量代谢治疗是在不改变心率、血压和血流的前提下，通过改善心肌细胞的能量代谢过程，使心肌细胞获得更多的能量，满足细胞完整性。,与传统的治疗方法不同，其主要是促进人体自身产生更多的能源，同时消除代谢产物的不良影响。是对传统治疗的补充与完善，优化治疗心力衰竭症状、预后。,In contrast to classic hemodynamic agents, metabolic agents have no direct hemodynamic, inotropic, or chronotropic effect and are expected to directly interfere with cardiac energy metabolism.,Metabolic modulation in heart failure is a promising concept in the treatment in heart failure. This class of drugs enables the heart to function more efficiently by producing more ATP per oxygen that is crucial in an energy-starved state such as heart failure.,能量代谢治疗的概念能量代谢治疗是在不改变心率、血压和血流的前,1920s,1950s,1960s,1970s,1980s,1990s,2000s,1929,年，,Drury,和,Szent-Gyorgyi,描述了腺苷类物质在心脏和血管中的潜在应用,1962,年，极化液首次被用于治疗,AMI,70,年代初，发现辅酶,Q10,可能具有心脏保护作用,1978,年，曲美他嗪上市，用于心绞痛发作的预防性治疗,70,年代,磷酸肌酸,哌克昔林可能具有心肌保护作用,2006,年，雷诺嗪上市，用于治疗慢性稳定性心绞痛,心肌代谢治疗,人类的探索历程,1985,年，左卡尼汀被证实可能改善心绞痛发作频率,1992,年，发现核糖可能与,CAD,患者的缺血耐受性有关,动物实验证实，谷氨酸和天冬氨酸可影响梗死后心脏功能,Eur Heart J Supplements ,1999 , (1) :29,Heart J ,1999 , ( suppl 1) :22,Eur Heart J ,1999 ,1 (suppl 0) :1,Current Pharmaceutical Design, 2009, 15, 841-849,1920s1950s1960s1970s1980s,三大类 能量代谢治疗药物,三大类 能量代谢治疗药物,曲美他嗪抑制脂肪酸的氧化,进而活化,PDH,增加葡萄糖氧化。,伴缺血的,CHF,患者随访,13,月,不伴缺血的,CHF,患者随访,13,月,Fragasso G,et al. J Am Coll Cardiol, 2006, 48: 992-998.,心肌代谢疗法,底物的调节,增加葡萄糖氧化：曲美他嗪,常规治疗,常规,+,曲美他嗪,0,20,40,60,治疗前,治疗后,左室射血分数,常规治疗,常规,+,曲美他嗪,0,20,40,60,治疗前,治疗后,左室射血分数,曲美他嗪抑制脂肪酸的氧化,进而活化PDH,增加葡萄糖,48,JACC,公布,2012,最新,Meta,分析,-,曲美他嗪有效改善左心功能不全,J Am Coll Cardiol 2012;59:91322,入选,16,项,随机对照研究，共,884,例,慢性心力衰竭患者,荟萃分析由,葛均波,教授牵头，旨在评价联合曲美他嗪,优化慢性心力衰竭治疗,(CHF),的作用,JACC公布2012最新Meta分析 -曲美他嗪有,49,曲美他嗪是优化,CHF,治疗的新选择,CHF,患者联合曲美他嗪治疗不仅能够改善,临床症状及左,室结构和功能,，提示曲美他嗪可作为,CHF,的辅助治疗药物,.,“,曲美他嗪是优化CHF治疗的新选择CHF 患者联合曲美他嗪治,50,L-卡尼汀是脂肪酸代谢的必需辅助因子，它能将心肌细胞胞浆中堆积的FFA转入线粒体，促进心肌由CHF时的无氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化，使心肌能量代谢恢复正常,。,心肌代谢疗法,底物的调节,促进脂肪酸氧化,：,L-,卡尼丁,心力衰竭,脂肪酸,-氧化障碍,游离脂肪酸增多,能量产生障碍,脂肪酸代谢产物堆积,心肌代谢疗法底物的调节促进脂肪酸氧化： L-卡尼丁游离脂肪,51,辅酶Q10是呼吸链重要组成部分，它不但是电子传递链枢纽而且在调节线粒体的氧化应激上。心衰病人补充辅酶Q10可能增加ATP合成，对心肌有保护作用。,心肌代谢疗法,底物的调节,增强呼吸链功能：辅酶,Q10,心肌代谢疗法底物的调节增强呼吸链功能：辅酶Q10,52,心肌能量缺乏,自由基增加,庄海舟等。心血管病学进展。,2004,；,25,（,6,）：,466-470,1,2,3,脂质过氧化物,改变细胞膜的通透性及细胞内外环境成分,自由基,是导致心肌损伤的因子之一，攻击肌细胞膜，生成对细胞有毒性作用的过氧化物,加速心肌细胞,凋亡 加重心衰,心肌能量缺乏 自由基增加庄海舟等。心血管病学进展。2,53,1.Neubauer S. The failing heart-an engine out of fuel.NEngl J Med. 2007;356(11):1140-51.,2.,李伟静,.,生物技术通讯，,2007,18(5),：,882-884. M 3enke T, Gille G, Reber F, et al. Biofactors. 2003;18:65-72.,线粒体基质,Q,10,传递氢给自由基，,清除氧自由基,减少氧自由基对细胞膜的损伤，保护心肌细胞,Q,10,传递电子给,CytC,，从而,促成,ATP,合成,恢复心肌能量，,减少钙离子流失，,维持钙离子通道稳定，稳定心肌细胞,辅酶,Q10,在身体中自然生成，辅酶,Q10,在线粒体中作为电子的携带者，生产能量而且是强抗氧化剂。它也是唯一人类自己身体中能产生的抗氧化剂,.,1.Neubauer S. The failing hear,54,一项改善心衰患者生存率的新方案,New finding instead of publication,：,随机双盲实验证实,辅酶,Q10,可以,减半,心血管死亡事件的发生,New Study,一项改善心衰患者生存率的新方案New finding in,55,Q-SYMBIO,研究设计,420,例严重心力衰竭（,NYHA,或,级 ）,患者随机分组,辅酶,Q10,组,安慰剂组,Q-SYMBIO,研究参与中心：丹麦、瑞典、奥地利、斯洛伐克、波兰、匈牙利、印度、马来西亚和澳大利亚,主要终点：首次发生主要心血管不良事件,(MACE),的时间,注：,MACE,包括由于心脏衰竭恶化、心血管死亡、紧急心脏移植和机械循环支持而发生的意外住院治疗。,随访时间为,2,年,Q-SYMBIO 研究设计420例严重心力衰竭（ NYHA,56,结果：辅酶,Q10,减半,主要心血管不良事件发生风险,*风险比,=2;,p=0.003,*,结果：辅酶Q10 减半 主要心血管不良事件发生风险*风险比=,57,结果：辅酶,Q10,减半,死亡发生风险,*风险比,=2.1;,p=0.01,*,*,结果：辅酶Q10 减半 死亡发生风险 *风险比=2.1; *,58,长期服用辅酶,Q10,显著降低,主要心血管不良事件发生风险,（,p=0.003,）,死亡发生风险,(p=0.01),结论：辅酶,Q10,治疗慢性心衰,有效 安全,极低的不良反应发生率,不良反应发生率与安慰剂组相比,(p=0.073),长期服用辅酶Q10 显著降低主要心血管不良事件发生风险（p=,59,2013,年,5,月,25,日 欧洲心脏病学心衰论坛,辅酶,Q,10,是近十年，继血管紧张素转换酶抑制剂和,受体阻滞剂以来，,首个证实在慢性心衰领域可以显著改善慢性心衰患者生存率的药物，应该添加到标准心力衰竭治疗中去。,2013年5月25日 欧洲心脏病学心衰论坛辅酶Q10 是近十,60,LOGO,辅酶,Q,10,和他汀类药物,HMG-CoA,甲酸戊酸,异戊烯焦磷酸,焦磷酸法呢酯,辅酶,Q,10,(CoQ10),多醇,胆固醇,鲨烯,HMG,CoA,还原酶,HMG,CoA,还原酶抑制剂,乙酰辅酶,A,+,胆固醇合成途径和他汀类药物的作用位点,LOGO 辅酶Q10,61,LOGO,他汀类与线粒体功能异常,*,De Pinieux G, et al. Lipid-lowering drugs and mitochondrial function: effects of HMG-CoA reductase inhibitors on serum ubiquinone and blood lactate/pyruvate ratio. Br J Clin Pharmacol 1996, 42:333-337,高胆固醇血症患者,(21,岁,-76,岁，,n=80,）,40,名接受他汀类药物治疗，,20,名接受贝特类药物，,20,名没有药物治疗，,20,名健康对照者,入住及试验一周后采集血样,辛伐他汀,(n=40),贝特类,(n=20),未治疗患者,(n=20),健康对照者,(n=20),辛伐他汀,贝特类,未治疗组,健康对照组,e,P,0.05 vs,未治疗组,h,P,0.05 vs,健康对照组,他汀药物组患者的辅酶,Q,10,水平显著低于健康对照组,Mg,l,-1,0.75,e,0.91,h,0.95,h,0.96,LOGO他汀类与线粒体功能异常* De Pinieux G,62,Mortensen,说：,用他汀类药物治疗的缺血性心脏病患者同样会从辅酶,Q10,的补充中获利。,他汀类可以用于缺血性心衰患者，但是这些药物同样也封锁了辅酶,Q10,的合成，这更加速了心力衰竭时辅酶,Q10,缺乏。,他汀类药物削弱辅酶,Q10,并且使辅酶,Q10,防止,LDL,氧化作用减弱。,Mortensen说：用他汀类药物治疗的缺血性心脏病患者同样,63,磷酸肌酸（Pcr）是心肌代谢中一种主要供能物质，它参与了心肌的能量代谢，运输和分布过程，对心肌有保护作用。,心肌代谢疗法,底物的调节,补充磷酸肌酸,心肌代谢疗法底物的调节补充磷酸肌酸,64,增加线粒体生物合成,NRF(,核呼吸因子,),PGC-1-PPAR,线粒体生物合成,。,此二者是调控心肌脂肪酸分解和线粒体供能的枢纽,心肌代谢疗法,底物的调节,增加线粒体生物合成 NRF(核呼吸因子)线粒体生物合成 。此,65,代谢重构在心衰治疗中的手段,拮抗神经体液：,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 、血管紧张素受体拮抗剂、-受体阻滞剂,心衰缺能,-,调节：,1）,增加葡萄糖氧化：曲美他嗪（,Trimetazidine,TMZ,),2）,促进,脂肪酸氧化：L-卡尼丁(,L-carnitine,),3）,增强呼吸链功能：辅酶Q10,4）,补充磷酸肌酸,5,）,Potential therapy: promote mitochondria biogenesis,代谢重构在心衰治疗中的手段 拮抗神经体液：血管紧张素转换酶,66,我们之前的研究显示：,使用卡维地洛阻断3受体，可上调PPAR，这能通过作用于其靶基因及靶蛋白，从而改善心肌代谢重构。,PPAR,PPAR,靶基因及蛋白：调控糖脂代谢基因及蛋白,改善心肌代谢重构,卡维地洛,拮抗神经体液治疗对心肌能量代谢的调节,我们之前的研究显示：PPARPPAR靶基因及蛋白：调控,67,衰竭的心脏是一台缺乏能量的发动机,在,2007,年的新英格兰医学杂志中明确指出“心脏有如一匹虚弱且疲惫的马,若能给予其足够的营养,便可,恢复其精力并长时间工作,即使工作水平有所降低”,。,能量代谢调控,慢性心衰治疗的新靶点,衰竭的心脏是一台缺乏能量的发动机能量代谢调控,68,联合,能量代谢,治疗优化心功能不全治疗,传统抗,心功能不全药物,心肌能量代谢途径,减轻心功能不全症状,改善左心功能,提高生存率,改善生活质量,神经,-,体液途径,左心功能不全患者获益最大化,联合能量代谢治疗优化心功能不全治疗传统抗心肌能量代谢途径减轻,69,心肌代谢的争议与思考,脂肪酸,葡萄糖,心肌肥厚和心衰时，能量代谢底物改变何种程度是代偿性的，何种程度是失代偿性的？,脂肪酸氧化抑制在何时？抑制到什么程度?可以改善心衰。,心衰时葡萄糖代谢可以代偿脂肪酸氧化降低的能量不足吗？,心衰 心肌代谢 心衰,心肌代谢的争议与思考 脂肪酸葡萄糖心肌肥厚和心衰时，能量代,70,临床医生的选择,临床医生的选择,71,心力衰竭能量代谢治疗治疗的现状与未来,现 状,未 来,衰竭心脏需要能量，代谢治疗对生存率的益处需要长期的临床研究来综合评价。,Q-SYMBIO,研究,心力衰竭能量代谢治疗治疗的现状与未来 现 状未 来衰竭心,72,谢谢,谢谢,73,