哮喘的小气道炎症科内稿ppt课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,哮喘的小气道炎症科内稿,*,哮喘时小气道炎症及治疗对策,哮喘的小气道炎症科内稿,1,哮喘时小气道炎症及治疗对策,小气道的定义,1,哮喘与小气道炎症,2,哮喘小气道功能的评估,3,哮喘小气道炎症的治疗,4,目录,哮喘的小气道炎症科内稿,2,小气道的定义1哮喘与小气道炎症2哮喘小气道功能的评估3哮喘小,小气道的定义,01,哮喘的小气道炎症科内稿,3,小气道的定义01哮喘的小气道炎症科内稿3,小气道概念,小气道指吸气末内径小于,2mm,的气道，通常指,8-23,级，占据了肺容量的,98.8%,01,与大气道（,2mm,）相比，小气道的横截面和容量大得多,02,Usmani OS,et al.,Annals of Medicine, 2012; 44: 146156,哮喘的小气道炎症科内稿,4,小气道概念小气道指吸气末内径小于2mm的气道，通常指8-23,小气道是肺气道的主要组成部分,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,直径,(mm),气道分级,Small airways,Large airways,Weibel ER. Morphometry of the Human Lung.,1963,.,在肺支气管树中，约,2/3,的气道由小气道所组成,小气道包括：终末细支气管、呼吸性细支气管、肺泡管、肺囊泡,气管支气管占肺容量：人,1%,、恒河猴,2%,、啮齿类,11%,哮喘的小气道炎症科内稿,5,小气道是肺气道的主要组成部分 1,小气道约占总肺容量的,98.8%,1. Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101.,2. Figure adapted from: Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. 1963,10,4,10,3,10,2,10,横断面面积,(cm,2,),气道分级,0,2,4,6,8,10,12,14,16,20,23,18,Small airways,容量,: 4500mL,Large airways,容量,: 50mL,气道,/,肺容量及截面积,小气道和大气道比较，明显有更大的容量和更大的表面积,哮喘的小气道炎症科内稿,6,小气道约占总肺容量的98.8%1. Virchow JC.,小气道没有,/,仅少量软骨支撑，管壁菲薄，用力呼气或平滑肌收缩时易于塌陷,支气管分支越多，累积气道横断面面积越大，因此正常小气道的总体阻力很小,分支越多，气道直径越小，气流越缓慢，发生阻塞的可能性和程度相应越高,小气道的结构和功能特点,Virchow JC. Pneumologie 2009;63 (Suppl 2):S96S101,哮喘的小气道炎症科内稿,7,小气道没有/仅少量软骨支撑，管壁菲薄，用力呼气或平滑肌收缩时,小气道病变分类,小气道：指吸气末内径,2mm,的无软骨支撑的周围细支气管，,主要包括细支气管和终末细支气管。,病变分类,原发性细支气管疾病（病变主要在细支气管）,急性细支气管炎、缩窄性细支气管炎、弥漫性泛细支气管炎、呼吸性,细支气管炎,肺间质性疾病（细支气管明显受累）,呼吸性细支气管炎伴间质性肺炎、脱屑性细支气管炎、过敏性肺炎、,隐源性机化性肺炎、肺朗罕细胞性组织细胞增生症、结节病,大气道病变累及细支气管,支气管扩张、慢性支气管炎、肺气肿、囊性纤维化,Ryu JH, et al. AJRCM, 2003;168:1277-92,哮喘的小气道炎症科内稿,8,小气道病变分类小气道：指吸气末内径2mm的无软骨支撑的周围,小气道病变是儿童常见的呼吸道疾病,儿童发病率,10-20.3%,常见病种,哮喘,急性毛细支气管炎,闭塞性支气管炎,支气管扩张,某些支气管肺先天畸形,肺早期播散性肺结核,Castro-Rodriguez, et al. AJRCM, 1999;159:1891-7,哮喘的小气道炎症科内稿,9,小气道病变是儿童常见的呼吸道疾病儿童发病率10-20.3%常,与小气道病变可能相关的哮喘类型,夜间哮喘,1,2,重度哮喘,3,过敏性哮喘,4,5,轻度哮喘,6,7,运动后诱发哮喘,8,1. Kraft M, et al.,Am J Respir Crit Care Med,1996,;154:1505-10; 2. Kraft M, et al.,Am J Respir Crit Care Med,2001,;163:1551-6;,3.,In t Veen JC, et al.,Am J Respir Crit Care Med,2000,;161:1902-1906; 4.,DAmato G, et al.,Eur Respir J,2002,;20:763-776;,5. Zeidler MR, et al.,J Allergy Clin Immunol,2006,;118:1075-1081; 6. Wagner EM, et al.,Am Rev Respir Dis,1990,;141:584-8;,7. Hyde DM, et al.,J Allergy Clin Immunol,2009,;124:S72-7; 8. Kaminsky DA, et al.,Am J Respir Crit Care Med,1995,;152:1784-90.,哮喘的小气道炎症科内稿,10,与小气道病变可能相关的哮喘类型夜间哮喘1,21. Kraft,较之健康小气道，成人轻度哮喘,（,LF,正常），,其外周阻力也显著增加,1. Wagner EM, et al.,Am Rev Respir Dis,1990,;141:584-8.,2. Hyde DM, et al.,J Allergy Clin Immunol,2009,;124:S72-7.,*p=0.013 vs. healthy subjects,Average peripheral resistance,(cm H,2,O/mL/min),Healthy subjects,Patients with mild asthma,*,0.009,0.069,哮喘的小气道炎症科内稿,11,较之健康小气道，成人轻度哮喘（LF正常），1. Wagne,FEV,1,正常的哮喘儿童存在小气道功能异常,Keith et al. Pediatric Pulmonology. 2005: 39:311317,一项对,2728,名哮喘儿童在,1999-2002,年间进行的,24388,次肺功能测定进行回顾性分析的研究,%,人数,%,预计值,大多数哮喘患儿的,FEV,1,大于,80%,预测值，占人群近,80%,仅不到,30%,患儿的,FEF,25-75,大于,80%,预测值,对于哮喘的检测,FEF,25-75,较,FEV1,更加敏感,FEV,1,FEF,25-75,哮喘的小气道炎症科内稿,12,FEV1正常的哮喘儿童存在小气道功能异常Keith et a,干、冷空气显著增加,轻度哮喘患者的外周阻力,外周阻力,(cm H,2,O/L/sec),健康人群,哮喘患者,Pre-challenge,Post-challenge,Pre-challenge,Post-challenge,*p0.01 vs. healthy subjects,NS: not significant,NS,0.05,0.07,0.09,0.19,*,1. Kaminsky DA, et al.,Am J Respir Crit Care Med,1995,;152:1784-90.,2. Anderson SD, et al.,Curr Opin Allergy Clin Immunol,2006,;6:37-42.,哮喘的小气道炎症科内稿,13,干、冷空气显著增加外周阻力健康人群哮喘患者Pre-chall,夜间哮喘患者,夜间外周阻力增加提示存在小气道病变,早晨,4,点检测的外周阻力,Kraft M, et al.,Am J Respir Crit Care Med,2001,;163:1551-6.,Peripheral resistance relative to controls,(cm H,2,O/mL/min),小气道功能异常是夜间哮喘症状加重的原因,个人推测：缓释茶碱、,SABA,、,MK,对夜喘的疗效机制,*p0.05 between the groups,哮喘的小气道炎症科内稿,14,夜间哮喘患者早晨4点检测的外周阻力 Kraft M, et,微小的气源性过敏原能诱发小气道哮喘,微小颗粒过敏原足以进入最末梢、最细的小气道；,进入最细的小气道，可引起小气道阻塞和气道高反应性；,In t Veen JC, et al.,Am J Respir Crit Care Med,2000,;161:1902-1906.,过敏原,来源,微粒直径,(m),亚花粉颗粒,宠物,啮齿动物,宠物,霉菌,蟑螂,尘螨亚花粉颗粒,破碎的杂草花粉,分泌物,分泌物,尿液,猫,/,狗的皮屑,N/A,分泌物,排泄物,0.54.5,15,115,215,510,535,535,哮喘的小气道炎症科内稿,15,微小的气源性过敏原能诱发小气道哮喘微小颗粒过敏原足以进入最末,哮喘与小气道炎症,02,哮喘的小气道炎症科内稿,16,哮喘与小气道炎症02哮喘的小气道炎症科内稿16,哮喘：小气道观点的改变,Hamid Q. Respiration 2012;84:411,Usmani OS,et al.,Annals of Medicine, 2012; 44: 146156,Singer F, et,al,. Chest, 2014;145(3):492-499,现在,哮喘患者大、小气道连续存在炎症和结构改变，而且小气道的炎症和结构改变是导致气流受限的重要因素,小气道阻力相对较小，在出现哮喘临床症状前，已有广泛的气道损伤和严重的气道阻塞,即使轻至罕有症状且肺功能正常的轻度哮喘患儿，亦有,1/3,存在肺泡通气异质性,哮喘特征性的气道炎症、气道重塑及,AHR,，在中央气道、远端肺及肺实质均可见,哮喘的小气道炎症科内稿,17,哮喘：小气道观点的改变Hamid Q. Respirati,正常小气道,哮喘的小气道炎症科内稿,18,正常小气道哮喘的小气道炎症科内稿18,Jenkins HA, et al. Chest. 2003;124:32-41.,基底膜增厚,平滑肌,肥大、增生,黏液腺肥大,哮喘中的小气道病变,哮喘的小气道炎症科内稿,19,Jenkins HA, et al. Chest. 2003,哮喘患者,大小气道内均有,炎性细胞,分布,A=,哮喘组（,n=6,）,C=,对照组（,n=10,）,MBP,：嗜酸性粒细胞标志物,EG2,：活化嗜酸性粒细胞标志物,Hamid Q,et al.,J Allergy Clin Immunol. 1997 Jul;100(1):44-51.,气道内径,2mm,肺切除后标本,哮喘患者与非哮喘患者相比，中央和远端气道均有显著存在连续炎症浸润,哮喘的小气道炎症科内稿,20,哮喘患者A=哮喘组（n=6）Hamid Q,et al. J,重度哮喘：小气道及肺泡,炎性细胞,更多！,1,4例重度哮喘患者经支气管肺活检（黑点）或者外科手术活检组织（白点）显示,1,、小气道炎症细胞数量明显高于大、中气道,2,、,气道,vs.,肺泡组织,p=0.008,炎症细胞：,T,细胞（,CD3,阳性），巨噬细胞，肥大细胞，中性粒细胞，,EOS,Balzar S, et al. Eur Respir J 2002; 20: 254259,*,p2,2,Small,airways,Large,airways,n=16,*,*p0.05 vs. small airways,哮喘患者小气道的嗜酸性粒细胞增加，较大气道炎症细胞计数更高；,1. Contoli M et al.,Allergy,2010,;65:141-151.,2. Hamid Q, et al.,J Allergy Clin Immunol,1997,;100:44-51.,哮喘的小气道炎症科内稿,22,多项研究证实哮喘炎症嗜酸性粒细胞 (EG2)/mm2气道内径,哮喘患者,小气道阻力,显著增加,Wagner EM, et al. Am Rev Respir Dis 1990;141:584588.,第一个标志性研究，证实,轻度哮喘患者（肺功能与正常对照无差异）外周气道阻力较正常对照组增加,7,倍以上,外周气道阻力越高，乙酰甲胆碱诱发时支气管高反应性程度越重,P,B,(cm H,2,O),有症状的哮喘患者, 正常对照,1/ R p,(ml/cm H,2,O-min), 哮喘患者,左图显示的是流量压力关系图，实心方块为正常对照（,n=6,），空心方块为有症状的哮喘患者（,n=9,）。由图可见，正常对照组气流量增加对气道阻力影响不大，而哮喘患者随气流增加，压力也明显增加。右图显示的是,9,名哮喘患者,methacholine PD20,与外周肺传导的关系。由图可见哮喘患者肺外周传导性与乙酰胆碱敏感度呈现可疑相关（,r=0.383,，,p=NS),，排除最右边的散点代表的这个患者后显示出明显的相关性（,r=0.81, p 2,次急性发作,in t Veen JC, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000 ;161(6)1902-6,哮喘的小气道炎症科内稿,26,小气道病变与哮喘急性发作显著相关*难控制哮喘：去年曾有2次,哮喘小气道,功能的评估,03,哮喘的小气道炎症科内稿,27,哮喘小气道03哮喘的小气道炎症科内稿27,大,小气道功能检测方法：从肺功能,Hyde DM, et al.,J Allergy Clin Immunol 2009;124:S72-7,比气道传导率,高频阻力,中心气道阻力,外周气道阻力,低频阻力,闭合气量,哮喘的小气道炎症科内稿,28,大小气道功能检测方法：从肺功能Hyde DM, et al.,小气道病变：肺功能检查的评价,FEV,1,：很难反映小气道功能障碍的程度,FEF,25%-75%,：可较好评价小气道功能，但变异性大，易受,大气道阻塞和容量变化的影响,FEV,3,/FVC,：较,FEF,25%-75%,更灵敏、更稳定、变异性更低,VC,（,SVC,）,、,RV,可反映小气道功能状态,RV/TLC,测量早期气道闭合和气流陷闭,若,slow VC,显著大于,FVC,（用力肺活量），意味着存在气道阻塞,哮喘的小气道炎症科内稿,29,小气道病变：肺功能检查的评价FEV1：很难反映小气道功能障碍,夜间哮喘：外周气道阻力和残气量呈正相关,Kraft M, et al. Am J Respir Crit Care Med.,2001 Jun;163(7):1551-6.,将三组受试者一起进行分析，发现无论是凌晨,4,点还是下午,4,点，外周气道阻力（,Rp,）和残气量（,RV,）正相关。说明外周气道阻力和气流受限程度正相关,NA,患者的肺泡组织中,EOS,、,M,4AM,较,4PM,高；,NA,仅肺泡,EOS,（非中央气道）增多与整夜,LF,下降相关；,NA 4AM,时肺泡,CD4,高于同时点,NNA,；且仅肺泡,CD4,与,4AM FEV1,相关,哮喘的小气道炎症科内稿,30,夜间哮喘：外周气道阻力和残气量呈正相关Kraft M, et,哮喘小气道提前关闭，表现,FEF25-75,和,RV,改变,1. Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101.,2. Figure adapted from: Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. 1963,小气道提前关闭，使肺泡残余气体容积增加、小气道外周阻力上升、小气道上皮受压；,Normal,Air trapping,FVC,FVC,RV,RV,哮喘的小气道炎症科内稿,31,哮喘小气道提前关闭，表现FEF25-75和RV改变,小气道功能评价方法：脉冲振荡肺功能,由外部发生器产生矩形电磁脉冲，通过扬声器转换成包含各种频率的机械波，然后施加在受试者的静息呼吸上，连续记录自主呼吸时通过气道的压力与流速，经过计算即可得出各种振荡频率下的测定值。,优点：,将信号源与测试对象分离,无需患者特殊配合，自然呼吸,1-2,分钟即可,适用范围：,3,岁以上,能区分气道阻力性质及程度,结果形象直观,哮喘的小气道炎症科内稿,32,小气道功能评价方法：脉冲振荡肺功能由外部发生器产生矩形电磁脉,IOS,:,频谱图,哮喘的小气道炎症科内稿,33,IOS:频谱图哮喘的小气道炎症科内稿33,与肺呼吸生理的关系,胸外阻力,中心阻力,周边阻力,肺阻力,V,P,R,X,V,P,V,P,R5,R20,X5,中心气道阻力,总气道阻力,周边弹性阻力,R5,哮喘的小气道炎症科内稿,34,与肺呼吸生理的关系胸外阻力VPRXVV PR5R20,*p 0.05,vs.,健康组,R,5,-R,20,：,哮喘患者显著高于正常人群,Nakajima N, et al. Allergol Int. 2011 Mar;60(1)53-9.,哮喘的小气道炎症科内稿,35,*p 0.05R5-R20：哮喘患者显著高于正常人群Na,方 法,检测项目,评价,单次呼吸,N,2,洗脱试验,（,SWBT,）,（,1,）,dN2(,相斜率,),：外周气道通气的不均一性,（,2,）,RV,（余气量）,间接检测哮喘患者小气道病变,多次呼吸,N,2,洗脱试验,（,MBWT,）,（,1,）,Sacin,肺泡通气不均一指标,（,2,）,Scond,：传导性通气不均一指标,识别引起通气不均一性的小气道病变部位,与,FeNO,检测的气道炎症无关,小气道功能评价方法：,N,2,洗脱试验,哮喘的小气道炎症科内稿,36,方 法 检测项目 评价单次呼,0,50,100,150,200,250,300,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,哮喘控制问卷,(ACQ),评分,dN,2,(%,预计值,),P=0.003,dN,2,：,小气道病变越严重，哮喘控制越差,Bourdin A, et al. Allergy. 2006 Jan;61(1)85-9.,All plethysmographic values, except total lung capacity (TLC), differentiated asthmatic patients from controls. The CC/TLC 124 (117-148) vs 117 (112-123), P = 0.04 and dN2 110 (99-190) vs 94 (75-111), P = 0.02 were increased in asthma.,The dN2 was significantly increased in patients with frequent exacerbations,100 (83-105) vs 195 (141-212), P = 0.0005. A correlation was obtained between dN2 and recent asthma control (rho: 0.62; P = 0.003), number of exacerbations (rho: 0.71, P = 0.0008), and RV/TLC (rho: 0.49, P = 0.026).,哮喘的小气道炎症科内稿,37,050100150200250300024681012141,哮喘儿童存在,S,acin,、,S,cond,Scond,、,Sacin,均经潮气量校正,Keen C, et al. Respir Med, 2011;105:1476-84,哮喘的小气道炎症科内稿,38,哮喘儿童存在Sacin、ScondScond、Sacin均经,Sacin (L,-1,),Scond (L,-1,),100,0,200,300,400,500,600,700,800,900,1000,100,200,300,400,500,0,%,预测,%,预测,急性发作,稳定型,急性发作,稳定型,Scond,：传导性通气异质性指数,Sacin,：腺泡（远端气道）通气异质性指数,S,acin,、,S,cond,与成人哮喘急性发作相关,Thompson BR, et al. J Allergy Clin Immunol. 2013 May;131(5):1322-8.,18,哮喘急性发作患者,19,例稳定型哮喘患者,哮喘的小气道炎症科内稿,39,Sacin (L-1)Scond (L-1)10002003,目前常用小气道,功能性评估,Contoli M, et al. Allergy 2010; 65:141-51.,van den Berge, et al. Chest 2011; 139(2):412-23,哮喘的小气道炎症科内稿,40,目前常用小气道功能性评估Contoli M, et al.,目前常用小气道,生物性评估,Contoli M, et al. Allergy 2010; 65:141-51.,van den Berge, et al. Chest 2011; 139(2):412-23,哮喘的小气道炎症科内稿,41,目前常用小气道生物性评估Contoli M, et al.,C,alvNO,评估小气道病变可了解哮喘是否控制,支气管,NO (ppb),0,5,10,15,20,25,30,0,20,40,60,80,100,120,哮喘控制测试（,ACT,）,r = 0.15,p = 0.18,肺泡,NO (ppb),0,5,10,15,20,25,30,-5,0,5,10,15,20,25,30,哮喘控制测试,(ACT),r = 0.24,p = 0.03,哮喘控制水平与支气管或肺泡呼出,NO,浓度之间关系；,同时也证实了即使最轻型的哮喘，也存在外周气道的异常,Scichilone N, et al.,J Allergy Clin Immunol 2013; 131(6):1513-7.,哮喘的小气道炎症科内稿,42,CalvNO评估小气道病变可了解哮喘是否控制 支气管NO (,小气道病变的,CT,表现,细支气管壁增厚、树芽征、空气潴留、马赛克征,HRCT,是显示小气道病变的最佳、无创的影像学检查方法,由终末细支气管和肺泡腔内病变形成的小结节影与分支细线影构成的酷似春天的树枝发芽状，称,“树芽征”（,tree-in-bud）,CT,表现,多在肺外围支气管末梢呈2-4,mm,大小结节与树枝状的高密度影。,哮喘的小气道炎症科内稿,43,小气道病变的CT表现细支气管壁增厚、树芽征、空气潴留、马赛,小气道病变的,CT,表现,气体储留引起的马赛克灌注,小气道病变引起两侧肺的马赛克灌注,马赛克灌注（,Mosaic perfusion）,在,HRCT,上，由于气道疾病或肺血管性疾病引起相邻的肺区血液灌注上的差别而出现的不均匀肺密度区，称马赛克/镶嵌性灌注。,常见于造成局部气体滞留或肺实质通气不良疾病中,哮喘的小气道炎症科内稿,44,小气道病变的CT表现气体储留引起的马赛克灌注小气道病变引起,HRCT,用于检测小气道疾病,何玲,等,.,中国中西医结合影像学杂志,.2010;8(4):309-312,。,Verschakelen JA,Semin Respir Crit Care Med. 2003 Oct;24(5):473-88,HRCT,有较好的空间分辨力和密度分辨力，可反映肺部小于,200-300m,的解剖学上的细节，接近于观察支气管的,7-9,级细支气管，可观察到细小的不能被肺功能检查方法检出的小气道的形态学改变,哮喘的小气道炎症科内稿,45,HRCT用于检测小气道疾病何玲, 等. 中国中西医结合影像学,空气潴留,(PI) 20.54%,FEV,1,70%,预期值,FEV,1,/FVC 0.59,RV 249%,空气潴留,(PI) 0.1%,FEV,1,83%,预期值,FEV,1,/FVC 0.87,RV 135%,HRCT,高分辨率计算机断层扫描,; PI,像素指数,; FEV,1,第一秒用力呼气量,; FVC,用力肺活量,; RV,残气量,哮喘患者小气道阻塞：空气潴留,Jain N, et al. Pediatr Pulmonol. 2005;40(3):211-218.,哮喘的小气道炎症科内稿,46,空气潴留 (PI) 20.54%空气潴留(PI) 0.1%H,经纤维支气管镜活检,经支气管肺活检,(,有创技术,),可直接获得小气道生物性评估,(,炎症和重塑,),ASM,：气道平滑肌,Halwani R, et al. Curr Opin Pharmacol 2010; 10(3):236-45,.,哮喘的小气道炎症科内稿,47,经纤维支气管镜活检经支气管肺活检(有创技术)可直接获得小气道,气道粘液高分泌影响肺功能,数据源于丹麦哥本哈根的一项研究，入选,30-79,岁女性,5354,名，男性,4081,名,慢性粘液高分泌与,FEV1,的下降和再入院风险密切相关,Reference:,Vestbo J, Vestbo J, et al. AJRCCM. 1996, 153: 1530-535,哮喘的小气道炎症科内稿,48,气道粘液高分泌影响肺功能数据源于丹麦哥本哈根的一项研究，入选,哮喘小气道,炎症的治疗,04,哮喘的小气道炎症科内稿,49,哮喘小气道04哮喘的小气道炎症科内稿49,ICS,哮喘小气道炎症的治疗,LTRA,哮喘的小气道炎症科内稿,50,ICS哮喘小气道炎症的治疗LTRA哮喘的小气道炎症科内稿50,肺功能正常的哮喘患者，,ICS,后症状评分,患者有小气道的症状，虽然不符合哮喘的诊断标准，无论在用药第,4,或第,8,周，均得益于莫米松的吸入治疗,Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101,早,晚,症状评分,哮喘的小气道炎症科内稿,51,肺功能正常的哮喘患者，ICS后症状评分患者有小气道的症状，虽,吸入装置不同，产生,ICS,的颗粒大小不同,药物配方,吸入装置,MMAD,（,m,）,丙酸氟替卡松（,FP,）,DPI,5.4,pMDI HFA,混悬液,2.4,丙酸氟替卡松和沙美特罗,pMDI HFA,混悬液,2.7,二丙酸倍氯米松（,BDP,）,pMDI HFA,溶液,1.1,二丙酸倍氯米松和福莫特罗（,BDP/Form,）,DPI,1.5,pMDI HFA,溶液,1.5,布地奈德（,BUD,）,DPI,（,Turbuhaler,）,4.0,NEB,（雾化）,2-6,糠酸莫米松,DPI,3.7,氟尼缩松,pMDI HFA,溶液,1.2,环索奈德（,CIC,）,pMDI HFA,溶液,1.1,DPI,：,Dry Powder Inhalation,干粉吸入剂，,pMDI,：,Pressured metered-dose inhaler,压力定量吸入剂，,HFA,：,hydrofluoroalkane,氢氟烷烃,NEB,：,nebulizer,气雾剂，,MMAD,：,mass median aerodynamic diameter,总,空气动力学,中位数,直径,Usmani OS. Curr Opin Pulm Med.2015 Jan;21(1):55-67,小颗粒气雾剂定义为,MMAD2m,哮喘的小气道炎症科内稿,52,吸入装置不同，产生ICS的颗粒大小不同药物配方吸入装置MMA,重度气道阻塞对吸入药物肺部分布的影响,哮喘患者吸入放射标记的气雾剂后在肺部的分布，气道阻塞导致药物在小气道的分布减少,无气道阻塞, FEV,1,83% predicted,放射标记的均匀分布显示出良好的肺边缘,表明在小气道分布良好,有气道阻塞, FEV,1,36% predicted,放射标记的不均匀分布仅突出显示了大气道的高摄取区,Laube BL et al. Am Rev Respir Dis. 1986 May;133(5):740-3.,哮喘的小气道炎症科内稿,53,重度气道阻塞对吸入药物肺部分布的影响哮喘患者吸入放射标记的气,婴幼儿在哭闹时吸入不足,Crying,8个月女婴哮喘哭闹时通气扫描图,肺沉积率为,4.0%.,Sleeping,1岁女婴哮喘睡眠时通气扫描图,肺沉积率为,21.9%,哮喘的小气道炎症科内稿,54,婴幼儿在哭闹时吸入不足Crying8个月女婴哮喘哭闹时通气扫,细颗粒的,ICS,更易于进入远端肺组织,Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101,哮喘的小气道炎症科内稿,55,细颗粒的ICS更易于进入远端肺组织Virchow JC. P,ICS,不能有效降低肺泡,NO,水平,n=10,n=11,p=0.034,p=0.002,肺泡,NO,水平和,远端肺部炎症相关,难治性哮喘的患者给予双倍剂量,ICS1,个月或口服激素,2,周，肺泡,NO,水平两组基线值口服激素组为,7.9ppb vs,双倍,ICS,组,7.5ppb,（,p=0.65,），口服激素组用药后为,3.6ppb,，与基线值有显著差异（,p=0.002,），而双倍,ICS,组用药后与基线值无显著差异（,p=0.62,），口服激素组用药后较双倍,ICS,组有显著差异（,p=0.034,）,Berry M,et al. Eur Respir J 2005;25:986-991.,哮喘的小气道炎症科内稿,56,ICS不能有效降低肺泡NO水平n=10n=11p=0.034,ICS,哮喘小气道炎症的治疗,LTRA,OCS,哮喘的小气道炎症科内稿,57,ICS哮喘小气道炎症的治疗LTRAOCS哮喘的小气道炎症科内,白三烯受体在远端肺有表达,Evans J, et al.,Clin Exp Allergy Rev 2001;1:142-4,哮喘的小气道炎症科内稿,58,白三烯受体在远端肺有表达Evans J, et al. Cl,MK:,对气道杯状细胞的作用,Handerson WR, AJRCCM, 2006;173:718-28,哮喘的小气道炎症科内稿,59,MK:对气道杯状细胞的作用Handerson WR, AJR,孟鲁司特对小鼠哮喘模型气道结构影响,Shin IS, Intern Immunopharmaco,2013;17:867-73,哮喘的小气道炎症科内稿,60,孟鲁司特对小鼠哮喘模型气道结构影响Shin IS, Inte,LTRA,及代谢物可削弱小气道的收缩,Mechiche H, et al. Clin Exp A llergy 2003;33:887-894,无孟鲁司特,孟鲁司特,加入孟鲁司特代谢物,M5, 加入孟鲁司特代谢物,M6,LTC4,、,LTD4,和,LTE4,统称为半胱氨酰白三烯（,cysLTs,）。上图四条曲线为离体试验中小气道受到乙酰胆碱激发后产生的半胱氨酰白三烯的浓度,-,效应曲线,Log M.,图为小气道收缩的浓度,-,效应曲线。在乙酰胆碱激发人离体支气管后，可以观察到加入孟鲁司特或孟鲁司特的代谢物后，相同浓度的白三烯引起的小气道收缩的效应显著降低,哮喘的小气道炎症科内稿,61,LTRA及代谢物可削弱小气道的收缩Mechiche H, e,19,例,18,60,岁轻度哮喘患者，,基线平均,FEV1,为,82%,孟鲁司特,10mg qd,，安慰剂对照，每阶段,4,周治疗期, 2,周洗脱期,评价指标：比气道传导率（,sGaw,）、残气容积（,RV,）、,1,秒用力呼气容积（,FEV1,）等,LTRA,改善,轻度哮喘,患者的远端肺功能,一项双盲、安慰剂对照、交叉研究,Kraft M, et al. Chest,2006;130;1726-32,哮喘的小气道炎症科内稿,62,19例1860岁轻度哮喘患者，基线平均FEV1为82%孟鲁,LTRA,改善,轻度哮喘,患者的小气道功能,Kraft M, et al. Chest,2006;130;1726-32,RV%,预计值较基线的变化,p=0.05,p=0.006,sGaw,较基线变化（,L/s/cm H,2,O/L,）,安慰剂,孟鲁司特,哮喘的小气道炎症科内稿,63,LTRA改善轻度哮喘患者的小气道功能Kraft M, et,BL,：,baseline,，,AM,：清晨。左图纵坐标：使用孟鲁斯特后和基线相比，,清晨胸闷,症状的改变量。右图纵坐标：使用孟鲁斯特后和基线相比，,清晨喘息,症状改变量。横坐标：使用孟鲁斯特后和基线相比，残气量的改变量。,RV,的改善和哮喘症状改善相关，孟鲁司特治疗后残气量改善的越多，哮喘患者胸闷喘息等症状缓解越明显,Kraft M, et al. Chest,2006;130;1726-32,RV,的改善和哮喘症状改善相关,r,=0.55, p= 0.04,r,=0.64, p= 0.008,哮喘的小气道炎症科内稿,64,BL：baseline，AM：清晨。左图纵坐标：使用孟鲁斯特,LTRA,改善,中重度哮喘,患者的远端肺功能,38,位中,-,重度哮喘患者,分两组治疗,24,周：,一组是沙美特罗,/,氟替卡松（,SFC,），另一组是沙美特罗,/,氟替卡松,+,孟鲁司特（,SFC+M,）,研究指标：,通过,HRCT,影像分析和生理研究来评估小气道功能,一项随机、双盲、平行研究,Nakaji H, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013 Mar;110(3):198-203.e3.,哮喘的小气道炎症科内稿,65,LTRA改善中重度哮喘患者的远端肺功能38位中-重度哮喘患者,Nakaji H, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013 Mar;110(3):198-203.e3.,RV/TLC,变化（,%,）：,p=0.02 SFC+M vs SFC,；,FEV1/FVC,变化（,%,）：,p=0.056,，,SFC+M vs SFC,E:I,比率：,SFC+M,组,p=0.002,基线值,vs,治疗后，,SFC,组,p=0.23,基线值,vs,治疗后,通过肺功能检测和,HRCT,影像技术，该研究发现,SFC,基础上加孟鲁司特治疗中,-,重度哮喘患者能减少气体潴留，改善远端肺功能,LTRA,改善,中重度哮喘,患者的远端肺功能,哮喘的小气道炎症科内稿,66,Nakaji H, et al. Ann Allergy A,LTRA,改善哮喘儿童的外周气道阻力,Mio,研究,23,例,轻度哮喘儿童孟鲁司特治疗,4,周，,23,例轻度哮喘儿童为空白对照组,治疗前后检测气道阻力（,IOS,）以及肺功能指标,Nieto A,et al. Respir Med.2006 Jul;100(7):1180-5.,哮喘的小气道炎症科内稿,67,LTRA改善哮喘儿童的外周气道阻力Mio 研究23例轻度哮喘,Nieto A,et al. Respir Med.2006 Jul;100(7):1180-5.,LTRA,改善哮喘儿童的外周气道阻力,Xrs5,：,distal capacitive reactance,哮喘的小气道炎症科内稿,68,Nieto A,et al. Respir Med.2006,Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96:541549.,LTRA,改善,哮喘,9-18,岁儿童的外周气道阻力,RV/TLC,：残气量,/,肺总量,哮喘的小气道炎症科内稿,69,Ann Allergy Asthma Immunol. 20,LTRA,改善小气道异常，提供更好的哮喘控制,60,例,病情稳定正在接受吸入激素治疗的哮喘患者,分三组治疗,24,周：,无联合，联合环索奈德或孟鲁司特,研究指标：,4,、,12,、,24,周检测肺泡一氧化氮浓度（,C,ANO,），肺功能检测，血嗜酸性粒细胞计数，,ACT,评分,Nakaji H, et al.,2013 Mar;110(3):198-203.e3,哮喘的小气道炎症科内稿,70,LTRA 改善小气道异常，提供更好的哮喘控制60例病,Nakaji H, et al.,2013 Mar;110(3):198-203.e3,C,ANO,：用药,24,周，*,p=0.048,三组时间趋势的变化；, p=0.03,环索奈德联合组,vs,对照组；, p=0.01,孟鲁司特联合组,vs,对照组,AX,：用药,24,周，*,p=0.04,三组时间趋势的变化；,Ax,的改善，, p=0.05,孟鲁司特联合组,vs,对照组,LTRA,改善小气道异常，提供更好的哮喘控制,哮喘的小气道炎症科内稿,71,Nakaji H, et al. 2013 Mar;110(,LTRA,降低血,EOS,，提供更好的哮喘控制,Nakaji H, et al.,2013 Mar;110(3):198-203.e3,%,p=0.02,基线值,孟鲁司特,血嗜酸性粒细胞计数,n=22,哮喘的小气道炎症科内稿,72,LTRA降低血EOS，提供更好的哮喘控制Nakaji H,Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32,Scichilone et al. Allergy 65 (2010) 897,902,Hozawa s, et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 24 (2011) 571-576,Chin Med J (Engl). 2013 Jun;126(12):2229-34,.,改善小气道功能能改善气道炎症和达到更好的哮喘控制,1,白三烯受体拮抗剂可治疗大小气道的炎症,4,，从而改善肺功能和哮喘症状,总 结,吸入激素对哮喘小气道的作用受吸入颗粒大小的影响和吸入装置的影响,2,3,目前尚无小气道病变的金标准,哮喘的小气道炎症科内稿,73,Kraft et al. Chest 2006;130;17,谢 谢！,哮喘的小气道炎症科内稿,74,谢 谢！哮喘的小气道炎症科内稿74,此课件下载可自行编辑修改，供参考！,感谢您的支持，我们努力做得更好！,哮喘的小气道炎症科内稿,75,此课件下载可自行编辑修改，供参考！哮喘的小气道炎症科内稿75,