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药用毒理学,*,第三章 药物对肝脏的毒性作用,第三章 药物对肝脏的毒性作用,药物的肝脏毒性,肝脏是机体最易受药物损伤的器官之一；,口服和腹腔给药，含药血液第一个分布的器官；,外源性物质在体内的代谢处置中心；,药物致死事件及导致撤出市场的首要原因；,新药肝毒性的预测系统还不完善。,药源性肝损伤：指由药物本身及（或）其代谢产物引起的肝脏毒性,药物的肝脏毒性肝脏是机体最易受药物损伤的器官之一；,五,四,三,二,一,肝脏损伤的生理学基础,药物对肝脏损伤的类型,常见肝毒性药物,肝损伤的评价,授课内容,肝脏损伤的组织形态学,五四三二一肝脏损伤的生理学基础药物对肝脏损伤的类型,一,肝脏损伤的生理学基础,一 肝脏损伤的生理学基础,一,肝脏损伤的生理学基础,1.,肝脏能容纳,30%,循环血量，通常总血量的,10%-15%,存在于肝脏中，因此血药浓度与肝脏中药物浓度密切相关,2.,经口服或动物腹腔给药后，肝脏处于具有潜在毒性作用药物的最高 浓度中,3.,肝脏具有对药物代谢的首关效应,4.,药物对胆汁形成有干预时，可导致胆汁淤积或其他相关肝脏毒性,肝脏易受药物损伤的原因,一 肝脏损伤的生理学基础肝脏易受药物损伤的原因,肝脏的主要功能及功能障碍的后果,肝功能种类,例子,功能损害的后果,营养稳态,糖合成与储存,胆固醇合成,低血糖、意识模糊,低胆固醇,颗粒滤过,肠道细菌产物，如内毒素,内毒素血症,蛋白质合成,凝血因子,白蛋白,转运蛋白,出血,低蛋白血症、腹水,脂肪肝,生物转化与解毒,胆红素和氨,类固醇激素,外源性化学物,黄疸、高血氨肝昏迷,男性第二性征丧失,药物代谢减低,胆汁形成与排泄,胆汁酸依赖性食物脂质和维生素摄取,胆红素与胆固醇,金属如铜、锰,外源化学物,脂肪泻、营养不良、维生素缺乏,黄疸、高胆固醇血症,金属诱发的神经毒性,药物清除迟缓,肝脏的主要功能及功能障碍的后果肝功能种类,中央静脉,肝腺泡三带,门管区,肝动脉,门静脉,胆小管,肝小叶三区,肝小叶三区,小叶中心区：毒性化学物的主要靶位,带中区：,门管区,(,门静脉，小叶间动脉，小叶间胆管,),肝腺泡三带,1,带：与血液入口相邻（门管区）,2,带,:,位于，带之间,3,带：与中央静脉相邻（小叶中心区）,二,肝脏损伤的形态学基础,中央静脉肝腺泡三带门管区肝动脉肝小叶三区肝小叶三区二 肝脏,腺泡分带现象及意义,1,带谷胱甘肽（,GSH,）含量高，该区主要作用是脂肪 酸氧化、,糖原异生以及尿素生成,3,带细胞色素,P450,蛋白含量高，该区具有最强的解毒作用，是,肝中毒的最初靶位,.,1,）肝细胞各组分水平沿腺泡区带呈浓度梯度分布,氧浓度：,1,带,2,带,3,带,胆盐浓度：,1,带,2,带,3,带,2,）蛋白质水平沿腺泡区带呈异质性分布,二,肝脏损伤的形态学基础,腺泡分带现象及意义 1带谷胱甘肽（GSH）含量高，该区主要作,肝细胞：毒性化学物的主要靶点,内皮细胞：,库普弗细胞：免疫系统的一部分,星形细胞：胶原生成，,V,A,的储存,隐窝细胞,肝内细胞,二,肝脏损伤的形态学基础,肝内细胞 二 肝脏损伤的形态学基础,三 胆汁形成,）液体和离子：直接扩散,）胆酸：细胞内转运,）药物，代谢物：,MOAT,和,MDR-P,糖蛋白载体,）清蛋白：胞饮和胞内转运,四种形成方式：,排泄与贮存,胆管：,ATP,依赖性收缩,排出受阻,肝脏损伤,胆囊：贮存，重吸收,(,细胞毒药物或活性代谢物,),三 胆汁形成）液体和离子：直接扩散四种形成方式：,部 位,典型肝毒物,部位特异性的解释,带肝细胞,带肝细胞,血窦内皮细胞,库普弗细胞,Ito,细胞,胆管细胞,铁（超载）,丙烯醇,CCl,4,对乙酰氨基酚,环磷酰胺,内毒素,维生素,A,乙醇（慢性）,优先摄取及氧含量高,氧依赖性活化，氧含量高,P450,同工酶浓度高,P450,同工酶浓度高,对有毒中间代谢产物更敏感,优先摄取和活化,优先贮存和吞食部位,激活并转化为胶原合成细胞,胆汁中活性中间代谢物浓度高,影响典型肝毒物部位特异性损伤因素,部 位 典型肝毒物 部位特异性的解释 带,三、肝损伤的类型,1,）肝细胞坏死,2,）脂肪肝,3,）胆汁淤积,4,）肝脏血管损伤,5,）肝纤维化,6,）过敏性肝炎,7,）肝肿瘤,三、肝损伤的类型1）肝细胞坏死,1,） 肝细胞死亡,死亡模式：,A,凋亡（,apoptosis,）,B,坏死（,necrosis),A,凋亡（,apoptosis,）,概念：,机体用于清除不再需要或,不再有正常功能细胞的正,常生理过程。,形态学标志（与,“,坏死细胞,”,区别）,细胞萎缩、核染色质密集、,质膜保持完整、形成凋亡,小体及无炎症反应,B,坏死（,necrosis),概念：,是细胞受到化学因素（如强,酸、强碱、有毒物质）、物,理因素（如热、辐射）和生,物因素（如病原体）等的伤,害，引起细胞死亡的现象。,形态学标志,：,细胞肿胀、渗漏、核崩解、质,膜碎裂及炎症细胞迁入。,1） 肝细胞死亡 死亡模式：A 凋亡（apoptosi,1,肝细胞坏死的生化机制：,（,1,）脂质过氧化：如乙醇、四氯化碳、可卡因,（,2,）不可逆地与大分子结合：如对乙酰氨基酚、可卡因,(3,）钙内环境平衡失调,（,4,）免疫反应：如氟烷、二氯芬酸；,共同特征：反复接触毒物（通常是药物）形成了药物,-,蛋白,质加合物,其 他：,1,线粒体损伤；,2,细胞骨架损坏：半乳糖胺通过耗竭膜蛋白合成,必须的三磷酸尿苷造成细胞死亡,1 肝细胞坏死的生化机制：（1）脂质过氧化：如乙醇、四氯化,2,药物作用的主要靶点,1,线粒体（水肿、扭曲、破裂）,2,质膜（离子泵受损，细胞水肿）,3,内质网 （含,P450,酶）；,4,细胞核,5,溶酶体,2 药物作用的主要靶点1 线粒体（水肿、扭曲、破裂）,（一）线粒体,功能：参与能量代谢和,ATP,合成，钙的储存和释放；,损伤：水盐调节功能障碍，镜下可见水肿；线粒体膜扭曲破,裂，线粒体片密度改变；,药物：四氯化碳、可卡因；,（二）质 膜,功能：包绕肝细胞，维持细胞浆和外环境间离子平衡；,损伤：水进入细胞净运动，造成细胞肿胀；质膜起泡；,药物：对乙酰氨基酚，乙醇，汞制剂，鬼笔环肽,2,药物作用的主要靶点,（一）线粒体功能：参与能量代谢和ATP合成，钙的储存和释放；,功能：合成蛋白和磷脂；药物生物转化的部位；释放钙离子；,损伤：内质网形态膨胀；,药物：对乙酰氨基酚、四氯化碳、可卡因；,（三）内质网,损伤：与细胞核结合并产生诱变，活化核酸内切酶，核内染,色质错排,药物：如黄曲霉素,B,、半乳糖胺、亚硝胺,（四）细胞核,功能：含消化酶系如蛋白水解酶,损伤：数量和体积增加,（五）溶酶体,2,药物作用的主要靶点,功能：合成蛋白和磷脂；药物生物转化的部位；释放钙离子；（三）,2,） 脂肪肝（,fatty liver,）,概念：,脂质积聚含量超过总重量,5,特点：,1,肝急性中毒的常见,2,停药后可逆，不引起肝细胞坏死；,3,脂肪变性部位,:,与药物引起坏死相似。脂肪变性可单独出现，也,可与肝细胞坏死共同出现。,2） 脂肪肝（fatty liver）概念：,2,）脂肪肝,大泡性脂肪变性,（药物：乙醇、嘌罗霉素,甲氨蝶呤等）,分 类：,微泡性脂肪变性：,（药物：四环素、丙戊酸钠,抗病毒核苷、等）,2）脂肪肝大泡性脂肪变性分 类： 微泡性脂肪变性,脂肪变性原因,:,1,）脂蛋白合成抑制：嘌罗霉素,2,）甘油三酯与脂蛋白结合降低：四氯化碳,3,）极低密度脂蛋白转运受干扰：四环素,4,）脂质氧化损害：四氯化碳,5,）脂肪酸合成增加：乙醇,2,）脂肪肝,脂肪变性原因:2）脂肪肝,3),胆汁淤积（,cholestasis,）,概念：,胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质（如胆红素）分泌障碍。,生化特征：,某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合物（尤其是胆盐和胆红,素）的血清含量升高。,原因,:,胆管系统完整性受损,胆汁形成与分泌障碍,药物：,伴肝 坏死：氯丙嗪、红霉素；,不伴肝坏死：避孕药、同化类激素,其他 药物：巴比妥类、阿米替林、卡马西平、丙米嗪、西米替,丁苯妥英、丙氯拉嗪、甲苯磺丁脲、醋竹桃霉素、,乙醇、甲基睾酮。,3) 胆汁淤积（cholestasis）概念：胆汁生成量下降,4,）肝脏血管损伤（,vascular injury,）,血管内皮损伤,血流受阻,组织缺氧,坏死,纤维变性,肝静脉闭塞病变,肝紫癜,口服避孕药,同化激素,区带,3,的细胞最易受损,窦状隙支持膜脆弱化,4）肝脏血管损伤（vascular injury）血管内皮损,概 念,:,慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增多，肝脏微循环变形引起,细胞缺氧并重建，最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互连成为,重建肝细胞结节。,有害因素：,长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤；甲基多巴、异烟肼,双氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及时停药，也可导致肝硬化）,维生素,A,（作用于,Ito,细胞，肝纤维化）,5,）肝纤维化,概 念: 有害因素：5）肝纤维化,分 类,:,第一型：胆汁淤积型,【,较多见,】,氯丙嗪引起的黄疸性肝炎,第二型：以自身免疫性肝炎的形式存在，过敏体质有易感性,甲基多巴，氟烷，肼屈嗪，干扰素等,特 点,：,难以预测，与用药量和疗程无头,有的患者存在家族史,在用药后,1-5,周发病,6,）过敏性肝炎,分 类: 特 点：6）过敏性肝炎,种 类：良性，恶性,有害因素：亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如,苯巴比妥等,7,）肝肿瘤,临床前试验最常见的肿瘤出现部位,7）肝肿瘤临床前试验最常见的肿瘤出现部位,四 引起肝损伤的常见药物,肝损伤类型,典型药物或毒物,肝细胞坏死,对乙酰氨基酚、异烟肼、氟烷,脂肪肝,四环素、丙戊酸、水杨酸盐、乙醇、,CCl,4,胆汁淤积,氯丙嗪、红霉素、雌激素、环孢素,A,、鬼笔环肽、乙醇、第一代头孢菌素、,肝纤维化,甲氨蝶呤、维生素,A,、乙醇、砷、,肝血管损伤,口服避孕药、同化激素、吡咯双烷类生物碱,过敏性肝炎,氯丙嗪、氟烷、肼屈嗪、阿托伐他汀,肝肿瘤,苯巴比妥、亚硝酸盐、黄曲霉素,上表 肝脏损伤的类型和药物,四 引起肝损伤的常见药物肝损伤类型典型药物或毒物,五、肝损伤的评价,（一）血液学检查,血清白蛋白,凝血酶原时间,血清胆红素,染料廓清试验,药物廓清试验,血清肝酶测定,五、肝损伤的评价（一）血液学检查血清白蛋白,肝毒性的血清酶指标,酶,缩写,意义,丙氨酸氨基转移酶,ALT,主要存在于肝脏，升高主要反映肝细胞损伤,天冬氨酸氨基转移酶,AST,对肝脏特异性相对小，升高主要反映肝细胞损伤,碱性磷酸激酶,ALP,升高主要反映胆汁淤积等损伤,-,谷氨酰转肽酶,GGLP,升高主要反映胆汁淤积等损伤,肝损伤也升高,5,-,核苷酸酶,5,NT,升高主要反映胆汁淤积等损伤,山梨醇脱氢酶,SDH,对肝脏具有高度特异性，升高主要反映肝细胞损伤,鸟氨酸氨甲基转移酶,OCT,对肝脏具有高度特异性，升高主要反映肝细胞损伤,肝毒性的血清酶指标酶缩写意义丙氨酸氨基转移,五、肝损伤的评价,（二）形态学评价,最有价值的肝毒性评价手段：,检查实验动物肝组织切片（光学或电子显微镜）,（三）药物肝毒性的一般表现,全身表现,肝功衰竭时可出现出血和低血糖、肝性脑病,五、肝损伤的评价（二）形态学评价最有价值的肝毒性评价手段：（,预防对策,定期 检查肝功,避免同时使用多种药物；,营养不良者、酗酒者、老年人对肝毒性药物敏感；,注意,HIV,感染者的用药；,对新问世的新药，要慎重。对患者进行知识教育，十分,重要。,预防对策 定期 检查肝功,第三章 总结,1,肝脏的主要功能,2,药物导致肝损伤机制,3,药源性肝损伤分为几种类型,4,脂肪肝的概念，特点，分类，形成原因以及何种药,物可引起该损伤。,第三章 总结 1 肝脏的主要功能,
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