活性维生素D在CKD继发性甲旁亢中的合理应用课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,活性维生素,D,在,CKD,继发性甲旁亢中,的合理应用,活性维生素D在CKD继发性甲旁亢中,活性维生素,D,的代谢和生理功能,CKD,活性维生素,D,缺乏的原因,CKD,继发甲状旁腺机能亢进,(SHPT),的发病机理,SHPT,的临床表现及诊断,SHPT,的新认识,活性维生素,D,在,SHPT,中的合理应用,内 容,活性维生素D的代谢和生理功能内 容,活性维生素D在CKD继发性甲旁亢中的合理应用课件,佝偻病：,O,形畸形,佝偻病：O形畸形,活性维生素D在CKD继发性甲旁亢中的合理应用课件,活性维生素,D,的代谢和生理功能,CKD,活性维生素,D,缺乏的原因,CKD,继发甲状旁腺机能亢进,(SHPT),的发病机理,SHPT,的临床表现及诊断,SHPT,的新认识,活性维生素,D,在,SHPT,中的合理应用,内 容,活性维生素D的代谢和生理功能内 容,CKD,活性维生素,D,缺乏的原因,抑制,1a-,羟化酶活性；,1a-,羟化酶活性,高磷,紫外线照射不足,高龄,摄入不足和蛋白尿,CKD,1, 25,（,OH),2,D,3,肾功能不全,高尿酸,代谢性酸中毒,CKD活性维生素D缺乏的原因抑制1a-羟化酶活性；1a-羟化,活性维生素,D,的代谢和生理功能,CKD,活性维生素,D,缺乏的原因,CKD,继发甲状旁腺机能亢进,(SHPT),的发病机理,SHPT,的临床表现及诊断,SHPT,的新认识,活性维生素,D,在,SHPT,中的合理应用,内 容,活性维生素D的代谢和生理功能内 容,2005,年,KDIGO,建议将以往的,“,肾性骨营养不良,”,及,“,肾性骨病,”,范畴扩大为“,慢性肾病（,CKD,）相关性矿物质及骨代谢紊乱（,CKD-MBD,）,”,卜磊, et al., Chin J Nephrol, January 2010, Vol. 26, No. 1.,Kidney International (2009) 76 (Suppl 113), S3-S8.,CKD-MBD,是全身性（系统性）疾病，常具有下列一个或一个以上表现,2,钙、磷、甲状旁腺激素或维生素,D,代谢异常,骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常；,血管或其他软组织钙化。,1.CKD,矿物质和骨代谢异常,(CKD-MBD),2005年KDIGO建议将以往的“肾性骨营养不良”及“,2.,肾性骨病：又称肾性骨营养不良,（,Renal Osteodystrophy,，,ROD),特指与,CKD,相关的骨病理学改变，是长期代谢紊乱导致的一系列骨重塑异常的复杂结果。,当,GFR,下降,50%,时，已有,50%,CRF,患者可出现,ROD,；当进入透析阶段，几乎,100%,患者均有,ROD,。,2.肾性骨病：又称肾性骨营养不良（Renal Osteod,3.,ROD,的分型,1),高转运性骨病,(,High tumover bone disease),（囊性纤维性骨炎,Osteitis fibrosa),，即,甲状旁腺功能亢进性骨病,和纤维性骨炎，是,CKD,经典的骨组织异常，以破骨细胞数量和活性增加，骨髓纤维化和骨转化速率增加为特征,2),低转运性骨病,(,Low tumover bone disease),3),混合性骨营养不良,(Mix renal osteodystrophy),4),2,-,微球蛋白淀粉样变,(,2,-microglobulin amyloidosis),3.ROD的分型1) 高转运性骨病(High tumover,4. CKD,继发性甲旁亢,(SHPT),的发病机理,肾内分泌功能下降 肾外分泌功能下降,1-,羟化酶抑制,高磷血症,肾骨化三醇合成减少,骨对,PTH,反应下降 钙磷乘积增加,肠钙吸收减少 骨外钙化,低钙血症,PTH,分泌增加,骨转换增加,继发性甲旁亢（,SHPT,）,骨吸收增加,骨软化,肾性骨营养不良（,ROD,）,4. CKD继发性甲旁亢(SHPT)的发病机理肾内分泌功能下,SHPT,的促发因素：,维生素,D,缺乏；,钙、磷代谢异常；,甲状旁腺钙敏感受体,(CaSR),表达减少；,骨对,PTH,抵抗。,SHPT的促发因素：维生素D缺乏；,活性维生素,D,的代谢和生理功能,CKD,活性维生素,D,缺乏的原因,CKD,继发甲状旁腺机能亢进,(SHPT),的发病机理,SHPT,的临床表现及诊断,SHPT,的新认识,活性维生素,D,在,SHPT,中的合理应用,活性维生素D的代谢和生理功能,1. SHPT,的临床表现,(1),*,肌肉骨骼症状,骨痛和骨折，疼痛部位多见于腰背部、下肢等，表现为深部剧痛。,自发性肌腱撕裂，多发于四头肌、三头肌、跟腱、常发生于行走、下楼梯、和颠倒时。,骨骼畸形和生长障碍，常见于小儿尿毒症患者。,关节炎和关节周围炎，常表现为类似痛风性关节炎的红、肿、痛。,1. SHPT的临床表现(1)* 肌肉骨骼症状,*,皮肤瘙痒,，常未见皮疹，钙磷在皮肤沉积所致,*,皮肤溃疡和组织坏死,，少见，发于手指，足趾，股和踝部等,*,软组织钙化,，包括血管、关节周围、内脏、皮下和眼睛等,*,内脏钙化,，常发生于心肌和肺，如广泛的肺钙化引起肺纤维化,SHPT,的临床表现,(2),*皮肤瘙痒，常未见皮疹，钙磷在皮肤沉积所致SHPT的临床表现,动脉钙化局部组织缺血坏死（,calciplylaxis),躯干或四肢皮肤青紫色改变，进展至溃疡,动脉钙化局部组织缺血坏死（calciplylaxis),慢性肾衰骨骼外钙化,肺钙化,慢性肾衰骨骼外钙化肺钙化,慢性肾衰时严重血管钙化、缺血性坏死,慢性肾衰时严重血管钙化、缺血性坏死,动脉钙化局部组织缺血坏死（,calciplylaxis),皮肤活检示：血管钙化，血栓形成,动脉钙化局部组织缺血坏死（calciplylaxis),2.,SHPT,的诊断,CKD,病史,;,甲旁亢临床表现,;,低钙、高磷、高镁,;,血清,PTH,;,血浆,1, 25(OH),2,D,3,水平,骨形成的生物学标记物,血清碱性磷酸酶,(,TAB,),总活力,骨吸收的生物学标记物,血清胶原分解产物的酸性磷酸,酶,;,甲状旁腺影相学，,B,超,1,cm,;,骨病理活检（,金标准,）是唯一可靠的诊断依据,.,2.SHPT的诊断 CKD病史; 甲旁亢临床表,血清,iPTH,或骨特异性碱性磷酸酶测定可用于评价骨病，因其水平的显著增高或降低能预测潜在的骨转化水平。,1,、,iPTH100pg/ml,发生无动力性骨病概率为,84%,2,、有转移性钙化的病人要疑为低转运,3,、用活性维生素,D,时症状加重要疑为低转运,4,、,iPTH,增高提示高转运。,血清iPTH或骨特异性碱性磷酸酶测定可用于评价骨病，因其水,骨活检是诊断,SHPT,的金标准,通常取材部位选髂前上棘，用四环素双标记法，适应证有：,骨代谢相关生化指标不平行，无法进行诊断；,无法解释的骨痛和骨折；,严重的、进展的血管钙化；,无法解释的高钙血症或低磷血症；,怀疑铝或者其它金属过量或者中毒；,给予双磷酸盐治疗前。,骨活检是诊断SHPT的金标准 通常取材部位选髂前上棘，用,活性维生素,D,的代谢和生理功能,CKD,活性维生素,D,缺乏的原因,CKD,继发甲状旁腺机能亢进,(SHPT),的发病机理,SHPT,的临床表现及诊断,SHPT,的新认识,活性维生素,D,在,SHPT,中的合理应用,活性维生素D的代谢和生理功能,新认识,传统观念认为，,SHPT,的发病机理主要与钙、磷的变化，与活性维生素,D,代谢异常有关。晚近研究发现很多的细胞因子、生长因子在,SHPT,的发生、发展中起重要作用。,然而细胞因子、生长因子对,SHPT,发病的确切作用和复杂的调控，以及对诊治的指导意义等问题，尚处于研究阶段，不少问题尚待阐明，尚待我们大家共同关注，加深新认识。,新认识传统观念认为， SHPT的发病机理主要与钙、磷的变化，,破骨细胞生,成抑制因子,破骨细胞分化因子,TNF,相关活化因子,OPG,的配体,破骨细胞分化和激活受体,OCIF,ODF,TRANCE,OPGL,ODAR,同义词,Osteoprotegerin,骨 保护 素,NF-,B,活化受体的配体,NF-,B,的,活化受体,定义,OPG,RANKL,RANK,缩写,调控着破骨细胞的产生与功能发挥,;,调节着肾性骨病的发生,RANK-RANKL-OPG,系统在,SHPT,骨重塑中的作用,破骨细胞生破骨细胞分化因子破骨细胞分化和激活受体OCIFOD,RANK-RANKL-OPG,系统的调控,IL-1,、,IL-2,、,IL-6,、,TNF-a,与破骨细胞关系密切,IGF-I,、,II,、,BP5,、,EGF,、,TGF-,与成骨细胞关系密切,它们的异常都与骨的重塑明确有关。,成纤维细胞生长因子,23,（,FGF-23,）,:,FGF-23,属于成纤维细胞生长因子家族,主要在成骨细胞中产生,作用的靶器官主要有肾脏、甲状旁腺、脉络丛。它可以抑制,1,-,羟化酶的活性，导致活性维生素,D,的生成减少，从而降低血磷。已有研究证实，,FGF-23,水平和,CKD,患者,CVD,患病率和死亡率有关（,A,级）。,在,CKD,中,高磷血症、,1,25(OH),2,D,3,降低,可以引起,PTH,升高及甲状旁腺的增生,由于,FGF-23,降低血磷作用,可以降低,PTH,水平,对继发性甲状旁腺功能亢进起到抑制作用。研究发现,FGF-23,水平可以预测,2,年后患者患顽固性甲状旁腺功能亢进的机会。在体内及体外试验中发现,FGF-23,可以降低,PTH,的表达,减少其分泌。,在 CKD中,高磷血症、1,25(OH)2D3降低,活性维生素,D,的代谢和生理功能,CKD,活性维生素,D,缺乏的原因,CKD,继发甲状旁腺机能亢进,(SHPT),的发病机理,SHPT,的临床表现及诊断,SHPT,的新认识,活性维生素,D,在,SHPT,中的合理应用,活性维生素D的代谢和生理功能,关,于,CKD-MBD,患者,SHPT,治疗,的国内外,指南,活性维生素,D,的合理应用,专家协作组,|,中国,2,活性维生素,D,在,CKD SHPT,中合理应用的专家共识,K/DOQI,|,美国,1,慢性肾病骨代谢及疾病临床实践指南,JSDT,|,日本,3,对长期透析患者,SHPT,治疗的临床实践指南,KDIGO,|,国际性,4,CKD-MBD,诊断、评估、预防和治疗的临床实践指南,2003,2005,2006,2009,4,份指南均对,CKD,患者血钙、血磷、血,iPTH,的监测进行了规范，,并就如何使用,Vit D、,控制异常,iPTH,水平提出了建议。,K/DOQI,：美国肾脏病基金会肾脏病预后质量倡议；,JSDT,：日本透析治疗协会；,KDIGO,：改善全球肾脏病预后组织。,关于CKD-MBD患者SHPT治疗的国内外指南活性维生素D,SHPT,的治疗,治疗的时机,:,宜早,:,在,CKD3,期,时即开始，能显著改善肾衰患者的高,iPTH,水平和骨内纤维化，改善骨病减轻骨痛，并对血钙没有影响。,治疗的原则,:,降磷、调整血钙、降低,PTH!,早监测、早治疗、防止过度治疗！,减少心血管事件发生，减低死亡率,SHPT的治疗治疗的时机: 宜早: 在CKD3,DOPPS,研究显示,CKD,患者,Ca,、,P,、,PTH,达标不理想，直接导致心血管事件增加,每增加,心血管死亡风险增加,血钙,1mg/dl,14%,血磷,1mg/dl,9%,血钙磷乘积,5mg,2,/dl,2,5%,PTH,100pg/ml,2%,The DOPPS Report,DOPPS研究显示CKD患者Ca、P、PTH达标不理想，直接,1,3,控制高磷,2,SHPT,的治疗,4,5,调整血钙,应用活性维生素,D,钙敏感受体激动剂,手术治疗,6,甲状旁腺酒精注射术,13控制高磷2SHPT的治疗45调整血钙应用活性维生素D钙敏,（一）积极控制高血磷,(1),P,Ca,+,PTH,耐受,骨化三醇抵抗,骨化三醇,PTH,分泌增加,甲状旁腺细胞增生,转移性钙化,死亡率,高血磷是引起与加重,SHPT,的重要原因,纠正高血磷是,VD,治疗的前提（基础）,高血磷是引起骨外异位钙化的重要因素,高血磷是,CKD,心血管并发症发生与死亡率上升的危险,重要性,：,（一）积极控制高血磷 (1)P Ca+ PTH耐受骨化三,（,1,）含钙的磷结合剂,(,碳酸钙、醋酸钙,),（,2,）不含钙的磷结合剂,(,Renagel,碳酸镧,),（,3,）含铝的磷结合剂,每日磷摄入量控制在,800-1000mg,以内,增加透析频率和时间,;,血透每次清除磷,800mg;HF,和,HDF,对,P,的清除优于,HD;,腹透每次清除磷,300mg,二乙氨乙基膜,(DEAE,膜,),有利于磷的清除,低磷,饮食,磷结,合剂,充分,透析,（1）含钙的磷结合剂(碳酸钙、醋酸钙)每日磷摄入量控制在80,目标范围,分期,GFR,(ml/min),PTH,目标范围,钙、磷维持水平,Ca,P,3,期,59-30,35-70pg/ml,(3.85-7.7pmol/L),8.4-10.2mg/dl,(2.10-2.55mmol/L),2.7-4.6mg/dl,(0.87-1.49mmol/L),4,期,29-15,70-110pg/ml,(7.7-12.1pmol/L),同 上,5,期,15,150-300pg/ml,(16.5-33pmol/L),8.4-9.5mg/dl,(2.10-2.37mmol/L),3.5-5.5mg/dl,(1.13-1.78mmol/L),CaP,2.37mmol/l,：,口服碳酸钙,500mg Bid,血钙,2.37mmol/l,： 口服碳酸钙,500mg Bid,血透当日再加服,500mg Bid,3、其他在研制中的新型磷结合剂：低钙透析液+口服碳酸钙 方法,分期,GFR,(ml/min),PTH,目标范围,钙、磷维持水平,Ca,P,3,期,59-30,35-70pg/ml,(3.85-7.7pmol/L),8.4-10.2mg/dl,(2.10-2.55mmol/L),2.7-4.6mg/dl,(0.87-1.49mmol/L),4,期,29-15,70-110pg/ml,(7.7-12.1pmol/L),同 上,5,期,10.5mg/dl (2.62mmol/L),即诊断为高血钙症,（二）调整血钙：纠正低血钙，防止高血钙,分期GFRPTH目标范围钙、磷维持水平CaP3期59-303,（,三）活性维生素,D,的应用,根据,CKD,的不同分期及,iPTH,水平,选用不同的治疗方法；,合理应用活性维生素,D,;,当血清,25(OH)D,3,70,4,期,29-15,110,5,期,300,血清,25(OH)D,3,低于,30ng/ml,强调用药前必须纠正钙磷水平,，使,Ca9.5mg/dl(2.5mmol/L), P4.6mg/dl(2.26mmol/L),CaP300pg/ml,开始应用活性维生素,D,或维生素,D,类似物。,当出现持续的高磷血症或校正血钙水平,10.2mg/dl,要暂停使用；若血浆,iPTH,水平下降到靶目标值低限之下，则停止使用活性维生素,D,。,CKD3-5期非透析患者：在纠正了可变因素后，血清iPTH仍,常用活性,维生素,D,的种类,1a-,骨化醇,骨化三醇,活性,VitD,3,类似物,alfacalcidol,1a,羟基维生素,D,3,calcitriol,，,1,25-,羟基维生素,D,3,、,二羟维,D,3,、,钙化三醇、钙三醇,帕立骨化醇,(paricalcitol),；度骨化醇,(doxercalciferol),；,氟骨化醇,(falecalcitol),；,maxicalcitol; felcecalcitriol,血药浓度,较持续、平稳,脉冲式,骨骼浓度,高,低,高钙血症,低,高,比钙三醇对血钙磷影响小,代谢途径,需经肝脏激活,无需肝肾激活,价格,低,高,常用活性维生素D的种类1a-骨化醇骨化三醇活性VitD3类似,骨化三醇和,1a-,骨化醇,骨化三醇,服用后直接与小肠上的,1,25(OH),2,D,3,受体结合，从而激发钙吸收，伴随潜在的高钙危险，应避免同时服用过多钙剂。,1a,-,骨化醇,在肠道没有活性，经肝代谢才具活性，发生高钙危险相对小，在骨中可直接活化，骨组织亲和力强。,每天一次服用或者冲击治疗安全、方便，半衰期长，降,PTH,效果更好（因用量可较大）,骨化三醇和1a-骨化醇骨化三醇服用后直接与小肠上的1,25(,使用方法：,晚上睡前服用，可减少高钙发生率,活性维生素,D,的合理应用,专家协作组。中华肾脏病杂志,2005,年,11,月第,21,卷第,11,期。,适用人群,剂量,(,口服,),频次,小剂量持续疗法,轻度,SHPT,（,iPTH 1000pg/ml,1-2ug,2-4ug,4-6ug,2-3,次,/,周,2-3,次,/,周,2-3,次,/,周,使用方法：晚上睡前服用，可减少高钙发生率,目标范围,分期,GFR,(ml/min),PTH,目标范围,钙、磷维持水平,Ca,P,3,期,59-30,35-70pg/ml,(3.85-7.7pmol/L),8.4-10.2mg/dl,(2.10-2.55mmol/L),2.7-4.6mg/dl,(0.87-1.49mmol/L),4,期,29-15,70-110pg/ml,(7.7-12.1pmol/L),同 上,5,期,15,150-300pg/ml,(16.5-33pmol/L),8.4-9.5mg/dl,(2.10-2.37mmol/L),3.5-5.5mg/dl,(1.13-1.78mmol/L),不同的,CKD,分期，目标范围不同,CaP9.5mg/dl;,血清磷,4.6mg/dl,停止治疗，待上述各值恢复后，从半量,血iPTH、钙、磷的监测iPTH3期每12个月1次6月内 ,目前存在的问题,不检测血清,iPTH,，凡,CRF,即用活性,维生素,D,.,此危害是：诱发无动力性骨病，致成软组织钙化,未将血磷水平及钙磷乘积达许可范围，就开始治疗,不知道不同,CKD,分期，血清,iPTH,指标及治疗目标值不同,不知道冲击治疗剂量要参考,iPTH,水平。,低转运行骨病包括软骨病及无动力性骨病。软骨病系缺乏骨化三醇造成，也需给予骨化三醇。但无动力性骨病不但不能用骨化三醇，它还是滥用骨化三醇导致甲状旁腺功能低下形成的严重后果。,目前存在的问题不检测血清iPTH，凡CRF即用活性维生素D.,副作用与对策,最常见的,副作用,：,高钙血症、转移性钙化,iPTH,低于目标值可增加动力缺失型骨病的发生。,对策：,严密监测钙、磷、甲状旁腺素，,血磷高,-,积极降磷；血钙高,-,减少或停用含钙的磷结合剂，用低钙透析液,(1.25mmol/L),，停用,活性维生素,D,，,血钙正常后再用。,5,期,CKD PTH,不宜抑制过低，维持在,150,300,pg/ml,为宜,建议,活性维生素,D,于夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药,副作用与对策最常见的副作用：高钙血症、转移性钙化,活性维生素,D,在,透析病人,中的应用,特点,：高钙、高磷、高钙磷乘积、高,PTH,目前多用含钙的磷结合剂，限制了活性维生素,D,的应用；透析液多为高钙,（,1.75mmol/L),建议：,低钙透析加含钙的磷结合剂，使磷下降至正常；钙保持正常范围的低限，使活性维生素,D,可以应用但要注意少部分人低钙透析可引起,PTH,增高要注意监测。,活性维生素D在透析病人中的应用特点：高钙、高磷、高钙磷乘积,2009,年,KDIGO,临床指南,(,新观点,),为防止血管钙化摄入钙从,2000mg,/,日降至,1400mg,/,日,不同,CKD,分期，血清,iPTH,指标及治疗目标值不同,血钙,8.5mg/dl,死亡率反而上升,低血磷,7mg/dl,时都能安全使用活性维生素,D,(,既往为,3.55.5mg/dl,）,钙磷乘积,4075mg,2,/dl,2,时应用活性维生素,D,是安全的,活性维生素,D,可以降低,CKD,患者的死亡率，却独立于甲状旁腺激素的水平。,2009年KDIGO临床指南(新观点)为防止血管,骨化三醇和阿法骨化醇的非传统作用,肾脏保护作用,心血管效应,(,防止心血管钙化、抗血栓、防止心室肥大、改善心功能,免疫调控,调节血糖，改善胰岛素抵抗,抑制,RAS,系统,；,减轻间质纤维化,；,改善肾小球硬化、肥大和炎症；,降低蛋白尿；,骨化三醇和阿法骨化醇的非传统作用抑制RAS系统；减轻间质纤维,（四）钙敏感受体激动剂,（,calcimimetics,）,PTH,PTH,CaR,Ca,2,Ca,2,Ca,2,Calcimimetics,抑制,增加,降低循环中的,PTH,水平；,降低钙磷乘积水平；,抑制甲状旁腺细胞的增生；,无升高血钙作用，可与,VitD,联用；,对骨骼等其他靶器官具有,保护作用。,1998,年由美国,NPS,公司首先研制成功第一代钙敏感受体激动剂，为苯烷基胺类化合物，以,NPSR-467,及,NPSR-568,为代表。,2002,年，美国安进公司又研制出第二代钙受体激动剂,AMG 073,。西那卡塞,（四）钙敏感受体激动剂（calcimimetics）PTHC,（五）手术治疗,经过规范治疗仍不能控制高钙、高磷、高甲状旁腺素（持续,1000-2000pg/ml,);,顽固性瘙痒，透析和一般治疗无效,;,进行性骨外钙化,;,严重和进行性骨痛和骨折,;,缺血性软组织溃疡和坏死经超声波证实甲状旁腺结节,-,可手术治疗,次全切,全切,+,自体移植,全切不伴自体移植,切除,3,个甲状旁腺和第,4,个甲状旁腺的一半,取部分腺体移植在前臂肱桡肌、胸锁乳突肌等处,可能发生永久性甲状旁腺功能低下和低钙血症,（五）手术治疗经过规范治疗仍不能控制高钙、高磷、高甲状旁腺素,（六）经皮无水酒精注射,药物治疗无效且不能耐受甲状旁腺切除术,甲状旁腺次全切术后复发,经皮无水酒精注射,大多数患者耐受良好,术后常见,:,局部疼痛,（六）经皮无水酒精注射药物治疗无效且不能耐受甲状旁腺切除术甲,小 结,早,：早期应用,大或小,：小量开始、维持，大量冲击,准,：紧盯目标值范围,防,：过度治疗,治疗的是,SHPT,调节的是,Ca,、,P,、,PTH,影响的是全身脏器,活性维生素,D,当前,SHPT,的治疗尚不能令人满意，有待我们共同关注，不断完善，不断提高,小 结早：早期应用大或小：小量开始、维持，大量冲击准：紧盯,谢 谢,谢 谢,