理性看待他汀的安全性课件

理性看待他汀的安全性,理性看待他汀的安全性,ATP III,指南用药原则,治疗好处-风险平衡,(,Risk-Benefit Considerations),药物疗效-花费平衡,(,Effectiveness-Cost Standards),ATP III指南用药原则,他汀类药物的益处,应用他汀类药物治疗每10万病人-年，可以防止器官损伤的事件数：,380,例心肌梗塞或冠脉死亡,360,例死亡,(,全因死亡),糖尿病患者中，410例心肌梗塞或冠脉死亡,糖尿病患者中，,260,例卒中,临床研究显示：在无临床动脉粥样硬化疾病的患者中（即一级预防），他汀类药物治疗3.9年可以减少1.6%的心肌梗塞或冠脉死亡的发生率,Guyton JR. Am J Cardiology 2006:97(suppl): 95c-97c,他汀类药物的益处应用他汀类药物治疗每10万病人-年，可以防止,他汀类药物的风险,应用他汀类药物治疗每10万病人-年，,出现的器官损伤事件数：,横纹肌溶解,: 3,例,因横纹肌溶解而死亡：,0.3,例（,i.e. 10%）,周围神经病变,: 12,例,急性肝衰竭,: 1,例,肾损伤,:,没有证据,他汀类药物导致的器官损伤十分罕见,Guyton JR. Am J Cardiology 2006:97(suppl): 95c-97c,他汀类药物的风险应用他汀类药物治疗每10万病人-年， 出现的,治疗反应,临床疗效,治疗窗,毒性,Bottorff MB, Evans WE. Drug concentration monitoring.,In: Progress in Clinical Biochemistry and Medicine, 1988.,Davidson MH Am J Cardiol 2002;90:50K-60K,20,0.02%,0.07%,40,0.3%,80,6%,80+Am,辛伐他汀剂量,(mg),肌病,他汀的安全性与剂量之间的关系,治疗反应临床疗效治疗窗毒性Bottorff MB, Evan,他汀类药物的药代动力学比较,*Elimination T,1/2,of drug and metabolites, if any.,CRESTOR (rosuvastatin calcium) Prescribing Information. Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2003. Atorvastatin Calcium Prescribing Information 2002, Pfizer Inc, NY, NY; Simvastatin Prescribing Information, Merck Pravastatin Prescribing Information 2003, Bristol-Meyers Squibb Company, Princeton, NJ.,1.5-2,1.9,14,21,清除半衰期,* (,小时,),17, 3,xULN，,减量或换药,其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继用他汀,联合使用保肝药物有助于医患沟通和减少医疗纠纷,他汀相关转氨酶异常的处理合并严重肝损伤和肝功能不全症象者,他汀相关肝酶异常的转归,他汀相关,肝酶异常,减量/停药,肝酶多能恢复正常,即使不调整剂量，,70%仍可自行下降,(一过性肝酶异常),肝酶增高者继用他汀,亦无肝衰竭的报道,使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤,及肝衰竭有关,他汀相关肝酶异常的转归他汀相关减量/停药,即使不调整剂量，肝,他汀与肌肉安全性,他汀与肌肉安全性,易致肌病的情况,高龄 ,尤其大于80岁,体型瘦小虚弱,多系统疾病如慢性肾功能不全,尤其糖尿病所致,合用多种药物,围手术期,药物或饮食不良相互作用：贝特类（尤其吉非贝齐）、 烟 酸类、环孢霉素 、吡咯抗真菌药、红霉素类、 维拉帕米、胺碘酮、大量西柚汁、酗酒,剂量过大,中国成人血脂治疗指南，中华心血管病杂志，2007，35：390,易致肌病的情况中国成人血脂治疗指南，中华心血管病杂志，200,他汀类药物治疗相关的肌病,他汀类药物治疗相关的肌病,肌痛,骨骼肌疼痛、烧灼感、或乏力,肌病,骨骼肌组织的异常状态，特征是肌痛和肌酸磷酸激酶（,CK,）超过,10,倍正常范围上限,肌炎(,myositis),：,肌肉疼痛、酸痛或无力症状伴有肌酸激酶的升高，通常可以大于正常值上限的10倍。很少发生于他汀单药治疗，多见于合并用药,骨骼肌溶解（,rhabdomyolysis）,一种急性的，可能会致命的，骨骼肌毁损性疾病，突出表现为肌红蛋白血症和肌红蛋白尿症,危险因素,CYP 450,介导的药物药物相互作用,降脂治疗药物联合使用,他汀类药物治疗相关的肌病他汀类药物治疗相关的肌病,横纹肌溶解（,rhabdomyolysis）,ACC/AHA definition (2002),横纹肌溶解,：,肌肉毁损性改变，导致肌细胞成分进入细胞外液和血循环中，时常伴有致命的并发症,实验室检查：,肌酸激酶的显著升高（通常大于正常值上限的10倍）,血清肌酐的升高,大量的肌红蛋白从肾小球滤出，可导致肾小管堵塞和急性肾衰竭（常常伴有棕色尿和尿肌红蛋白）,高钾血症，酸中毒，低钙血症,受累的肢体坏死和炎症可导致液体潴留，引起休克、高钠血症、间隔综合征,横纹肌溶解（rhabdomyolysis）ACC/AHA d,他汀类药物肌病谱,CK,升高,肌炎,(,少见,), 10x ULN,肌病,(?),正常,骨骼肌溶解,(,罕见,), 10,000 u/l,肌痛,(,常见,),正常,他汀类药物肌病谱CK 升高肌炎 10x ULN肌病正常骨骼,他汀类药物与肌病可能的机制,胆固醇合成减少,肌细胞细胞膜通透性,的稳定性损伤,减少线粒体,ubiquinone (,辅酶,Q-10),细胞能量生成障碍，,最终，细胞死亡,临床问题：如果他汀类药物导致辅酶,Q-10,缺乏，那么服用他汀类药物的患者是否必须同时补充辅酶,-10?,De Pinieux G, et al.,Br J Clin Pharmacol,. 1996 Sep;42(3):333-7.,Ellis CJ, et al.,Lancet,. 2003;361:1134-5.,他汀类药物与肌病可能的机制胆固醇合成减少,他汀类药物与辅酶,Q-10:,是否必须补充,?,有报道，,88,例实体癌症患者接受辅酶,Q-10,补充后获益,1,但在动物模型,(,兔,),2,和正常人,(12,例健康志愿者,),3,中未得证实,动物实验显示，辛伐他汀,/,普伐他汀均减少,CoQ-10,但是，线粒体功能维持正常,正常人中，普伐他汀,/,阿托伐他汀均未导致,CoQ-10,的变化,Thibault A, et al.,Clin Cancer Research,. 1996;2:483-491.,Nakahara K, et al.,Toxicol Appl Pharmacol,. 1998;152:99-106.,Bleske BE, et al.,Am Heart J,. 2001;142:E2.,Ellis CJ, Scott R. Statins and coenzyme Q10.,Lancet,. 2003;361(9363):1134.,他汀类药物与辅酶Q-10:是否必须补充?有报道，88例实体癌,肌病的发生与他汀的组织选择性相关,Buckett et al., (2000),原代大鼠肝细胞和培养的成纤维细胞中,IC,50,值和,log,比值,5,瑞舒伐他汀,西立伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,10,-2,10,-1,10,0,10,1,2,3,4,log,比值,3.3,-0.14,*,3.3,0.54,*,IC,50,(nM),对数刻度,肝细胞,成纤维细胞,10,10,10,10,*,P0.001,与瑞舒伐他汀相比,肌病的发生与他汀的组织选择性相关Buckett et al.,强效,副反应,强效 副反应,他汀与肾脏安全性,他汀与肾脏安全性,他汀类药物对肾脏的影响,Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60,* 定义为从基线尿常规试纸法蛋白阴性或痕迹到服药后,+,蛋白尿的频率*,他汀类药物对肾脏的影响Vidt DG et al. Ca,理性看待他汀的安全性课件,Tonelli M, et al. J Am Soc Nephrol 2003, 14(6):1605-13,GRF,60,N=2624,GRF,60,N=690,GRF,50,N=176,GRF,40,N=32,肾,功,能,减,退,快,于,安,慰,剂,肾,功,能,减,退,慢,于,安,慰,剂,CARE,按肾功能状态进行的亚组分析,普伐他汀减缓肾功能下降速率,Tonelli M, et al. J Am Soc Ne,Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60,p,96 weeks),n=2909 (10 mg),n=371 (placebo),n=1432 (20 mg),n=2107 (40 mg),n=893 (10 mg),n=119 (20 mg),n=109 (40 mg),n=637 (5 mg),65,n=263 (5 mg),Vidt DG et al. Cardiology 2004,从对肾脏的影响来看，他汀的耐受性良好。,少数接受各种他汀类药物及安慰剂的患者中存在蛋白尿,*,对接受他汀治疗的患者进行了全面的分析研究发现：,蛋白尿大多为肾小管源性,通常是短暂的，并在继续治疗的过程中恢复,并不预示着急性或进展性肾脏疾病,高度选择性阻断肾小管的,HMG-CoA,还原酶以及肾脏排泄的增加，导致了因他汀治疗引起的蛋白尿。,他汀对肾脏的影响,*,定义为基线尿常规试纸法蛋白阴性或痕迹到服药后,+;,1. Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60,2. Sidaway J et al. J Am Soc Nephrol 2004;15(9):2258-2265,3. Verhulst A, et al. J Am Soc Nephrol 2004;15(9):2249-2257,从对肾脏的影响来看，他汀的耐受性良好。他汀对肾脏的影响*,降低胆固醇，减缓肾动脉硬化,直接的脏器保护作用,改善内皮功能,抗炎作用,免疫调节作用,肾小球膜细胞增殖,肾小球膜基质的沉积,他汀改善患者肾脏功能的机制,降低胆固醇，减缓肾动脉硬化他汀改善患者肾脏功能的机制,他汀与其他药物的交互作用,他汀与其他药物的交互作用,多数药物需要进行代谢后，生产水溶性物质后，从肾脏排出,部分药物被称为“前体药物”，需经肝脏代谢后产生活性成份，发挥作用,现有60%以上的药物是通过细胞色素,P450,酶代谢的,细胞色素,P450,酶3,A4,是主要的同工酶,多种药物通过同一酶代谢时，易产生相互作用。,药物相互作用主要发生在药物代谢的过程中,多数药物需要进行代谢后，生产水溶性物质后，从肾脏排出药物相互,理性看待他汀的安全性课件,美国由于不良反应撤出市场的药物,Terfenadine,特菲那丁,1998(13,y),Mibefradil,米拉地尔,1998,Astemizole,息斯敏,1999(11y),Grepafloxacin,格帕沙星,1999,Cisapride,西沙比利,2000(7y),Troglitazone,曲格列酮,2000,Cerivastatin,西立伐他汀,2001,Rofecoxib (,万络,)2004,Valdecoxib,伐地考昔,2005,Ximelagatran,（,抗凝剂）,2006,Tegaserod,替加色罗,2007,Torcetrapib2007,横纹肌溶解,LQTS,心血管危险,肝毒性,CE Chiang, J Med Biol Eng 2006, 26:107-113,美国由于不良反应撤出市场的药物Terfenadine特菲那丁,药物,代谢的目的是将脂溶性药物转化为水溶性，以便通过肾脏排出体外；,肝脏,是药物代谢的主要器官；,亲脂性药物主要在肝脏代谢,亲脂性他汀：阿托伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 洛伐他汀,2 types:,phase 1: ,相反应（第一步）: 氧化 还原 水解，极性增加,phase 2:,相反应（第二步）:结合反应, 如葡萄糖醛酸、硫酸化，极性进一步增加。,药物,的氧化通过,cytochrome P450 系统,完成！,药物的代谢,药物代谢的目的是将脂溶性药物转化为水溶性，以便通过肾脏排出,在药物代谢中起重要作用的,CYP,CYP3A4,亚族，参与全部药物的50%以上的代谢,CYP2D6,约为30%,CYP2C9,约占10%,CYP1A2,约占4%,CYP2A6,和,CYP2C19,分别占2%,在药物代谢中起重要作用的CYPCYP3A4亚族，参与全部药物,细胞色素,P450 3A4,代谢相关药物,:,磷酸二酯酶,5,抑制剂,(,西地那非,伐地那非,他达拉非,),大部分的钙离子拮抗剂,大部分的苯二氮卓类药物,大部分,HIV,蛋白酶抑制剂,HMG-CoA-,还原酶抑制剂,洛伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,(3A4,他汀,),不是,氟伐他汀,普伐他汀,和瑞舒伐他汀,免疫调节剂,:,环孢霉素,他克莫斯,大部分非镇静类抗组胺药物,促肠动力药,:,西沙必利,莫沙必利,大部分大环内脂类,(,除了阿奇霉素,),抗心律失常药,:,奎尼丁药物,I,f,抑制剂,: ivabradine,在胃肠道和肝脏内存在,Chiang CE. Cardiology Review 2004;12:222,细胞色素 P450 3A4代谢相关药物:Chiang CE.,Pertti JN et al：Clin Pharmacol Ther 63：332, 1998,CYP3A4,抑制剂伊曲康唑对普伐他汀与辛伐他汀血药浓度的不同影响,0,2,4,6,8,12,24,并用伊曲康唑,安慰剂并用,普伐他汀,0,2,4,6,8,12,24,（,hr）,服药,后,时间,安慰剂并用,辛伐他汀,并用伊曲康唑,0,50,100,150,200,250,（,ng/mL）,血中濃度,CYP 3A4,抑制剂与他汀的相互作用,Pertti JN et al：Clin Pharmacol,同一酶代谢底物之间的相互作用,ACC conference express 2005,J Am Coll Cardiol 2005:45(3.Suool A):382A. Abstract 1043-127,不同他汀类药物与胺碘酮合用时,AERs,发生率,单独用辛伐他汀80,mg,时,肌病的发生率75,岁,(%),4141,女性,(%),2424,NYHA,分级,(%),II3737,III6261,IV1.61.4,射血分数,0.310.31,体重指数,(kg/m,2,),2727,收缩压,(mmHg),129129,舒张压,(mmHg),7676,心率,(BPM),7272,目前吸烟,(%),89,安慰剂,瑞舒伐他汀,n=2497n=2514,CORONA -,基线特征,Kjekshus J et al.,N Eng J Med,2007; 357 :2248,平均年龄 (岁)73 73 安慰剂瑞舒伐他汀,CORONA,:,实验室安全性数据,肌酸激酶,正常上限的,10,倍,肌酸激酶,正常上限的,10,倍,3 1,肌酸激酶,正常上限的,10,倍并伴肌肉症状,1 0,丙氨酸转氨酶（,ALT,）,正常上限的,3,倍,至少出现一次,24 25,1,次,5,3,血肌酐,血肌酐数值翻倍,32,23,基线水平,mg/dL (,mol/L,)1.30 (115),1,1.30 (115),2,末次随访,mg/dL (,mol/L,)1.45 (128),1,1.41 (125),2,安慰剂组瑞舒伐他汀组,n=2497,n=2514,患者数 患者数,1,n=1553,2,n=1619,Kjekshus J et al.,N Eng J Med,2007; 357 doi 10.1056/NEJMoa0706201,CORONA: 实验室安全性数据 肌酸激酶 正常上限的,临床研究中因不良事件而停药的患者百分比,0,2,4,6,8,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,患者,(%),1,3,5,7,3.2%,2.5%,2.5%,(n=3,912),(n=1,457),(n=1,278),3.2%,阿托伐他汀,(n=2,899),1040,mg,1080,mg,1080,mg,540,mg,Shepherd J et al. Am J Cardiol 2004;94:882-888,他汀类药物总体不良事件概况,临床研究中因不良事件而停药的患者百分比02468瑞舒伐他汀辛,药物治疗过程中肌肉病变、肝肾功能变化，他汀之间没有明显差异。,*,荷兰研究观察的是各种原因导致的所有死亡病例（包括院内和院外）,美国和荷兰药物流行病学研究结果,瑞舒伐他汀,其他他汀类药物,随访,1,年,每,1,000,人,年发生率,横纹肌溶解,肌病,肾功能不全,肝功能不全,死亡,(,住院期,),可定,n =11,249,其他他汀类药物,n = 37,282,1.32,0.24,0.20,1.18,1.26,0.10,0.06,0.20,0.00,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,0.78,美国研究,1,可定,n =10,147,其他他汀类研究,n = 37,396,每,1,000,人,年发生率,横纹肌溶解,随访,2,年,2,4,6,8,10,12,14,11.48,5.34,0.11,0.00,0.31,0.20,0.00,0.00,0.00,0.03,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,肌病,急性肾衰,肝损害,死亡,(,各种原因,),荷兰研究,2,McAfee A et al. Pharmacoepi and Drug Safety 2006(in press),Goettsch WG, et al. Pharmacoepi and Drug Safety 2006(in press),药物治疗过程中肌肉病变、肝肾功能变化，他汀之间没有明显差异。,NLA,数据库研究,:,发病率,(,每 10,000 人,年,),NLA 数据库研究: 发病率 (每 10,000 人年),治疗,1,年，出现1例下列情况需要的患者人数,:,导致胃肠道出血 * 导致致死性胃肠道出血,*,阿司匹林,248 2066,导致严重的肌炎,导致致死性的肌炎,他汀类,100,000 1,000,000,*Derry S, Loke YK.,BMJ,2000; 321:1183-87,Thompson PD et al.,JAMA,2003;289:1681-90,理性看待他汀的安全性,治疗1年，出现1例下列情况需要的患者人数:*Derry S,ACC/AHA/NHBLI,临床安全建议监测和随访,Pasternak RC, et al.,J Am Coll Cardiol,. 2002;40:567-572.,ACC/AHA/NHBLI 临床安全建议监测和随访Past,他汀被证实是安全的，不应因担心药物副反应而不给患者应有的治疗,现有证据表明所有他汀在安全性上是相似的，副反应的发生率是与剂量相关的，不应盲目加大剂量,治疗时应对患者的整体状况进行评估，药物相互作用应当作为考量因素之一，避免不必要的麻烦,对肌酶、肝酶等定期监测是必要的，尤其是在治疗的初期,安全性总结,他汀被证实是安全的，不应因担心药物副反应而不给患者应有的治疗,当前我国他汀应用的问题,不足-应用面不够广,积极,不轨范-安全掌握不够,谨慎,当前我国他汀应用的问题不足-应用面不够广,