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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,核酸的降解和核苷酸代谢,(Degradation of nucleic acid,and nucleotides metabolism),一、核酸和核苷酸的分解代谢,二、核苷酸的生物合成,三、辅酶核苷酸的生物合成,Nitrogenous Bases,Planar, aromatic, and heterocyclic,Derived from,purine,or,pyrimidine,Structure of Nucleotide Bases,Nucleosides,Result from linking one of the sugars with a,purine,or,pyrimidine,base through an N-,glycosidic,linkage,Purines,bond to the C1 carbon of the sugar at their N9 atoms,Pyrimidines,bond to the C1 carbon of the sugar at their N1 atoms,Nucleotides,Result from linking one or more phosphates with a nucleoside onto the 5 end of the molecule through,esterification,1,核酸的酶促降解,核糖核酸酶,、,脱氧核糖核酸酶,、,限制性内切酶,2,核苷酸的降解,3,核苷酸的,合成代谢,（,1,）核糖核苷酸的生物合成,嘌呤核苷酸的合成：从头合成和补救途径,嘧啶核苷酸的合成：从头合成和补救途径,（,2,）脱氧核苷酸的生物合成,核糖核苷酸的还原,脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成,核酸的降解和核苷酸代谢,一、核酸和核苷酸的分解代谢,动物和异养型微生物可以分泌消化酶类来分解核蛋白和核酸类物质，以获得各种核苷酸。,（核苷水解酶主要存在于植物和微生物体内，并且只能对核糖核苷起作用，对脱氧核糖核苷不起作用。）,（核苷磷酸化酶存在广泛）,核酸的酶促降解,核酸,核酸酶,单,核苷酸,磷酸单脂酶,核苷,嘧啶,/,嘌呤,核糖,/,脱氧核糖,核苷酶,核苷磷酸化酶,嘧啶（嘌呤）,核糖,-1-,磷酸,脱氧核糖,-1-,磷酸,核糖,-5-,磷酸,磷酸戊糖途径,醛,缩酶,乙醛,甘油醛,-3-,磷酸,核 酸 酶,1,、核酸酶的分类,（,1,）,根据对底物的 专一性分为,（,2,）根据切割位点分为,核糖核酸酶,(,RNase,),脱氧核糖核酸酶,(,DNase,),非特异性核酸酶,核酸内切酶,核酸外切酶,核酸外切酶,：,作用于核酸链的末端（,3,端或,5,端），逐个水解下核苷酸。,脱氧核糖核酸外切酶：只作用,DNA,核糖核酸外切酶,:,只作用于,RNA,核酸内切酶：,从核酸分子内部切断,3,5,-,磷酸二酯键。,限制性内切酶：,在细菌细胞内存在的一类能识别并水解外源双链,DNA,的核酸内切酶，可用于特异切割,DNA,常作为工具酶。,核酸酶：作用于核酸的磷酸二酯酶,外切核酸酶对核酸的水解位点,5,p,p,p,p,OH,B,p,p,p,p,3,B,B,B,B,B,B,B,牛,脾磷酸二酯酶,（,5,端外切得,3,核苷酸）,蛇毒磷酸二酯酶,（,3,端外切得,5,核苷酸）,2,、,核酸酶的作用特点,限制性内切酶,类型,命名,意义,原核生物中存在着一类能识别外源,DNA,双螺旋中,4-8,个碱基对所组成的特异的具有二重旋转对称性的,回文序列,，并在此序列的某位点水解,DNA,双螺旋链，产生粘性末端或平末端，这类酶称为限制性内切酶,（,ristriction,endonuclease,）,。,限制性内切酶名称的第一个字母取自获得此内切酶的细菌属名的第一个字母，用大写,名称的第二、三个字母取自该细菌种名的头二个字母，用小写字母,如果该细菌还有不同的株系，则另加第四个代表株系的字母或数字；最后是用罗马字大写的数字，代表同一菌株中不同限制性内切酶的编号。,限制性内切酶的命名和意义,Eco R I,序号,属名,种名,株名,例：,Eco R I,，,这是从大肠杆菌（,Ecoli,）,R,菌珠中分离出的一种限制性内切酶,如,Hind ,代表从流感噬血杆菌,d,株（,haemophilus,influenzae,）中分离到的第三种内切酶。,二,.,核苷酸的降解,嘌呤碱的分解,Purine,Catabolism,不同动物嘌呤代谢的产物,灵长类、鸟类： 尿酸,其他哺乳动物、软体动物： 尿囊素,硬骨鱼： 尿囊酸,软骨鱼和两栖类： 尿素,大多数海洋无脊椎动物： 氨和,CO,2,（如甲壳类动物）,All,purine,degradation leads to,uric acid,(but it might not stop there),嘌呤碱的分解首先是在各种脱氨酶的作用下水解脱去氨基。,脱氨反应也可以在核苷或核苷酸的水平上进行，在动物组织中腺嘌呤脱氨酶的含量极少，而腺嘌呤核苷脱氨酶和腺嘌呤核苷酸脱氨酶的活性极高。,嘌呤碱基的脱氨,嘌呤的降解,腺嘌呤 鸟嘌呤,H,2,O H,2,O,NH,3,NH,3,次黄嘌呤,黄嘌呤,H,2,O+O,2,H,2,O,2,H,2,O+O,2,H,2,O,2,尿囊素,尿酸,H,2,O CO,2,+H,2,O,2,2H,2,O+O,2,尿囊酸,尿素,+,乙醛酸,H,2,O,4NH,3,+ 2CO,2,腺嘌呤脱氨酶,鸟嘌呤脱氨酶,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,尿酸氧化酶,尿囊,素酶,尿囊酸酶,脲酶,嘌呤的分解代谢,尿酸的进一步分解,Adenosine Degradation,ALLOPURINOL IS A XANTHINE OXIDASE INHIBITORA SUBSTRATE ANALOG IS CONVERTED TO AN INHIBITOR, IN THIS CASE A “SUICIDE-INHIBITOR”,高嘌呤食物：豆苗、黄豆芽、芦笋、香菇、紫菜、动物内脏、鱼类,腺苷脱氨酶缺乏症,Aadenosine,deaminase,deficiency (ADA),：一种严重的免疫缺陷症，腺苷脱氨酶的缺乏可使,T,淋巴细胞因代谢产物的累积而死亡 ，从而导致严重的联合性免疫缺陷症（,SCID,）。通常导致婴儿出生几个月后死亡。,嘧啶的分解代谢,胞嘧啶和尿嘧啶的分解代谢,胞嘧啶,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,-,脲基丙酸,-,丙氨酸,胸腺嘧啶的分解代谢,-,脲基异丁酸,-,氨基异丁酸,二氢胸腺嘧啶,胸腺嘧啶,胞嘧啶,NH,3,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,H,2,O,CO,2,+ NH,3,-,丙氨酸,胸腺嘧啶,-,脲基异丁酸,-,氨基异丁酸,H,2,O,丙二酸单酰,CoA,乙酰,CoA,TAC,肝,尿素,甲基丙二酸单酰,CoA,琥珀酰,CoA,TAC,糖异生,二、核苷酸的生物合成,（一）嘌呤核苷酸的生物合成,概述：,从头合成,基本途径,半合成（补救合成）,（,CO,2,/NH,3,/AA/,戊糖） 核糖核苷酸,dNDP,分解的现成嘌呤、嘧啶,ATP,核苷酸合成的两条途径,核糖、氨基酸、,CO,2,、,NH,3,核糖核苷酸,脱氧核苷酸,辅酶,RNA,核苷,碱基,脱氧核苷,DNA,补救途径 从头合成,嘌呤核苷酸环上原子来源,嘌呤核苷酸的合成,次黄嘌呤核苷酸的合成,各种嘌呤核苷酸的合成是先合成次黄嘌呤核苷酸，再转变成各种嘌呤核苷酸。此途径叫嘌呤核苷酸的从头合成途径,（,de novo synthesis pathway,）,。,次黄嘌呤核苷酸的合成是在核糖上合成次黄嘌呤的，而不是先合成次黄嘌呤，再与核糖结合的。,焦磷酸激酶,PRPP,嘌呤核苷酸的合成,嘌呤核苷酸的合成代谢,谷氨酰氨提供,N9,甘氨酸提供,C4,，,5,和,N7,嘌呤核苷酸的合成,嘌呤核苷酸的合成代谢,一碳单位提供,C8,谷氨酰氨提供,N3,嘌呤核苷酸的合成代谢,CO2,提供,C6,门冬氨酸提供,N1,一碳单位提供,C2,嘌呤核苷酸的合成代谢,门冬氨酸提供,C6,上的氨基,谷氨酸提供,C2,上的氨基,ATP,和,GTP,的合成,嘌呤核苷酸的合成代谢,核苷酸合成的补救途径,生物体内除了能以简单前体物质,“,从头合成,”,（,de novo synthesis,）核苷酸外，还能利用预先形成的碱基和核糖合成核苷酸。这个途径称为,“,补救途径,”,（,salvage pathway,）。,嘌呤核苷酸合成的补救途径,核苷磷酸化酶,腺苷激酶,磷酸核糖转移酶,磷酸核糖转移酶,只有腺苷激酶，其他核苷酸只能按以下反应产生。,嘌呤核苷酸的合成代谢,PRPP,补救途径,5,磷酸核糖焦磷酸,腺嘌呤,嘌呤核苷酸合成特点,先形成,IMP(,次黄嘌呤核苷酸,),，然后在单磷酸的水平上转变成,AMP,、,GMP,。,IMP,合成从,5,-P-,核糖开始的，在,ATP,参与下先形成,PRPP(5-,磷酸核糖焦磷酸,),嘌呤的各个原子是在,PRPP,的,C1,上逐渐加上去的。由,Asp,、,Gln,、,Gly,、甲酸、,CO2,提供,N,和,C,，合成时先形成右环，再形成左环。,四氢叶酸（,FH4,）是一碳单位的载体,嘌呤核苷酸生物合成的调节,别构酶：受终产物抑制；,受终产物抑制,受终产物抑制,雷,-,纳（二氏）综合症,Lesch,Nyhan,syndrome,1964,年首由,Lesch,和,Nyhan,二氏报道的一种先天性的代谢疾病。表现为血高尿酸症、高度智力障碍、脑源性麻痹、自伤症（自我咬伤）等的,伴性遗传性疾病,。,发病的本质是基于组织中缺少与,嘌呤有关的一种酶,次黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖基酶,（,hypoxanthine,（,guanine,）,phosphoribosyltransferase,，,HGPRT,），,鸟嘌呤和次黄嘌呤补救途径障碍，导致产生过量的尿酸，导致肾结石和痛风。,自我咬伤是咬自己的手指、嘴唇、颊部的一种怪癖，可作本症的一种重要特征。对于诊断原因不明的脑源性麻痹的男性病例中，在怀疑为本症时，测定其尿中和血中的尿酸是必要的。,嘧啶核苷酸的嘧啶环是由,氨甲酰磷酸,和,天冬氨酸,合成的,。,氨甲酰磷酸,天冬氨酸,嘧啶核苷酸的生物合成,嘧啶核苷酸合成特点：其合成与嘌呤核苷酸的合成不同，先由,氨甲酰磷酸,与,天冬氨酸,形成,嘧啶环,，再与,核糖磷酸,（,PRPP,）,结合形成,UMP,，,其关键的中间产物是,乳清酸,。,胞苷,酸则由,尿苷酸,在三磷酸的水平上转变而来。,嘧啶环碳原子和氮原子的来源,嘧啶核苷酸的合成代谢,氨基甲酰磷酸的合成,CO2,提供,C2,，,Gln,提供,N3,嘧啶核苷酸的合成代谢,乳清酸的合成,嘧啶核苷酸的合成代谢,嘧啶核苷酸的合成代谢,嘧啶核苷酸的合成代谢,ATP,提供能量,嘧啶核苷酸合成的补救途径,UMP,磷酸核糖,转移酶,尿苷磷酸化酶,尿苷激酶,尿苷激酶,胞嘧啶一般只参与嘧啶核苷激酶催化的这种途径,嘧啶核苷酸的合成代谢,嘧啶核苷酸合成的调节,氨甲酰磷酸合成酶,天冬氨酸转氨甲酰酶,CTP,合成酶,乳清酸尿症,(,Orotic,aciduria,),乳清酸尿症是一种遗传性疾病，主要表现为尿中排出大量乳清酸、生长迟缓和重度贫血。是由于催化嘧啶核苷酸从头合成反应,(5),和,(6),的双功能酶,(,乳清酸磷酸核糖转移酶（,OPRT,）和乳清酸脱羧酶（,OMP,脱羧酶）,),的基因缺陷所致。临床用尿嘧啶或胞嘧啶治疗。尿嘧啶经磷酸化可生成,UMP,，抑制,CPS(,氨基甲酰磷酸合成酶）,活性，从而抑制嘧啶核苷酸的从头合成，从而避免乳清酸在体内的积累。,（,三）脱氧核糖核苷酸的合成,脱氧核糖核苷酸是由,核糖核苷酸还原产生,的。在生物体内，腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶四种核糖核苷酸都可以被还原成相应的脱氧核糖核苷酸。催化此反应的酶称为,核糖核苷酸还原酶,。,大肠杆菌核糖核苷酸还原酶,核糖核苷酸还原酶由,R1,和,R2,两个亚基组成，它们分开时没有活性，只有合在一起并有,镁离子,存在时才有活性。,R1,亚基含有两条相同的多肽链，每条多肽链上有,两个别构调节位点,。一个调节位点结合效应物后影响对底物的特异性，另一个调节位点结合效应物后调节酶的活性。每条肽链上还含有一对参与催化氧化还原反应的,巯基,和一个参与催化氧化还原反应的,酪氨酸,。,核糖核苷酸还原酶示意图,底物特异性调节位点,酶活性调节位点,活性位点,R1,亚基,R2,亚基,一对巯基和一个酪氨酸,推进,UDP,和,CDP,的还原,推进,GDP,和,ADP,的还原,硫氧还蛋白,核糖核酸还原酶系,硫氧还蛋白还原酶,核糖核苷酸还原酶,核糖核苷酸的还原反应,核糖核苷酸还原酶,NADP,+,NADPH+H,+,硫氧还蛋白还原酶,FAD,ATP 、Mg,2+,硫氧还蛋白（还原型）,SH,SH,硫氧还蛋白（氧化型）,S,S,O,P-P-CH,2,N,OH,OH,核糖核苷二磷酸,O,P-P-CH,2,N,OH,H,+ H,2,O,脱氧核糖核苷二磷酸,脱氧胸腺嘧啶核苷酸的合成,胸腺嘧啶核苷酸合成酶,NADPH+H,+,+Ser,NADP,+,+Gly,N,5,、N,10,CH,2,FH,4,F,H,2,二氢,叶酸还原酶,Ser,羟甲基,转移酶,O,N,HN,O,dR,-P,CH,3,O,N,HN,O,dR,-P,核苷酸合成的其他反应,AMP,激酶,核苷二磷酸,激酶,脱氧核糖基转移酶,有,4,种针对不同,NMP,的激酶,此酶特异性不强,此酶可以使碱基与脱氧核苷上的碱基交换,嘌呤类似物（,6-,巯基嘌呤）：可抑制,AMP,、,GMP,的生成,谷胺酰胺类似物（氮杂丝氨酸）：可抑制,IMP,的合成中有谷胺酰胺参与的反应,叶酸类似物（氨基蝶呤、氨甲喋呤）：可抑制,IMP,合成中有四氢叶酸参与的反应,临床上几种治癌药物的作用机理,嘌呤核苷酸的抗代谢物,嘌呤类似物,:,8-,氮杂鸟嘌呤,N,OH,N,N,N,H,N,SH,N,N,N,H,N,SH,N,N,N,H,H,2,N,N,OH,N,N,N,H,N,6-,巯基鸟嘌呤,次黄嘌呤,6-,巯基嘌呤,（6-MP）,氨基酸类似物,抑制有谷氨酰胺参与的反应,H,2,NCCH,2,CH,2,CHCOOH,O,NH,2,N,+,NCH,2,COCH,2,CHCOOH,O,NH,2,N,+,NCH,2,CCH,2,CH,2,CHCOOH,O,NH,2,谷氨酰胺,氮杂丝氨酸（重氮乙酰丝氨酸）,6-,重氮,-5-,氧正亮氨酸,叶酸类似物,抑制有一碳单位参与的反应,R=H,，,氨喋呤,R=CH,3,，,氨甲喋呤,N,NH,2,N,N,N,H,H,2,N,CH,2,N,R,CNCH,O,CH,2,CH,2,COOH,COOH,H,N,N,C,H,CH,2,N,H,CNCH,O,CH,2,CH,2,COOH,COOH,H,H,2,N,N,OH,N,H,5,6,7,8,四氢叶酸,核苷酸的抗代谢物,嘌呤类似物,氨基酸类似物,叶酸类似物,6-,巯基嘌呤,6-,巯基鸟嘌呤,8-,氮杂鸟嘌呤等,氮杂丝氨酸,等,氨蝶呤,氨甲蝶呤,等,次黄嘌呤,(H),6-,巯基嘌呤,(6-MP),甲酰甘氨酰,胺核苷酸,（,FGAR,）,PRPP,谷氨酰胺,（,Gln,）,=,PRA,甘氨酰胺,核苷酸,（,GAR,）,=,=,甲酰甘氨,脒核苷酸,（,FGAM,）,5-,氨基异咪唑,-,4-,甲酰胺核苷酸,（,AICAR,）,=,5-,甲酰胺基咪唑,-,4-,甲酰胺核苷酸,（,FAICAR,）,IMP,次黄嘌呤,（,H,）,PRPP,PPi,=,AMP,=,PRPP,PPi,=,腺嘌呤（,A,）,GMP,=,=,PRPP,PPi,鸟嘌呤,(G),6-MP,6-MP,6-MP,6-MP,6-MP,6-MP,氮杂丝氨酸,氮杂丝氨酸,氮杂丝氨酸,MTX,（氨甲喋呤）,MTX,（氨甲喋呤）,
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