靶向药物在癌症治疗中的应用课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/1/10,#,李国锋,吴亦菲,王洪,双,王晨旭,靶,向药物与癌症治疗,李国锋靶向药物与癌症治疗,1,OUTLINE,抗癌药物的特性及靶向优势,靶向药物的设计模式,抗癌靶向药物的应用实例,结论,1,2,3,4,OUTLINE抗癌药物的特性及靶向优势靶向药物的设计模式抗癌,2,抗癌药物的特性靶向优势,用量大,，,缺乏专一性,，对正常组织,毒副作用强,易产生,多重耐药性,和,变态反应,药物外渗引起,皮肤或血管腐蚀,化疗后会引起,恶心、呕吐和腹泻,；,脱发,；,肾功能紊乱,癌症治疗主要手段,化疗缺陷：,抗癌药物的特性靶向优势用量大，缺乏专一性，对正常组织毒副作用,3,靶向优势,定义,：在特定的,导向机制,作用下，将药物输送到,特定靶器官,，,发挥治疗作用,组成：,药物,+,载体,+,导向 “神奇子弹”,优势：,药剂,用量少,，,毒副作用低,；,药效持续,，,长时间保持靶目标的有效,药物浓度,靶向优势定义：在特定的导向机制作用下，将药物输送到特定靶器官,4,靶向药物的设计模式,光敏靶向给药,在泄露的脉管，药物被动聚集,pH,、热敏感靶向给药,磁性靶向给药,基因靶向给药,靶向药物的设计模式光敏靶向给药在泄露的脉管，药物被动聚集pH,5,抗癌靶向药物的应用实例一,抗癌靶向药物的应用实例一,6,作用机理,作用机理,7,Cell-penetrating peptide,(CPP),是一种具有,光敏通透性的蛋白,，使用,HPMA,在,蛋白,上,连接抗癌药物,，在,UV,光照下,，该,蛋白通透性增加,，并,携带药物,分子,进入癌细胞,内部，然后,释放药物,，杀死癌细胞，达到治疗效果,灰线,原始,CPP,所占比例,黑线,具有通透性的,CPP,所占比例,结论,Cell-penetrating peptide (,8,抗癌靶向药物的应用实例二,抗癌靶向药物的应用实例二,9,磁性多聚纳米颗粒作为,5-FU,的主动靶向载药系统,药物：,5-FU,（胸苷酸合成酶抑制药）,消化系癌（胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、食管癌等）、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、肺癌、皮肤癌、头颈部癌等,载体：,聚氰基丙烯酸烷酯（,PCAC,）,聚氰基丙烯酸己酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸辛酯,导向：,磁性内核（,Fe,3,SO,4,）,-,无毒性，对人体无害,粒径,：,材料,Fe,3,SO,4/,PECE,Fe,3,SO,4/,PHCA,Fe,3,SO,4/,PBCA,Fe,3,SO,4/,POCA,粒径,16015nm,15030nm,14020nm,15520nm,磁性多聚纳米颗粒作为5-FU的主动靶向,10,纳米颗粒示意图,纳米颗粒示意图,11,载药机制,磁性多聚物纳米颗粒的制备：,稳定剂,-,右旋糖酐,-70,单体,-,磁性悬浮液,-,稳定剂、盐酸,-,机械搅拌、聚合反应,两种载药机理,:,表面吸附和嵌入式吸附,影响药物释放的影响因素,pH,药物浓度,载药机制磁性多聚物纳米颗粒的制备：稳定剂-右旋糖酐-70,12,作用机理及应用,磁导向,是将,药物,固定在,生物相容性的,磁性纳米粒子,或,磁性脂质体,中形成稳定的药物剂型，静脉注射后,在外磁场,的,导航,下使,药物,通过,血液循环,到达并,富集,在病灶部位,作用机理及应用 磁导向是将药物固定在生物相容性的磁,13,磁性纳米材料应用前景,优点：,具有,无创或微创,、,靶向性强,、,生物相容性好,、,治疗效果好,将纳米磁性材料的热效应与药物靶向传导控释相结合，,局部升温,后可,提高,癌变组织,管壁通透性,，,增强,药物的,吸收,应用：,可用于,疾病诊断和治疗,中的多个环节，对癌症的,早期诊断与治疗,有着重要的意义,磁性纳米材料应用前景优点：具有无创或微创、靶向性强、生物相容,14,抗癌靶向药物的应用实例三,抗癌靶向药物的应用实例三,15,胰腺癌,胰腺癌,是,消化道,常见的,恶性肿瘤之,一,，是恶性肿瘤中最常见的，,多发,生于,胰头部,。腹痛及无痛性黄疸为胰头癌的常见症状。,致命率,几乎等于,发病率,。,胰腺癌胰腺癌是消化道常见的恶性肿瘤之一，是恶性肿瘤中最常见的,16,胰腺癌的治疗方法,核磁共振成像、高热疗法、淋巴靶向、磁性靶向 硼中子捕获治疗、光动力学治疗、基因治疗、药物给药、光学图像 、血管生成抑制治疗,胰腺癌的治疗方法核磁共振成像、高热疗法、淋巴靶向、磁性靶向,17,脂质体载体的发展,Torchilin V P . Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriersJ. Nature Reviews Drug Discovery, 2005(4): 14560.,脂质体载体的发展Torchilin V P . Recent,18,q,：,病毒组件,i,：,保护性聚合物（,PEG,）,j,：,PEG+,目标配体,k,：,诊断标签,I,：,正电脂质,m,：,DNA,n,：,刺激性敏感脂质体,o,：,刺激敏感聚合物,p,：,细胞穿透肽,s,：,荧光分子,r,：,磁性材料,脂质体载体的发展,Torchilin V P . Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriersJ. Nature Reviews Drug Discovery, 2005(4): 14560.,q：病毒组件脂质体载体的发展Torchilin V P .,19,脂质体载体,&,胰腺癌治疗,TfRscFv,贝伐单,抗,ED-B,抗体,硼中子俘获,被动靶向药物,主动靶向药物,免疫脂质体,基因治疗,DNA,（反义寡核苷酸）,RNA,（小干扰,RNA,）,顺铂,奥沙利铂,紫杉醇,阿霉素,脂质体,+,脂质体,+,脂质体,+,脂质体载体&胰腺癌治疗TfRscFv被动靶向药物主动靶向药物,20,靶向治疗机理,肿瘤,血管内皮细胞,带负电荷,与带,正电荷,的,脂质体,相结合,靶向治疗机理肿瘤血管内皮细胞带负电荷与带正电荷的脂质体相结合,21,a,：,特异性,载药脂质体；,b,：,非特异性,载药脂质体；,c,：,在,细胞质释放,药物；,d,：,吸附到细胞表面,，,破坏细胞膜组件,，,进入细胞内,释放药物；,e,：,与,细胞膜,进行,脂质转换,，释放药物；,f,：,特异性与非特异性,胞吞,；,g,：,胞吞后，通过,内含体,进入,溶酶体,释放药物；,h,：,胞吞后，,内含体破裂,，释放药物,脂质体与细胞的相互作用,脂质体与细胞的相互作用,Torchilin V P . Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriersJ. Nature Reviews Drug Discovery, 2005(4): 14560.,a：特异性载药脂质体；脂质体与细胞的相互作用脂质体与细胞的相,22,脂质体与细胞的相互作用,a,：,载药,脂质体,与,病毒组件,特异性结合,b,：,载药,脂质体,与,癌细胞特,异性结合,c,：,胞吞,现象，,病毒组件,与,内含体内膜,相互,反应,d,：,在细胞中,释放药物,Torchilin V P . Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriersJ. Nature Reviews Drug Discovery, 2005(4): 14560.,脂质体与细胞的相互作用a：载药脂质体与病毒组件 Torchi,23,结论,毒副作用降低,药物的靶向性增强,药物摄入量增大,载药脂质体,结论毒副作用降低药物的靶向性增强药物摄入量增大载药脂质体,24,抗癌靶向药物的应用实例四,叶酸修饰的马来酸酰化支链淀粉阿霉素肿瘤主动靶向给药,抗癌靶向药物的应用实例四叶酸修饰的马来酸酰化支链淀粉阿霉素肿,25,基本概念,阿霉素,DOX,叶酸,FA,叶酸受体,FR,基本概念阿霉素DOX叶酸FA叶酸受体FR,26,药物组成,药物组成,27,作用机制,作用机制,28,合成方法,合成方法,29,体外实验,Viability of A2780 cells after exposure to free DOX, MPDOX, and FAMPDOX,A2780 cell uptake efficiency of free DOX, MPDOX and FAMPDOX conjugate,体外实验Viability of A2780 cells a,30,结论,无突释现象,pH=,2.5,水解释药效果最明显,对癌细胞,IC50,值，明显提高,对癌细胞的靶向性，显著提高,结论 无突释现象 pH=2.5,水解释药效果最明显 对癌细胞,31,癌症靶向治疗结论,增强药物释放的靶向性,提高癌细胞对药物的摄取,降低了毒副作用,理论研究有待深入,1,2,3,4,癌症靶向治疗结论 增强药物释放的靶向性 提高癌细胞对药物的摄,32,参考文献,Feng Y , Chen J , ea tl. Liposome based delivery systems in pancreatic cancer treatment: From bench to bedsideJ. Cancer Treatment Reviews , 2011(37): 633642.,Torchilin V P . Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriersJ. Nature Reviews Drug Discovery, 2005(4): 14560.,Gunasekera U A, Pankhurst Q A, Douek M. Imaging applications of nanotechnology in cancerJ. Target Oncol ,2009(4):16981.,Aleku M, Schulz P, Keil O, et al. Atu027, a liposomal small interfering RNA formulation targeting protein kinase N3, inhibits cancer progressionJ. Cancer Research , 2008(68): 978898.,参考文献Feng Y , Chen J , ea tl. L,33,Zhang H T, Li F , Yi J,et al,. Folate-decorated maleilated pullulandoxorubicin conjugate for active tumor-targeted drug deliveryJ. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2011(42) :517526.,Talelli M , Cristianne J.F.,et al,. Nanobody Shell functionalized thermosensitive core-crosslinked polymeric micelles for active drug targetingJ . Journal of Controlled Release, 2011(151) :183192.,Lu Y J, Sega E,et al,. Folate receptor-targeted immunotherapy of cancer:mechanism and therapeutic potential, Advanced Drug Delivery Reviews, 2004 (56) :1161 1176.,周潮,.,叶酸受体靶向制剂作用机制及临床应用进展,J.,安徽医药，,2006,，,10 (11),：,877-878.,参考文献,Zhang H T, Li F , Yi J, et al,34,Amam J.Cole , Victor C. Yang ,Allan E. David. Cancer theranostics: the rise of targeted magnetic nanoparticles. Trends in Biotechnology July 2011, Vol. 29, No. 7,James D. Byrne,Tania Betancourt,Lisa Brannon-Peppas. Active targeting schemes for nanoparticle systems in cancer therapeutics. Advanced Drug Delivery Reviews 60 (2008) 1615,1626,Fabienne Danhier , Olivier Feron , Vronique Prat. To exploit the tumor microenvironment: Passive and active tumor targeting of nanocarriers for anti-cancer drug delivery. Journal of Controlled Release 148 (2010) 135,146,Annastasiah Mhaka, Sam R. Denmeade, Wei Yao. A 5-Fluorodeoxyuridine Prodrug as Targeted Therapy for Prostate Cancer. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 2459,2461,周孙英，苏燕评，陈茂林等,. 5-,氟尿嘧啶磁性壳聚糖纳米微囊的制备及特性,.,海峡药学，,2009,21(7):35-38,陈庆梅，宗小林,.,磁性纳米材料及其在癌症诊疗中的应用,.,纳米电子技术，,2009,46,（,6,）：,340-345,张阳德，刘金波,.,聚氰基丙烯酸烷酯纳米粒的研究进展,.,中国现代医学杂志，,2003,13,（,4,）：,31-38,李东芬，尹蓉莉,.,主动靶向给药系统的研究概况,.,中药与临床，,2011,2,（,1,）：,61-63,参考文献,Amam J.Cole , Victor C. Yang ,35,The end,The end,36,