卵巢癌新型标志物课件

第1页， 共 页,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2019/11/23,1,HE4 (,人附睾蛋白,4),卵巢癌的新型标志物,罗氏诊断 朱姝,1 HE4 (人附睾蛋白4) 卵巢癌的新型标志物,2,内容,卵巢癌与生物标志物,盆腔肿块卵巢癌的风险评估,2内容卵巢癌与生物标志物,3,卵巢癌,流行病学资料,20%,女性诊断为附件肿块或囊肿，,10%,的患者接受卵巢肿块切除手术,1,13 - 21%,肿块为恶性肿瘤,2,女性疑似卵巢癌的比例非常高,发病率为,2-15/10,万女性,发病率稳定持续上升,发病率,/100,000,资料来源,: Globocan 2008 database; http:/globocan.iarc.fr/,1,Curtin JP.,Gynecol Oncol.,1994; 55:S42-S46.,2,NIH Consensus Development Conference Statement.,Gynecol Oncol,. 1994; 55:S4-S14.,3卵巢癌流行病学资料发病率/100,0001 Curtin,4,卵巢癌,风险因素,高危人群,年龄为独立风险因素,家族史阳性，特别是卵巢癌和乳腺癌家族史,BRCA,基因突变：,BRCA1,突变,(,风险升高,60,倍,),、,BRCA2 (,风险升高,30,倍,),、,HNPCC (,风险升高,13,倍,),子宫内膜异位症，未育和不育,低风险人群,预防性的卵巢切除术,口服避孕药,4卵巢癌风险因素高危人群,5,卵巢癌的特点,卵巢癌是女性健康的杀手,高发病率和高死亡率,早期发病隐匿，确诊时约,70%,已属晚期,治疗后仍有,70%,将复发,及时正确的治疗可显著改善生存预后,1,手术病理分期,肿瘤细胞减灭术,紫杉醇,+,卡铂作为一线化疗方案,需要更好风险评估工具或手段，及时发现高危人群,1,ACOG Practice Bulletin.,Obstet Gynecol,. 2007;110:201-213,5卵巢癌的特点卵巢癌是女性健康的杀手高发病率和高死亡率1A,6,卵巢癌,早期诊断生存率大大改善,75 - 95%,局限性卵巢癌（病灶局限在卵巢）,10-17%,远处转移,I,期为,局限性卵巢癌,上皮性卵巢癌,5,年生存率,%,6卵巢癌早期诊断生存率大大改善75 - 95%局限性卵巢,7,卵巢癌诊断流程,现存诊断流程难以作出正确诊断,家族史,腹部,/,盆腔检查,CA-125,经阴超声检查,CT,磁共振成像（,MRI,）,PET/CT,胃肠功能评估,血常规,生化检查,探查手术,组织病理检查,良性,恶性,盆腔肿块,和,/,或腹水,腹胀和,/,或,早期症状表现不明显或缺乏特异性，,例如出血、盆腔或腹部疼痛，泌尿系统症状,7卵巢癌诊断流程现存诊断流程难以作出正确诊断 家族史探查手,8,卵巢癌诊断面临的挑战,良恶性的鉴别诊断,诊断常用的两种方法：,经阴,超声检测,(TVU),和,CA125,TVU,不能对肿块的良恶性做出准确的判断,TVU,结果准确解释需要丰富的临床经验积累,CA125,在卵巢癌管理的特异性和敏感性均在一定的局限性,超过,50%,的,I,期患者,CA125,水平不升高,CA125,在某些卵巢,癌良性疾病出现升高,某些妇科恶性肿瘤并不表达,假阳性和假阴性比例太高,临床对良恶性肿瘤的鉴别存在困难,8卵巢癌诊断面临的挑战良恶性的鉴别诊断诊断常用的两种方法：,9,卵巢癌的生物标志物,CA 125 ,不完美的 “金标准”,CA125,是判断卵巢癌疗效和监测复发的良好指标,局限性：,敏感性低：只有,50%,的,I,期卵巢癌和,80%,的上皮性卵巢癌出现,CA125,的,升高,特异性低：妇科良性疾病和其他系统恶性疾病也可出现,CA125,的升高,1,NIH Consensus Development Conference Statement.,Gynecol Oncol,. 1994, 55, S4-S14.,2,ACOG Practice Bulletin.,Obstet Gynecol,. 2007, 110, 201-213.,9卵巢癌的生物标志物CA 125 不完美的 “金标准”,10,卵巢癌的生物标志物,有比,CA 125,更优秀的指标？,1,NIH Consensus Development Conference Statement.,Gynecol Oncol,. 1994, 55, S4-S14.,2,ACOG Practice Bulletin.,Obstet Gynecol,. 2007, 110, 201-213.,与,CA125,联合检测可以：,减少假阴性,优化敏感性和特异性,早期发现,I/II,期的卵巢癌,大量的卵巢癌的肿瘤标志物研究,近期的研究发现有,15,种标志物（包括,HE4,）在卵巢癌表达升高,10卵巢癌的生物标志物有比CA 125更优秀的指标？ 1,11,HE4,生物学特点,乳清酸性蛋白家族,(WAP,家族,),由,2,个乳清酸性蛋白域（,WAP,）和一个,4-,二硫中心,(WFDC2),组成,乳清酸性蛋白基因编码的,13KDa,的分泌性糖蛋白,N-,端糖基化：,20 - 25 kDa,（,CA 125,分子量, 200 kDa !),蛋白酶抑制剂家族,相应的底物和,HE4,的生物学功能未知,可能是抗菌、抗炎因子,1,Bouchard D et al.,Lancet Oncol,2006; 7, 16774.,2,Hellstrm I et al.,Cancer Res.,2003, 63, 36953700.,11HE4生物学特点1 Bouchard D et al.,12,在正常组织中的表达,仅在正常的人附睾、呼吸道上,皮细胞及生殖道表达。,在卵巢癌中的表达, 90 %,浆液性卵巢癌中表达,在肺腺癌中的表达,在, 60 %,肺腺癌中高表达,在, 10 %,肺鳞癌中表达,HE4,生物学特点,12在正常组织中的表达HE4生物学特点,13,HE4,抗原在浆液性、子宫内膜样及透明状细胞性卵巢癌中高表达。,在粘液性、生殖细胞及性索卵巢癌中几乎不表达。,13,14,卵巢癌新型标志物,HE4,在生殖系统和呼吸系统表达,卵巢癌最常见升高的标志物,无论疾病的早期还是晚期阶段，均出现,mRNA,和蛋白水平表达的升高,对,CA 125,有效补充,CA125,与,HE4,的联合,应用将最大程度的提高敏感性和特异性,14卵巢癌新型标志物HE4,15,Sens at 95% SpecAUC,CA 12543.3% 0.84,HE472.9% 0.91,CA 125+HE476.4%0.91,卵巢癌肿瘤标志物联合检测,15Sens at 95% SpecAUC卵巢癌肿瘤,16,卵巢癌、卵巢良性疾病及正常对照三组,HE4,浓度水平的比较,16卵巢癌、卵巢良性疾病及正常对照三组HE4浓度水平的比较,17,组别,Cut-off,值,(pM/L),敏感性,特异性,阳性预测值,阴性预测值,总符合率,卵巢癌,70,86.4,83.8,74.8%,91.7%,84.8%,HE4,对卵巢恶性肿瘤的诊断能力,17组别Cut-off值敏感性特异性阳性预测值阴性预测值总符,18,HE4,的临床研究,研究概述,德国临床中心针对,358,表观健康女性进行血清,HE4,检测,德国和西班牙两个临床研究中心针对,896,位表观健康人群、良性和,恶性疾病人群,HE4,检测结果分布的研究,18HE4 的临床研究研究概述 德国临床中心针对358表观,19,HE4,的临床研究结果,HE4,水平与年龄相关,表观健康女性不同年龄的,HE4,水平,19HE4 的临床研究结果HE4 水平与年龄相关表观健康女,20,HE4,的临床研究结果,健康女性,HE4,水平,140 pmol/L,超过,98%,表观健康女性,HE4,的水平, 140 pmol/L,20HE4的临床研究结果健康女性HE4 水平140 pm,21,HE4,的临床研究结果,HE4,在良性疾病的水平,妊娠妇女,HE4 140 pmol/L,21HE4的临床研究结果HE4 在良性疾病的水平 妊娠妇女,22,HE4,的临床意义,与病理组织分型有关,不同病理组织分型的卵巢肿瘤的,HE4,水平,a,卵巢癌组与交界性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤比较，,P,0.05,P,0.01,b,交界性卵巢上皮肿瘤与良性卵巢上皮肿瘤，,P,0.05,22HE4的临床意义与病理组织分型有关不同病理组织分型的卵,23,HE4,的临床意义,反映卵巢癌治疗的效果,HE4,水平的变化与病程发展的关系,病情进展,(PD),、稳定,(SD),与缓解,(,包括完全缓解和部分缓解，,CR+PR,）之间，,HE4,浓度变化率差别具有显著性,(chisquare,值为,26.6,，,P 35 U/ml,异常,),CA 125,HE4,HE4,和,CA 125,的水平与是否绝经相关,34卵巢癌风险评估两种不同的方法： RMI和 ROMARM,35,卵巢癌风险评估,两种不同的评估方法,：,RMI,和,ROMA,RMI,(,恶性风险指数,),ROMA,(,恶性风险计算方法）,公式和得分,RMI = U x M x CA 125,U =,超声检查,M =,经期状态,绝经前,:,PI = -12,0,+ 2,38,*LNHE4 +,0,0626,*LNCA125,绝经后,:,PI = -8,09 + 1,04*LNHE4 + 0,732*LNCA125,绝经前的公式，,HE4,权重更大, CA125,在绝经前良性疾病升高更常见,U= 0,影像学评分为,0,= 1,影像学评分为,1,= 3,影像学评分为,2-5,M= 1,绝经前患者,= 3,绝经后患者,ROMA,= exp(PI) / 1 + exp(PI),35卵巢癌风险评估两种不同的评估方法：RMI 和 ROMA,36,ROMA,指数,前瞻性研究，共入组,384,例患者,通过,ROMA,指数将人群分成低风险组和高,风险组，从而预测卵巢癌的可能性,Elecsys HE4,和,Elecsys CA 125 II,联合应用的,cut-off,值的特异性设置为,75%,绝经期前的女性,ROMA,指数,11.4%,=,上皮性卵巢癌的高风险组,ROMA,指数, 11.4%,=,上皮性卵巢癌的低风险组,绝经期后的女性,ROMA,指数,29.9%,=,上皮性卵巢癌的高风险组,ROMA,指数, 29.9%,=,上皮性卵巢癌的低风险组,36ROMA 指数 前瞻性研究，共入组 384例患者Ele,37,ROMA,指数,性能,将分期,I-IV,期上皮性卵巢癌正确风险分级的敏感性为,84.3%,，特异性为,75%,阳性预测值（,PPV,）：,64.9%,阴性预测值（,NPV,）：,90%,37ROMA指数性能将分期I-IV期上皮性卵巢癌正确风险分,38,ROMA,指数,对良性疾病和上皮性卵巢癌有效的鉴别诊断,ROC-AUC (95% CI):,绝经前女性,= 0.858 (0.779 - 0.937),绝经后女性,= 0.923 (0.885 - 0.962),ROC =,接受者操作特性曲线,AUC =,曲线下面积,ROC,曲线下面积越大鉴别诊断的准确性,越高,N = 384,绝经后女性,绝经前女性,38ROMA指数对良性疾病和上皮性卵巢癌有效的鉴别诊断RO,39,卵巢癌风险评估,ROMA,指数比,RMI,敏感性更好,患者的,ROC,分析,RMI (,恶性风险指数,),ROMA (,恶性风险分级）,良性,vs. OvCa + LMP,84.6 %,94.3 %,良性,vs. OvCa,（,I, II,期）,64.7 %,85.3 %,1,Moore RG et al.,Am. J. Obstet. Gynecol.,2010, 202,2,Ob. Gyn. News, 2009, Vol. 44, No. 6,临床敏感性，特异性,=75%,39卵巢癌风险评估ROMA指数比RMI敏感性更好患者的RO,40,ROMA,指数,女性盆腔肿块的卵巢癌风险分级工具,CA 125 + HE4,ROMA,指数风险分级,ROMA,指数可以将盆腔肿块的上皮性卵巢癌风险进行分级,ROMA,指数的计算需要考虑患者是否绝经，决定,HE4,和,CA125,的权重,CA125,在绝经前女性良性疾病常常升高,HE4,对绝经前女性有更好的特异性,40ROMA 指数女性盆腔肿块的卵巢癌风险分级工具,41,总结：,HE4,联合,CA125,改善卵巢癌的管理,能有效的对卵巢良性包块、,囊肿和卵巢癌进行,鉴别诊断,卵巢癌的疗效评估,早期发现复发和转移,卵巢癌,预后评估,卵巢癌,早期诊断,的,高灵敏度标志物,41总结：HE4联合CA125改善卵巢癌的管理能有效的对卵,42,HE4,文献汇总,为临床应用提供更多循证医学依据,Possible clinical utility,Author,Publication,Discrimination of ovarian tumours from ovarian endometriotic cysts,Huhtinen et al.,British Journal of Cancer 2009, 1 5,Differential diagnosis of gynecological pelvic benign and malignant tumors,Wang et al.,Clin Oncol Cancer Res 2009, 6, 72-74,Measuring HE4 in urine may aid diagnosis and the monitoring of response to therapy,Hellstrm et al.,Cancer Letters 2010, 296, 43-48,HE4 as a marker for early detection of recurrent endometrial cancer and monitoring response to therapy,Moore et al.,Gynecologic Oncology 2008, 110, 196201,HE4 may be a screening tool for early diagnosis of transitional cell carcinoma (TCC) in the urinary system, and may become a prognostic marker for TCC in the urinary system,Xi et al.,Journal of Clinical Laboratory Analysis 2009, 23, 357361,Assays measuring SMRP (mesothelin) and HE4 in serum and other body fluids (including urine for SMRP) are likely to be clinically useful for patients with ovarian cancer, data indicate that they complement CA 125,Hellstrm et al.,Ovarian Cancer, G. Coukos et al. (eds.), Springer, 2008, 15-21,42HE4文献汇总为临床应用提供更多循证医学依据Possi,43,谢 谢,43谢 谢,