口服缓释及控释制剂发展动态1课件

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,口服缓释及控释制剂发展动态,口服缓释及控释制剂发展动态口服缓释及控释制剂发展动态一、缓、控释的概念、特点与分类口服缓释及控释制剂是国内外医药工业发展的重要方向，由于开发周期短、需要投入少、经济风险低、技术含量增加而附加价值显著提高等愈来愈被制药工业所看重。,一、缓、控释的概念、特点与分类,口服缓释及控释制剂是国内外医药工业发展的重要方向，由于,开发周期短、需要投入少、经济风险低、技术含量增加而附加价值显著提高,等愈来愈被制药工业所看重。,据统计，美国上市的品种在1994年已达,200,余种，,500,多个规格，销售额约占全部制剂的约,10,15,。,1987年,缓、控释制剂销售额为11.3亿美元；,1989年,缓、控释制剂销售额为,16,亿美元；,1992年,缓、控释制剂销售额达22亿美元；,1994年,缓、控释制剂销售额预计为46.5亿美元。,随着辅料工业的不断发展，,国内,缓、控释制剂品种也在不断增加，品种的种类也越来越多。,90年代以来，药物新剂型与新技术已进入了一个新的阶段。,药物剂型的第一代：丸、丹、散、膏等；,药物剂型的第二代：机械化生产的普通制剂；,药物剂型的第三代：缓释制剂、控释制剂；,药物剂型的第四代：靶向给药系统；,药物剂型的第五代：脉冲式给药系统。,缓释、控释制剂的概念,缓控释制剂,（,sustained-release and controlled-release preparation）;,亦称缓控释给药体系（,sustained-release and controlled-release drug delivery system,），,是近年来发展较快的新型给药系统。,缓控释制剂,按给药途径,可分为多种形式，如：,口服缓控释制剂,注射缓控释制剂,植入缓控释制剂等。,口服缓、控释制剂,又分为：,口服,缓释,制剂,口服,控释,制剂。,中国药典,2000,年版将,缓释与控释,制剂的定义做了严格区分。,sustained-release,preparations,系指药物在规定释放介质中，按要求,缓慢地非恒速释放,，,与相应的普通制剂比较，每24小时用药次数应从3-4次减少至1-2次的制剂。,缓释制剂,controlled- release preparations,系指药物在规定释放介质中，按要求,缓慢地恒速或接近恒速释放,，与相应的普通制剂比较，每24小时用药次数应从3-4次减少至1-2次的制剂。,控释制剂,国外,缓释,制剂,对缓、控释制剂名称多不严格区分，,亦不统一。常用下列术语表示：,sustained-release preparations,delayed -release preparations,prolonged action preparations,extended-release preparations,controlled -release preparations,控释,制剂,长效制剂,延释,制剂,迟释制剂,调释制剂,modified-release preparations,美国药典,24,版对缓释与控释制剂定义未做区分，是将缓释制剂、控释制剂、长效制剂视同,延释制剂,；,将,迟释制剂,并于延释制剂为,调释制剂,。,extended-release preparations,系指通过适当方法,延缓,药物在体内释放、吸收、代谢及排泄过程，从而,延长药物作用时间或者减轻其毒副作用,的给药系统.,延释制剂,delayed-release preparations,系指在,口腔、胃、小肠或结肠部位长时间停留,，并释放一定量的药物，以达到增加局部治疗作用或增加特殊部位对药物吸收的制剂。,迟释制剂,modified-release preparations,系指采用适当方法，,控制药物释放速度,，使制剂以一定的速率在体内释放药物，该速率与体内药物吸收速率有一定相关性的制剂,。,调释制剂,缓释与控释的主要区别,缓释制剂,是按时间变化先快后慢的,非恒速释药,，即一级动力学或,Higuchi,方程等规律释放药物；,控释制剂,是不受时间影响的,恒速释药,，即按零级动力学规律释释放药物。,缓控释制剂的特点,减少给药次数，提高病人的顺应性；,血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，有利于降低药物的毒副作用（尤其是治疗指数较窄的药物）；,增加药物治疗的稳定性,；,可减少用药的总剂量，得到与普通制剂同样或更优的治疗效果。（,见图1,）,普通,控释,缓释,治疗窗,图1. 不同制剂释放的药-时曲线,缓、控释制剂的类型,骨架型,缓、控释制剂,膜控型,缓、控释制剂,渗透泵型,缓、控释制剂,脉冲式和自调式,缓、控释制剂,植入型,缓、控释制剂,亲水凝胶骨架片,蜡质骨架片,不溶性骨架片,骨架型小丸,迭层扩散骨架片,环形骨架片等。,骨架型缓,控释制剂,主要以水溶性纤维素类高分子材料作为骨架材料制成。,常用的有：,HPMC、HPC、CMC-Na、MC,等。,亲水凝胶,骨架片,主要以蜡类、脂肪类为骨架材料制成。,常用的骨架材料有：硬脂酸（十八酸）、,PEG4000、 PEG6000、,十八醇（硬脂醇）、单硬脂酸甘油酯等。,蜡质,骨架片,主要以不溶性高分子材料作为骨架材料制成。,常用的骨架材料有：如,EC、,聚乙烯、聚氯乙烯等无毒塑料等。,不溶性,骨架片,将亲水性聚合物,、,主药及其他辅料混合后，选用特殊的环形冲模直接压片。,环形,骨架片,主要以,MCC、EC,等为骨架材料制成。,骨架型小丸,包含三个迭层，上、下层为不含主药屏障层,中间层由主药和疏水性辅料构成，其边缘裸露（见图2） 。,迭层扩散,骨架片,不同骨架系统药物扩散示意图,go,膜控型缓、控释制剂,微孔膜包衣片,肠溶膜控释片,膜控释小片,膜控释小丸,双凹型带孔包衣片（,见图3,）：此片为圆形,但片的厚度从外向内逐渐变薄,片的上下表面之间夹角为,(,=30,);,片的中央有一圆柱形小孔,孔径为,A,高为,H,。,图,3.,双凹型带孔包衣片的三维横切示意图,a-,溶出核心；,b-,不渗透层；,c-,释药孔；,d-,偏激上下表面夹角的,1/2,；,A,-,孔径；,H,-,孔高,go,二、制备缓、控释制剂的首选药物及最佳条件,制备缓、控释制剂首选药物,抗心律失常药,，如乙酰卡尼、安搏律定等；,抗心绞痛药,，如单硝酸异山梨酯、硝酸甘油等；,降压药,，如卡托普利、普萘洛尔、洛沙坦等；,抗组胺药,，如氯雷他定、美芬铵等；,支气管扩张药,，如盐酸氨溴索、,抗哮喘药,，如沙丁胺醇、特布他林等；,解热镇痛药,，如盐酸曲马多、美沙酮等；,抗精神失常药,，如氯氮平、氟哌丁醇等；,抗溃疡药,、,铁盐、氯化钾,等。,制备缓、控释制剂首选药物,制备缓、控释制剂的最佳条件,半衰期适中的药物（如,t,1/2,=2-8h,）；,一次给药剂量,0.5-1.0,g,的药物；,油水分配系数适中的药物；,溶解度大于1.0,g/L,的药物；,不会引起大的不良反应的药物；,最好在整个消化道都有吸收的药物。,不适合制备缓、控释制剂的情况如下,（,1,）剂量很大的药物（一般指,1.0,g,的药物）；,（,2,）,t,1/2,1h,，,或,t,1/2,24h,的药物；,（,3,）不能在小肠下端有效吸收的药物；,（,4,）药效激烈或剂量要求非常准确的药物；,（,5,）溶解度小（,1.0g/L,）、吸收无规则或吸收差的药物；,（,6,）有特定吸收部位的药物；,（,7,）首过效应很大的药物；,（,8,）抗生素类药物等。,口服缓、控释制剂的新观念,由于辅料行业的发展、制剂技术的进步，许多限制条件已被打破，以下情况如：,首过效应大的药物,；,半衰期不符合条件的药物,；,溶解度小的药物,；,具有耐药性的药物等,。,均可通过技术改造制成合理的缓、控释制剂。,首过作用强的药物一般可通过增加给药剂量或用速释部分饱和胃肠道或肝脏中的酶以提高生物利用度。,对于有首过作用药物，设计以一级速率释药或以,Higuchi,方程（即时间平方根）释药的缓释制剂可能对减少肝脏破坏更为有利。,首过作用强的药物如普萘洛尔、拉贝洛尔、心律平、维拉帕米等已被研制成缓释及控释制剂。,半衰期很短的药物，一般选择,制成缓释颗粒剂,，例如曲尼司特、布洛芬、茶碱、水杨酸钠等药物。,半衰期长的药物如卡马西平（,t,1/2,36h），,非洛地平（,t,1/2,22h）,等均有缓释制剂，其,主要目的是减轻副作用，但是否产生蓄积作用则未见报道,。,溶解度很小的药物，选择水溶性辅料（如,PEG6000,等）作载体材料,制备固体分散体,后，再制成缓、控释制剂。,如尼莫地平缓释片等。,按传统的观点，认为抗生素类药物的缓释容易导致细菌耐药性，不主张制备成缓释制剂。,但目前国内已批准了,庆大霉素缓释片,用于治疗因幽门杆菌引起的胃炎，国内外均有研制,头孢类抗生素缓释制剂,的专利或报道，个别品种已经上市，但对产生耐药性的问题尚未见讨论。,抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度， 故,宜制成脉冲式给药系统,。,三、缓释及控释制剂技术的发展,定速释放技术,定位释放技术,定时释放技术,恒速释放,：是指制剂以一定的速度（零级速率）在体内释放药物可大大减少血药浓度波动情况，增加病人服药的顺应性；,定位释放,：可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收；,定时释放,：可根据生物时间节律特点释放需要量药物，使药物发挥最佳治疗效果。,go,四、常用辅料,辅料是调节药物释放速率的重要物质。,缓释和控释制剂中主要起缓控释作用的辅料多为,高分子化合物,，除赋形剂、附加剂外，主要有：,阻滞剂,、,骨架材料,、,包衣材料,、,增稠剂,等。,阻滞剂,（,retardant）,是一大类疏水性强的脂肪类或蜡类材料。常用的有：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇（即十八醇）、单硬脂酸甘油酯等。,肠溶包衣阻滞材料有,：,CAP,、,Eudragit,L、R,、,HPMCP,、,HPMCAS（,羟丙甲纤维素琥珀酸酯）等。,骨架材料,（,skeletal material,）,蜡类骨架材料,：即疏水性强的脂肪类或蜡类，如动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。,亲水凝胶骨架材料,：常用的有,MC,、,CMC-Na,、,HPMC,、,PVP,、,卡波普、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖（壳聚糖）等。,不,溶性骨架材料,：常用的有,EC,、,聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯,-,醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等,。,包衣材料,（,coating material）,胃溶型,:,HPMC（2%3%,水溶液或30%,70%乙醇溶液） 、,HPC （2%,水溶液）,、,丙烯酸树脂号、,PVP,水溶液或乙醇溶液,肠溶型,:,CAP（,醋酸,纤维素酞酸酯,）,、,HPMCP,（,羟丙甲基纤维素酞酸酯）,、,HPMCAS,（,羟丙甲基纤维素琥珀酸酯） 、丙烯酸树脂,Eudragit,L,、,R,型（相当于国产肠溶、号丙烯酸树脂）,等,。,不溶型,:,EC 、CA,等。,CAP,包衣,35m,厚时,，可抵抗胃酸,6,小时，但高温储存可降低包衣性质，使在肠液溶解缓慢。,CAS,包衣,35m,厚时,，可抵抗胃酸,3.5,小时，但在肠液中溶解比,CAP,快。,虫胶是天然的高分子材料，包衣厚度为,3035m,时,，在胃酸中至少可保持,6.5,小时不溶，而在十二指肠中只需,1418min,即可溶解。,增稠剂,（,thickening material）,是一类水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液黏度随浓度增大而增大。主要用于延长口服液制剂的疗效。,常用的有明胶、,PVP,、,CMC,、,PVA,、,右旋糖苷等。,2,缓释、控释制剂释药原理和方法,缓释、控释制剂的释药原理有：,溶出原理；,扩散原理；,溶蚀与扩散相结合的原理；,渗透压原理；,离子交换作用,一、溶出原理,药物的溶出可用,Noyse-whitney,方程表示：,其中： :,dC/dt:,溶出速度；,S:,固体的表面积；,D：,药物的扩散系数；,V：,溶出介质的体积；,h：,扩散层厚度；,CS:,药物溶解度即药物饱和溶液的浓度；,C：t,时间药物浓度。,简化式为：,以,Noyse-whitney,方程为原理,制备缓、控释制剂的方法有三种,将药物制成溶解度小的盐类或酯类,与高分子化合物生成难溶性盐类,控制颗粒大小,将药物制成溶解度小的盐类或酯类,例如：抗菌药红霉素，,普通红霉素制剂：4次/天，0.20.5,g/,次,，,红霉素乳糖酸盐注射液，2次/天，0.10.2,g /,次,。,青霉素钾盐 + 普鲁卡因青霉素普鲁卡因盐,作用时间由5,h,延长到12,h。,青霉素钾盐 + 二苄基乙二胺青霉素二苄基乙二胺盐,作用时间由5小时延长到4周。,与高分子化合物生成难溶性盐类,胰岛素+鱼精蛋白+锌形成的复盐等等均可延效。,鱼精蛋白锌胰岛素（胰岛素半衰期只有9,min）,药效从6,h,延长到18-24,h。,控释颗粒大小,例如,：超慢性胰岛素锌晶粒大约,10,m,，,在体内作用时间为30,h；,半慢性胰岛素锌晶粒不超过,2,m,，,在体内作用时间为12-14,h。,再如,：口服微粉化的阿司匹林8,h,后排泄到尿中水杨酸的量为,203.4,mg,；,而服用相同剂量未经微分化的阿司匹林8,h,后排泄到尿中水杨酸的量仅为,149.9,mg,。,二、扩散原理,主要理论依据是,Ficks,第一扩散定律：,其中：,dM/dt：,释放速度；,A：,表面积；,D：,扩散系数；,K：,药物在膜与囊心之间的分配系数；,L：,包衣层厚度；,C：,膜内外药物浓度之差。,以扩散作用为主，释放药物有三个过程：,1.通过水不溶性膜扩散,3.通过聚合物骨架扩散,2.通过含水性孔道的膜扩散,通过水不溶性膜扩散,如以,CAP,、,EC,等为膜材料包衣的片剂或小丸装的胶囊剂，或微囊制成的片剂、胶囊剂等，其,释药速率可用,Ficks,定律,为基础导出的下式表达：,式中：,J-,释放速率，即单位时间内的释放量；,Cm-,药物在膜内溶解度；,C-,膜外介质中药物浓度，,-,膜厚度；,Pm-,膜的穿透系数。,通过含水性孔道的膜扩散,在,CAP,或,CA,、,EC,中，加入一定量的,MC,、,PEG,、,PVP,等水溶性高分子材料组成的膜材料，在与体液接触时，水溶性部分溶于水，在膜上形成无数的孔道，溶解的药物可以通过这些水性孔道扩散。其,释药速率方程仍可用,Ficks,定律,为基础导出的下式表达：,通过聚合物骨架扩散,骨架型缓释、控释制剂的释药规律可用,Higuchi,方程表示：,式中：,q-,单位面积时间,t,的累积释放量；,D,药物在介质中的扩散系数；,骨架的空隙率；,C,f,药物在骨架中的药量；,C,药物在介质中的药量；,骨架空隙的弯曲率,如果要达到缓释或控释作用，必须从处方和工艺方面减小,D,、,Cf,或增大,，以降低在,t,时间内单位面积的积累释放量,q,。如果其他参数都是常数，则释放量与时间的平方根成正比，,Higuchi,方程可简化为：,q-,单位面积时间,t,的累积释放量；,k,0,-,为常数。,利用扩散原理，制备缓、控释制剂的方法,：,包衣,制成微囊,制成不溶性骨架片,增加粘度以降低扩散速率,制成乳剂,制成植入剂,是古老的制剂工艺，在丸、片剂中占有重要地位，在长效口服制剂中尤其突出。包衣既可用于完整的制剂，也可以用于颗粒。,包衣,不同包衣小丸血药浓度-时间曲线示意图,微囊的释药原理：,微囊的囊膜是半透膜，在胃肠道中，水份可进入囊内，溶解囊内药物形成饱和溶液，然而扩散于囊外的消化液中而被机体吸收。释药速度由囊膜的厚度、孔径及弯曲程度所决定。,制成微囊,囊心物,囊材,微囊,适合的药物：,水溶性药物,制备工艺：,将药物与塑料混合；,将药物与塑料混合后，用有机溶媒制软材，制颗粒；,将药物溶于塑料的溶液中，溶媒蒸发即成为药物在塑料的固体溶液，制粒后压片。,骨架材料：,乙基纤维素、聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸脂、硅橡胶等不溶性的无毒塑料。,制成不溶性骨架片,释药情况与生理状态（,如胃肠蠕动、,pH,差异、消化液中的电解质及酶的含量等,）关系较小，故释药比较稳定，个体差异较小；,在骨架片中存在着,孔径极细的错综复杂的孔道，药物粒子通过孔道向体液中扩散；,通过胃肠道将所含的药物释出，而片剂骨架无变化地随粪便排出,。,不,溶,性,骨,架,片,的,释,药,特,点,影响,释药,速度,的,主要,因素,骨架的孔率,药物,溶解度,孔的,弯曲程度,孔径,大小,主要用于注射剂或其他液体制剂，理论依据是,Ficks,第一扩散定律：,D,为扩散系数,，,R,为气体常数，,T,为绝对温度，,N,为阿佛加德罗常数，,f,为摩擦系数,，,为介质的粘度,增加粘度,降低扩散速率,例如,：,3%,CMC（,羧甲基纤维素）用于普鲁卡因注射液，使止痛时间延长至24小时。,PVA,（1.4%）用于毛果芸香碱（2%）滴眼剂中，作用由28,min,延长至50,min,等。,对水溶性药物，可将其溶液制成水/油（,W/O）,型乳剂。在体内水相中的药物向油相扩散，再由油相分配到体液，因此有长效作用。,不溶性药物熔融后倒入模型中或用重压法制成小柱形。一般不加任何辅料，用外科手术埋藏于皮下，吸收十分缓慢。药效可长达数月之久或,12,年。如睾丸素、乙酸去氧皮质激素、孕激素等均制成了植入剂。,制成乳剂,制成植入剂,三、溶蚀与扩散、溶出结合,某些骨架型制剂，,如生物溶蚀型骨架系统、亲水凝胶骨架系统，,不仅药物可从骨架中,扩散,出来，而且骨架本身也处于,溶蚀,的过程。当聚合物溶解时，药物扩散的路径长度改变，这一复杂性则形成移动界面扩散系统。,优点,：,材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架，,缺点：,由于影响因素多，其释药动力学较难控制,。,四、渗透压原理,1.,口服渗透泵片的构造,2.,渗透泵型的组成,3.,渗透泵型控释给药系统,释药原理,4.,渗透泵控释给药系统的释药特点,5.,制备渗透泵控释给药系统的关键,6.,双室渗透泵控释给药系统,1. 口服渗透泵片的构造,片芯,：由水溶性药物、水溶性聚合物（包括渗透活性物质）或其他辅料组成；,半透膜壳,：由水不溶性高分子材料组成（具有半透膜特性）；,释药小孔,：用激光开或其他方法开。,见下图,半透膜,释药孔,片芯(包括药物和渗透剂),Oros,的结构示意图（单室）,2. 渗透泵型控释给药系统的组成,药物储库,：是储存药物的部分,控速部分,：即半透膜，由聚烯烃、聚酯、纤维素酯、,Eudragit,等构成,能源,：即能产生渗透压的渗透剂，如低分子糖类、无机盐或有渗透活性的药物,传递孔道,：激光打孔或在半透膜中加入水溶性致孔剂溶解后形成微孔,3. 渗透泵型控释给药系统释药原理,当片剂与水接触时，水即通过半透膜进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，渗透压约,40535066,Kpa,（,体液渗透压,760,Kpa,）,以膜内外的渗透压为动力（渗透压之差)，药物的饱和溶液由释药小孔持续流出，其量与渗透进来的水量相等，直到片心内的药物溶解殆尽为止。,4. 渗透泵片释药速率特点,当片心中药物未完全溶解时，释药速率按零级速度恒速释放；,当片芯中药物浓度低于饱和溶液时，释药速率按抛物线下降。,从小孔中流出的溶液与通过半透膜的水量相等。,释药速率不受为肠道,pH,、,胃肠蠕动的影响。,5.制备渗透泵片关键,半透膜的厚度、孔径和孔率；,片心的处方组成；,释药小孔的直径大小。,双室型渗透泵控释制剂,构造,：,在由刚性半透膜所构成的限室内由一层不透性的具有弹性或可移动的隔膜将其分成两室：一室为药室，另一室为渗透室(见图),片芯为难溶性药物时，可采用双层或双室渗透泵片,特点,：,渗透室中的高渗性物质吸入水分后产生高渗透压，迫使隔膜产生形变或移动，从而挤压药室，使药物从释药孔释出由于在释药过程中，药室的体积将发生变化，其释药速率有其独特的规律.,双室渗透泵控释制剂释药,原理：,利用下层或下室中聚合物作推动剂，它溶胀并溶解时产生的溶胀压和渗透压，使上层药物混悬液在压力作用下而挤出。,五、离子交换作用,通过树脂进行离子交换。,树脂：,由水不溶性交联聚合物组成，聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合在树脂上。,机理：,当带有适当电荷的离子与离子交换团接触时，通过交换将药物游离释放出来。,树脂,+,药物,-,+,X,-,树脂,+,X,-,+,药物,-,树脂,-,药物,+,+,Y,+,树脂,-,X,-,+,药物,+,式中：,X,-,、,Y,+,为消化道中的离子,交换后，游离的药物从树脂中扩散出来。,影响因素,扩散面积,扩散路径长度,树脂的刚性（树脂制备过程中交联剂用量的函数）,注意事项,只有解离型的药物才适用于制成药树脂,离子交换树脂的交换容量甚少，剂量大的药物不适于制成药树脂,第三节,缓释、控释制剂的设计,The design of sustained-release and controlled-release preparations,主要内容,1. 影响口服缓、控释制剂设计的因素,2. 缓、控释制剂设计的内,容,3. 释放度及体内外相关性,一、影响口服缓、控释制剂设计的因素,药物的解离度和水溶性,药物的分配系数,药物理化性质 药物的稳定性,药物的剂量,影响设计的因素,药物的生物半衰期,动力学性质 药物的吸收特性,药物的代谢,昼夜节律,药物的运行状态,一、影响口服缓、控释制剂设计的因素,药物剂量,药理学性质,治疗指数,昼夜节律,生理因素 药物的运行状态,食物的影响,1药物的解离度和水溶性,解离度为药物本身的酸碱性，非解离型药物容易通过脂质生物膜，有利于药物的吸收。,例如：市场销售的红霉素，均为肠溶衣片，目的是防止在胃酸作用下被破坏。,红霉素,：,Pka=8.6,，,呈弱碱性药物。,在胃液中,，形成盐，解离度大，故难以通过生物膜，不利于吸收；,在肠液中,，以分子状态存在，解离度小，因此是吸收有利的环境。,直观地看，似乎非解离型药物易透过生物膜，吸收好。但其,水溶性低,，而,由扩散机制控制的给药系统,，其药物的释放可能取决于药物在水性介质中的,溶解度,。,例如，文献报道阿斯匹林片,在小肠中吸收比在胃液中吸收的好,。,因为药物是以固体形式服用，意味着药物在被吸收之前，要经历,释放、溶解过程，在释放过程中，其溶解度可能发生几个数量级的变化,。阿斯匹林在胃中溶解小,，,在小肠偏碱性环境中溶解度很大。,2分配系数,油水分配系数是指药物在油、水中溶解度的比值。,油水分配系数高的药物，脂溶性大，水溶性小，易通过生物膜。此类药物能局限于细胞的脂质膜中，通常能在肌体内滞留较长时间。,油水分配系数很低的药物，透过生物膜较困难，从而造成生物利用度低。因此，聚合物膜的选择，很大程度上取决于药物的分配特性。,3药物的稳定性,口服给药的药物，在到达体循环的过程中，要同时经受,酸、碱的水解,和,酶的降解,作用。因此要保证药物的稳定性，必须采取一定的制剂手段。如：,对酸不稳定的药物，可包肠衣膜，如红霉素制成肠溶包衣片；,在小肠中不稳定的药物，不易制成缓、控释制剂，其生物利用度降低。因为小肠也是药物吸收的最佳场所。,4剂量大小,缓、控释制剂的剂量应在,0.51.0,g,，如果超限，为了方便服用，可压成,异型片,，,但其大小不能无限增大，否则服用不便。,另外， 可,采用二次服多片的方法,，降低每片的含量，或制成缓释颗粒剂应用。,还可以选择其他剂型如,颗粒剂、微丸剂,等。,5.生物半衰期（,biological half-time）,一般而言，半衰期短的药物（,t,1/2,1h,）,或半衰期很长的药物（,t,1/2,24h,）,不适于制备缓、控释制剂。,半衰期（,t,1/2,）,为2,8,h,的药物最适合制备缓、控释制剂。,6.吸收（,absorpation）,吸收速度常数低的药物，不适合制成缓释制剂；,在小肠局部有吸收的药物，不适合制成缓释制剂；,通过主动转运吸收的药物，不适合制成缓释制剂；,吸收差的药物，不适合制成缓释制剂。,7. 代谢（,mentabolism）,在吸收前有代谢作用的药物(即具有首过作用的药物）,，,生物利用度低。,缓释制剂的生物利用度,F,缓,F,普,。因为体内的酶有饱和性，缓慢释药，被酶破坏的量多。,例如：肠壁存在的多巴脱羧酶浓度高,左旋多巴,多巴脱羧酶,多巴胺,8.昼夜节律,治疗有“明显昼夜节律”疾病的药物不易制成缓控释制剂。,如：哮喘病人晚间病情较重；,胃酸分泌量一昼夜中通常以夜间（20-22,h）,最大；,心绞痛病人凌晨2-3点发病率较高等。,9.药物的运行状态,口服的药物（或同食物一起）经过消化道，其滞留时间取决于胃肠道的生理状态。,在消化期内给药，药物可以在胃内停留,3,h,或更长时间，具体时间与食物的质量有关；,在消化间歇期给药，药物则可能迅速送入小肠。,小于,2.5,mm,的微粒（包括小丸、小粒、小片、微囊、微球、纳米囊、纳米粒等），口服后不受食物的影响。在设计口服缓、控释制剂时必须考虑。,二、缓释、控释制剂的设计,药物,的,选择,设计要求,剂量计算,从疾病类型、要物自身的性质考虑，该书中已讲过,生物利用度,波动度,t,1/2,设计要求,生物利用度（,bioavialability）,：,缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的,80120%,范围内。,若药物的吸收部位主要在小肠，宜设计,12,h,给药一次,的缓,、控释制剂；,若药物除小肠外，在大肠也有一定吸收，则可考虑设计,24,h,给药一次,的缓,、控释制剂。,设计要求,波动度： 稳态时峰浓度与谷浓度之比。,缓释制剂,普通制剂,一般,t,1/2,短，治疗指数窄的药物，,可设计,12,h,服药一次,的缓,、控释制剂,；,一般,t,1/2,长，治疗指数宽的药物，,可设计,24,h,给药一次,的缓,、控释制剂,。,缓、控释制剂的剂量设计,一般是根据普通制剂的用法和用量，确定缓、控释制剂的用药剂量。,经验方法,：普通制剂每天用药两次，每次,20,mg,，,改为缓、控释制剂一天用药一次，剂量为,40,mg,。,通过动力学方法计算,：,缓、控释制剂按其释药行为可分为以下几类：,1.,仅含缓释或控释部分，不含速释部分：,2.,既含缓释部分，又含速释部分,例题：某普通制剂每次给药剂量为,15,mg,，,日服,4,次临床疗效很好，现拟设计日服,2,次的缓释制剂，求缓释制剂的总剂量和速释部分、缓释部分的剂量各为多少？,(,已知：,k,a,=2.0h,-1, V=10L , k,e,=0.346h,-1, F=1),结果：,缓释制剂的总剂量为：32.4,mg,速释部分的剂量为：12.4,mg,缓释部分的剂量为：30,mg,控释制剂速、缓部分同时释药,血药浓度-时间曲线示意图,控释制剂速、缓部分间隔释药,血药浓度,-,时间曲线示意图,三、缓控释制剂的质量评价,1. 体外释放度测定的仪器设备,2释放试验的介质,3. 取样点的设计与释放标准,4药物释放曲线的拟合,5. 体内外相关性,1. 体外释放度测定的仪器设备,2005年版药典二部规定,缓、控释制剂体外释放度试验,可用溶出度测定第一法与第二法的装置，此外还有转瓶法、流室法等。,溶出度测定第一法,装置,即转蓝法，转速,100,r/min,；,溶出度测定第二法装置即浆法，转速,50,r/min,、,25r/min,（,混悬剂）；,转瓶法（,the rotating bottle method,）（,适于小丸剂）；,流室法（,flow-through cell dissolution method,），,特别适于溶解度小的药物,。,2释放试验的介质,常用的介质有：人工胃液,人工肠液,0.1,mol/L,HCl,pH6.8,PBS,和,pH4,8,PBS,吐温,-80,异丙醇,十二烷基磺酸钠,（,0.5%,以下),乙醇,10%,最好不用醇类的溶出介质，如果必须使用，,应提供,体内外相关性,数据,释放介质的用量,应能使药物溶出保持较好的漏槽状态。,一般要求不少于形成药物饱和溶液的量的,3,倍，,并脱气。,药典规定常用量：,小杯100250,ml，,常用200,ml；,大杯,500,1000,ml,，,常用,900,ml,；,3.取样点的设计与释放标准,缓、控释制剂的释放度至少测三个取样点：,第一个取样点：通常是,0.5,2,h,，,控制释放量在,30%,以下，主要考察制剂有无突释现象（效应）；,第二个取样点：,4,6,h,，,释放量控制在约,50%,左右；,第三个取样点：,7,10,h,，,释放量控制在,75%,以上，主要考察制剂是否释药完全,。,注明：,释放试验最好作三维图即时间、,pH,与释放量,(见下图）,缓释片的时间、,pH,和释放量三维图,4,药物释放曲线的拟合,零级,动力学,一级,动力学,Higuchi,方程,Weibull,分布函数,5. 体内外相关性,体内外相关的目的,：,建立一个可以说明生物利用度的质量标准,建立制剂批量生产时的质控指标。,体内外相关的程度可分为三级,：,一级相关；,二级相关；,三级相关。,系指体内血药浓度与时间曲线上的每一点均与体外各时间溶出量相关，故又称点对点相关；,一级相关,应用统计矩原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的关系；,二级相关,系指体内血药浓度与时间曲线下面积或峰浓度或峰时间等单个参数与体外平均溶出时间的相关性。即一个释放时间点（如,t,50%,、t,90%,）,与一个药物动力学参数（如,AUC、C,max,、t,max,）,之间的单点相关，只说明部分相关。,三级相关,体内外相关性的结果,对于取得一级相关的制剂，其溶出条件及溶出结果可用作该制剂体内生物利用度的替代指标，但其前提条件是，在该溶出条件下具有不同溶出速率的该药物制剂的体内吸收特征也应符合同一相关性。,对于取得二级相关或三级相关的制剂，应确定制剂处方和生产中的关键因素，如控释聚合物的用量及压片压力等，并确定在生产中这些变量可能引起的溶出度变化的上限和下限，并用上、下限溶出行为的制剂进行生物利用度试验，如果这两种制剂具有可接受的相近生物利用度，则可认为所定溶出标准及相关性可靠,。,谢谢各位,谢谢大家！,结 语,