噬血细胞综合征(ppt课件特选)

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,医疗课件,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,医疗课件,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,噬血细胞综合征,(hemophagocytic syhdrome,HPS,HS,）,1,医疗课件,噬血细胞综合征1医疗课件,噬血细胞综合征,(hemophagocytic syndrome, HPS,),亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症,( hemophagocytic lymphohistocytosis,，,HLH),是一种多种潜在病变引起淋巴细胞和组织细胞,非恶性增生，产生细胞因子风暴所导致的一种,危及生命的过度炎症反应状态。,噬血细胞,:,巨噬细胞异常吞噬红细胞，白细胞，,血小板及其前体细胞。,2,医疗课件, 噬血细胞综合征(hemophagocytic sy,概 述,HLH,为一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，,病理生理特点,：淋巴细胞和组织细胞非恶性增生，分泌大量炎性因子所引起的严重甚至致命的炎症状态,临床特征,：主要为发热、肝脾肿大、全血细胞减少。,3,医疗课件,概 述 3医疗课件,HLH,分类,Janka GE. Klin Padiatr 2009,221(5):278-85.,4,医疗课件,HLH分类Janka GE. Klin Padiatr 20,HLH,分类,汤永民，实用儿科临床杂志，,2006,，,9,（,21,）：,513-516,5,医疗课件,HLH分类汤永民，实用儿科临床杂志，2006，9（21）：5,原发性噬血细胞综合征（,primary HLH,pHLH),多发生于婴幼,儿童年发病率,0.12/10,万,未经治疗中位生存时间,10 000 g/L,时才对确诊,HPS,有,90%,的敏感性和,96%,的特异性,Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135.,36,医疗课件,HLH常见辅助检查结果（3）肝异常 行生化检查，多可发现转,不同疾病血清铁蛋白初始值,Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135.,37,医疗课件,不同疾病血清铁蛋白初始值Allen CE,et al. Pe,不同疾病血清铁蛋白峰值,Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135.,HLH,病人初始值及峰值明显增高,38,医疗课件,不同疾病血清铁蛋白峰值Allen CE,et al. Ped,HLH,常见辅助检查结果（,4,）,细胞免疫功能异常,可有自然杀伤,(NK),细胞数量及活性降低,诊断标准之一,有研究认为,NK,细胞数量明显降低及,CD8,十,T,细胞数量明显升高者均预后不良,Kogawa K,。,Blood, 2002, 99 (1):61-66,39,医疗课件,HLH常见辅助检查结果（4）细胞免疫功能异常 Kogaw,HLH,常见辅助检查结果（,5,）,骨髓涂片噬血细胞现象,早期：中等度的增生性骨髓象，噬血现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润,极期,:,除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞。红系、粒系和巨核系均减少,晚期,:,骨髓增生度降低，难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别,40,医疗课件,HLH常见辅助检查结果（5）骨髓涂片噬血细胞现象40医疗课件,HLH,常见辅助检查结果（,5,续）,骨髓涂片噬血细胞现象,部分病人初次骨髓涂片中可发现异形淋巴细胞，应多次骨髓检测动态检测,诊断,H,敏感性为,76.7%,，特异性为,77.8%,噬血现象虽在诊断获得性噬血细胞综合征中具有重要意义，但没有噬血现象并不能排除噬而细胞综合征的诊断,有利于原发病的诊断，可帮助排除白血病、淋巴瘤及恶性肿瘤骨髓转移等,王昭等。中国实验血液学杂志，,2009,17:1064-1066,41,医疗课件,HLH常见辅助检查结果（5续）骨髓涂片噬血细胞现象王昭等。中,HLH,常见辅助检查结果（,6,）,组织病理活检,受累器官组织活检如骨髓、肝、脾或淋巴结等，可发现良性的淋巴组织细胞浸润，组织细胞呈吞噬现象，以吞噬红细胞为主，也可吞,噬血,小板及白细胞,分子遗传学,pHLH,尤其是,FHLH,中可有相关基因位点的突变，可鉴别原发与继发,脑脊液检查,非特异性，可有中等量的细胞增多，主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，但鲜有,噬血,细胞，可有蛋白增多,42,医疗课件,HLH常见辅助检查结果（6）组织病理活检 42医疗课件,HLH,常见辅助检查结果（,7,）,病因学检查,感染相关性,HLH,，部分患儿可检测出或培养相应病原，病毒感染抗体或,DNA,影像学检查,非特异性，部分病人胸片可见间质性肺浸润，但有时难于感染鉴别；,晚期病人头颅,CT,或,MRI,检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或水肿。,43,医疗课件,HLH常见辅助检查结果（7）病因学检查 感染相关性HLH，,Janka,G.Klin Padiatr 2009 Sep;221(5):278-85.,HLH,临床表现及辅助检查阳性率,*,一般为非特异性,.,44,医疗课件,Janka G.Klin Padiatr 2009 Sep;,HLH,诊断标准,HLH,临床表现多样非特异性，诊治中需密切观察，动态监测,随着对,HLH,机制研究，诊断标准亦在变化,目前多用国际组织细胞协会,HLH-2004,诊断标准,45,医疗课件,HLH诊断标准 HLH临床表现多样非特异性，诊治中需密切观察,国际组织细胞协会,2004-HLH,诊断标准,Henter JI,，,et al. Pediatr Blood Cancer.2007;48:124-131.,46,医疗课件,国际组织细胞协会2004-HLH诊断标准Henter JI，,HLH-2004,诊断标准,(,中文版）,满足以下,2,条之一者即可建立,HLH,诊断,:,1.,分子生物学诊断符合,HLH,2.,满足以下,8,条中的,5,条诊断标准,原始诊断标准,(,所有患者均需要评估,),发热,(,持续时,7 d,最高体温,38.5),脾大（肋下,3cm,）,血细胞减少：影响,2,或,3,系外周血细胞,(,血红蛋白,90 g/L (,新生儿,:,血红蛋白,l00g/L),血小板,100 x 10,9,/L,，中性粒细胞,1.0x10,9,/L),高三酰甘油血症和,(,或,),低纤维蛋白原血症,禁食后三酰甘油,3.0 mmol/L,或正常值,3,个标准差,纤维蛋白原,1.5g/L,或正常值,3,个标准差,骨髓，脾或淋巴结中发现噬血细胞现象而无恶变证据,新增诊断标准,NK,细胞活性减低或缺乏,(,根据当地实验室指标,),铁蛋白,500 g/L,可溶性,CDR (sIL-2r) 2 400 U/mL,备注：以上,8,条标准必须符合其中,5,条才能诊断,HPS,，但对于分子诊断符合,HLH,的患者可不必满足以上,5,条标准。,47,医疗课件,HLH-2004诊断标准(中文版） 1.分子生物学诊断符,HLH-2004,诊断标准备注,如果初次骨髓检查没有发现噬血细胞，应复查骨髓，可进行其他器官检查。多次骨髓检查有助于诊断。,下列检查可提供支持诊断的依据：,脑脊液单个核细胞增多和,/,或蛋白增高,肝活检病理表现类似慢性持续性肝炎,支持诊断,HLH,的,临床及实验室检查还包括,：,脑膜刺激征，,淋巴结肿,大，黄疸，皮疹，肝酶异常，低蛋白血症，低钠血症，高极低密度脂蛋白血症，低高密度脂蛋白血症,48,医疗课件,HLH-2004诊断标准备注如果初次骨髓检查没有发现噬血细,美国血液学会,2009HLH,诊断标准,在,HLH-2004,诊断标准的基础上，做了部分的修改,(1),分子生物学诊断符合,HPS,或,X-,连锁淋巴组织增生综合征,(XLP),；,(2),以下指标,4,条中至少符合,3,条：发热，脾大，血细胞减少,(,外周血至少有两系以上减少）有肝炎表现；,(3),以下指标,4,条中至少符合,1,条：骨髓、脾脏或淋巴结中发现噬血现象，铁蛋白升高，可溶性,IL-2,受体,(sCD25),水平升高,(,有年龄相关性,) NK,细胞活性减低或缺失；,(4),其他可支持,HLH,诊断的指标,:,高甘油三酯血症，低纤维蛋白原血症，低钠血症。,Filipovich AH.,。,Hematology ,2009:127-131,49,医疗课件,美国血液学会2009HLH诊断标准在HLH-2004诊断标,Filipovich AH.,。,Hematology ,2009:127-131,美国血液学会,2009HLH,诊断标准,50,医疗课件,Filipovich AH. 。Hematology ,20,HLH,鉴别诊断,HLH,临床表现缺乏特异性,HLH,机制不明，病因复杂,HLH,病情多进展迅速，未经治疗多因全血细胞减少继发感染、多脏衰或中枢受累而死亡，故强调早期诊断早期治疗,51,医疗课件,HLH鉴别诊断HLH临床表现缺乏特异性51医疗课件,HLH,鉴别诊断,(1),原发与继发,HLH,鉴别,原发与继发,HLH,在临床表现上缺乏特异性区别,分子生物学诊断目前仅在部分研究机构进行，且得到检测报告周期长,部分原发,HLH,缺乏阳性家族史,原发,HLH,患儿常伴有感染尤其是病毒感染，也常由病毒感染而诱发,52,医疗课件,HLH鉴别诊断(1)原发与继发HLH鉴别原发与继发HLH在,原发,HLH,约,70-80%,发病时年龄,1,岁,儿童中,25%,为原发，成人多为继发,一般情况下，认为在,2,岁前发病者多提示为家族性,HPS,，而,8,岁后发病者，则多考虑为继发性,HPS,；在,2-8,岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果仍难以确定，则应按家族性,HPS,处理，有条件者尽量进行相关分子生物学及遗传学检测,原发与继发,HLH,鉴别续,53,医疗课件,原发HLH约70-80%发病时年龄1岁原发与继发HLH鉴别,X,连锁淋巴细胞增生症,(XLP),X,连锁遗传，缺陷基因,(SAP),在,Xq25-26,同一母系中相关的二名或以上男性表现出,EBV,感染有关的,XLP,表型： 致死性传单；低或无丙种球蛋白血症； 恶性淋巴瘤（,B-NHL,） 再生障碍性贫血,疑似病例：男性患者，,EBV,感染表现伴有：抗,EBV,核抗体滴度低下或缺乏；,IgG1,和,/,或,IgG3,缺乏，或高,IgA/IgM,HLH,鉴别诊断,(2),54,医疗课件,X连锁淋巴细胞增生症(XLP) HLH鉴别诊断(2)54医疗,与全血细胞减少相关疾病鉴别：,恶性组织细胞病：,BM,见异常组织细胞，多无血脂改变,再障：肝脾不大，骨髓像,白血病：外周血,/,骨髓幼稚细胞,其他疾病,传单、败血症、类风湿、,SLE,等,注：以上疾病均可合并继发,HLH,，诊治中需鉴别,HLH,鉴别诊断（,3),55,医疗课件,与全血细胞减少相关疾病鉴别： HLH鉴别诊断（3)55医疗课,早期诊断早期治疗,治疗目标,短期目标：,抑制严重的免疫活化状态,杀伤过度活化的免疫细胞（巨噬细胞）,针对存在诱发因素的治疗如感染、肿瘤等,长期目标：,替代存在缺陷的免疫系统：如造血干细胞移植,HLH,治疗,56,医疗课件,早期诊断早期治疗 HLH治疗56医疗课件,HLH,治疗的选择,Blood,2002,100:23672373,57,医疗课件,HLH治疗的选择Blood,2002,100:236723,HLH,治疗选择示意图,58,医疗课件,HLH治疗选择示意图58医疗课件,HLH,治疗用药物,依托泊苷：,依托泊苷,(,足叶乙苷，,VP-16),为细胞毒类药物，对单核巨噬细胞及组织细胞的选择性作用最强，此外也是,细胞凋亡诱导剂。,1980,年开始用于,HLH,，取得较好疗效，目前是家族性,HLH(FHL),的首选药物，也是治疗的关键药物,。,皮质激素：,作用为杀伤淋巴细胞，抑制细胞因子产生，诱导抗原提呈细胞，如树突细胞分化。在各种皮质激素中，应用最多的是地塞米松,(DEX),，原因之一是其通过血一脑脊液屏障较泼尼松好，并有较高的治疗效价。,59,医疗课件,HLH治疗用药物依托泊苷：依托泊苷(足叶乙苷，VP-16)为,环孢素,( A),：,CSA,靶目标为,T,细胞及巨噬细胞。对,T,细胞有明显抑制作；可抑制巨噬细胞产生,IL-6, IL-1, and TNF-,作为维持治疗用药，对风湿免疫类疾病并,HLH,有效,。,丙种球蛋白：,大剂量静脉注射丙种球蛋白,(IVIG),多应用于感染相关,HLH,HLH,治疗用药物（,2,）,60,医疗课件,环孢素( A)：CSA靶目标为T细胞及巨噬细胞。对T细胞有明,环孢素,( A),：,CSA,靶目标为,T,细胞及巨噬细胞。对,T,细胞有明显抑制作；可抑制巨噬细胞产生,IL-6, IL-1, and TNF-,作为维持治疗用药，对风湿免疫类疾病并,HLH,有效,。,丙种球蛋白：,大剂量静脉注射丙种球蛋白,(IVIG),多应用于感染相关,HLH,HLH,治疗用药物（,2,）,61,医疗课件,环孢素( A)：CSA靶目标为T细胞及巨噬细胞。对T细胞有明,美罗华（,Rituximab,）,：,CD20,单抗，多用于,EBV,相关,HLH,可灭活,EBV,感染的,B,淋巴细胞，多与其他药物联合应用,直接拮抗细胞因子的抗,TNF,抗体和,IL-1,受体拮抗剂,抗胸腺细胞球蛋白,：,抑制,T,细胞活化,但单用多疗效不佳,HLH,治疗用药物（,3,）,62,医疗课件,美罗华（Rituximab）：CD20单抗，多用于EBV相关,常用方案：,HLH-1994 HLH-2004,HLH,治疗方案,63,医疗课件,常用方案：HLH-1994 HLH-2004HLH治疗方案,HLH-1994,方案详解,初始治疗（,8,周）,Dex,：,10mg/m2.d2,周，,5mg/m2.d2,周，,2.5mg/m2.d2,周，,1.25mg/m2.d1,周，,1,周减停,VP-16,：,150mg/m2,，每周,2,次,2,周，每周,1,次,6,周,IT(MTX),：第,3-6,周每周,1,次，共,4,周,64,医疗课件,HLH-1994方案详解64医疗课件,维持治疗（,9-52,周）：,CSA:5-6mg /kg .d,（维持谷浓度,200ng/L,）,Dex:,每,2,周用初治量冲击,3,天,VP-16 :150mg/m,2,，每,2,周一次,BMT,：为根治本病方法,04HLH,治疗方案：,与94方案基本一致，但,CSA,从第一天就开始,HLH-94,方案详解续,65,医疗课件,维持治疗（9-52周）：HLH-94方案详解续65医疗课件,HLH,治疗,支持,/,对症治疗：,抗感染,血浆,/,血浆置换,凝血因子、血小板、红细胞,抗,DIC,，水电酸碱平衡,营养、热量,器官功能维持,:,呼吸支持等,66,医疗课件,HLH治疗支持/对症治疗：66医疗课件,HLH,治疗,造血干细胞移植,遗传性,HLH,最终治疗方法,1986,年最初报道成功病例，现成功病例增多,肺和肝相关的移植死亡成为问题。,需要适合的预处理。减低前处理强度的移植,(reduced-intensity conditioning; RIC),正在试行，但有移植不全风险,已见有效报道使用氟达拉滨,(fludarabine),作为,RIC,治疗抵抗性,HLH,，疗效有待验证,Cooper N ,etl, a Blood, 2006, 107(3):1233一1236.,67,医疗课件,HLH治疗 造血干细胞移植Cooper N ,etl, a,HLH-94,治疗效果,21,个国家参加合作,1994.7.1-1998.6.30,共,113,例：年龄,0-15,岁， 其中,25,例（,22,例起病时，,3,例治疗中）有同胞患病，确诊为,FHLH,，,年龄0-6岁,，,65,例,BMT,48,例单纯化疗，,平均随访,37.5,个月,63,例（,56%,）存活，,50,例（,44%,）死亡；,BMT40/65(61.54%),存活,68,医疗课件,HLH-94治疗效果21个国家参加合作68医疗课件,表,1 HLH-94,方案治疗113例,HLH,的效果,全部病例,FHLH,(113,例),（25例）,BMT,后存活 40 13,BMT,后死亡 25,7,无,BMT,存活 23,无,BMT,死亡 25 5,69,医疗课件,69医疗课件,开始治 全部,FHLH BMT,无,BMT,疗年龄 （,113,） （,25,） （,65,） （,20,）,0-3,月,12/30,（,40%,）,6/13,（,46%,）,11/21,（,52%,）,3-12,月,15/34,（,44%,）,2/4,（,50%,）,14/22,（,64,）,1/1,12-24,月,19/25,（,76%,）,3/4,（,75%,）,10/14,（,71%,）,8/8,24,月,17/24,（,71%,）,2/4,（,50%,）,5/8,（,62%,）,11/11,合计,63/113,（,56%,）,13/25,（,52%,）,40/65,（,62%,）,20/20,均年龄,19,月,13,月,13,月,47,月,范围,0-145,月,0-82,月,13,月,10-45,月,表,2,不同年龄治疗后的存活情况,70,医疗课件,表2 不同年龄治疗后的存活情况70医,Thank You!,71,医疗课件,Thank You!71医疗课件,