卵巢癌的靶向治疗新进展课件

,2019/8/4,.,0,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,卵巢癌的靶向研究新进展,1,.,卵巢癌的靶向研究新进展1.,目,录,01,卵巢癌的诊疗现状与困境,02,卵巢癌的靶向研究新进展,03,阿帕替尼在卵巢癌的临床应用,2,.,目录01卵巢癌的诊疗现状与困境02卵巢癌的靶向研究新进展03,卵巢癌的全球流行病学状况,http:/globocan.iarc.fr/Pages/Map.aspx,数据来源：,globocan 2012,3,.,卵巢癌的全球流行病学状况http:/globocan.ia,卵巢癌是发病率低，死亡率高的恶性肿瘤,CA CANCER J CLIN 2015;65:529,美国,2015,年统计学数据显示，,卵巢癌并不是女性发病率最高的前,10,位癌种，但是死亡率却位居第,5,位。,4,.,卵巢癌是发病率低，死亡率高的恶性肿瘤CA CANCER J,CA CANCER J CLIN 2015;65:529,卵巢癌的恶性程度高，死亡率高,美国,2015,年卵巢癌预计死亡与预计新发病例数之比高达,66.6%,5,.,CA CANCER J CLIN 2015;65:529卵,中国卵巢癌的流行病学最新数据,CA CANCER J CLIN 2016;66:115132,中国的卵巢癌新发病率为,52.1/10,万人，,死亡率高达,22.5/10,万人。,每年新增,3.6,万患者，死亡,1.6,万患者,6,.,中国卵巢癌的流行病学最新数据CA CANCER J CLIN,卵巢癌,治疗的标准治疗流程,/,美国,NCCN,指南,2016,版,手术,新辅助,术后辅助,一线：化疗为主,二线：化疗为主,标准,治疗,方法：,初始治疗以手术分期、细胞,减灭,术为主,大部分患者接受术,后,化疗,化疗药物：,卡铂、,紫杉醇、多西他赛、吉西他滨等,内分泌治疗：芳香酶抑制剂类阿那曲唑、来曲唑等,靶向治疗：贝伐单抗、,奥拉帕尼、帕唑帕尼,7,.,卵巢癌治疗的标准治疗流程/美国NCCN指南2016版 手术新,卵巢癌治疗面临的困境,J,Int Obstet Gynecol,，,August 2014,，,Vol. 41,，,No. 4,早期诊断难：无成熟的早期诊断方法,晚期患者多：就诊时仅,25%,位,I,期或,II,期，,75%,为,III,期,-IV,期,治愈率低：长期徘徊，改善不大,复发率高：治疗后,70%,将复发,8,.,卵巢癌治疗面临的困境J Int Obstet Gynecol,目,录,01,卵巢癌的诊疗现状与困境,02,卵巢癌的靶向研究新进展,03,阿帕替尼在卵巢癌的临床应用,9,.,目录01卵巢癌的诊疗现状与困境02卵巢癌的靶向研究新进展03,卵巢癌治疗的热门靶点,10,.,卵巢癌治疗的热门靶点10.,卵巢癌的靶向治疗药物的最新研发状态,药物名称,原研公司,最高开发状态,适应症,奥拉帕尼,AZ,上市（,FDA,，,2014,）,BRCA,突变卵巢癌患者,贝伐单抗,罗氏,上市（,FDA,，,2014,）,二线联合化疗治疗复发性卵巢癌,西地尼布,AZ,上市（,EMA,，,2014,）,二线联合化疗,复发性卵巢癌,帕唑帕尼,GSK,EMA,上市申请，撤回,一线单药维持治疗卵巢癌,尼达尼布,BI,III,期完成,复发性卵巢癌,Trebananib,安进,III,期完成,复发性卵巢癌,索拉非尼,拜耳,II,期完成，未开展,III,期,复发性卵巢癌,舒尼替尼,辉瑞,II,期完成，未开展,III,期,复发性卵巢癌,曲妥珠单抗,罗氏,II,期完成，未开展,III,期,复发性卵巢癌,拉帕替尼,GSK,II,期完成，未开展,III,期,复发性卵巢癌,11,.,卵巢癌的靶向治疗药物的最新研发状态药物名称原研公司最高开发状,Olaparib,为聚腺苷二磷酸,-,核糖聚合酶（包括,PARP1,，,PARP2,，,PARP3,等） 抑制剂，,PARP,酶与,肿瘤,细胞的自动调节,有关，如,DNA,转运、细胞周期调控及,DNA,修复,。,2014,年底,FDA,批准上市，用于治疗经,3,种,及以上化疗失败的乳腺癌，及,BRCA,突变的晚期卵巢癌患者。,PARP,酶的作用机制,12,.,Olaparib 为聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（包括PARP1,奥拉帕尼联合化疗治疗复发型铂敏感卵巢癌,Lancet Oncology 2015,年发表,Lancet Oncology 2015,16:87-97.,13,.,奥拉帕尼联合化疗治疗复发型铂敏感卵巢癌Lancet Onco,总入组人数：,162,主要终点：,PFS,奥拉帕尼,+,紫杉醇,+,卡铂,(81,人,),(200 mg bid,）,紫杉醇,+,卡铂（,81,人）,R,既往接受过大于,3,周期的铂类化疗进展的晚期卵巢癌,患者，,PFS,时间,6,个月,奥拉帕尼,维持,（,400mg Bid,）,Lancet Oncology 2015,16:87-97.,奥拉帕尼联合化疗治疗复发型铂敏感卵巢癌研究,一项随机对照、开放标签、多中心的,2,期临床研究,次要研究终点：,OS,、,ORR,、,CA-125,14,.,总入组人数：162奥拉帕尼+紫杉醇+卡铂(81人)紫杉醇+卡,全部患者的,PFS,结果,主要研究结果：全部患者的,PFS,试验组别,PFS,P,值,奥拉帕尼联合化疗组（,n=81,）,12.2,（,95% CI 9.7-15.0,）,P=0.0012,化疗组（,n=81,）,9.6,（,95% CI 9.1-9.7,）,15,.,全部患者的PFS结果主要研究结果：全部患者的PFS试验组别P,主要研究结果：,BRCA,突变患者（,41,例）的,PFS,试验组别,PFS,P,值,奥拉帕尼联合化疗组（,n=20,）,NR,（,95% CI 9.6-NR,）,P=0.0015,化疗组（,n=21,）,9.7,（,95% CI 7.3-10.0,）,16,.,主要研究结果：BRCA突变患者（41例）的PFS试验组别PF,与单纯紫杉醇,+,卡铂联合化疗相比，,Olaparib,联合紫杉醇,+,卡铂化疗后以,Olaparib,维持治疗显著延长晚期卵巢癌患者,PFS,这种优势在存在,BRCA,突变的卵巢癌患者更加明显。,研究结论,17,.,与单纯紫杉醇+卡铂联合化疗相比，Olaparib联合紫杉醇+,奥拉帕尼单药维持治疗的最新进展,2016,年,9,月,8,日,Lancet Oncology,在线发表,18,.,奥拉帕尼单药维持治疗的最新进展2016年9月8日 Lance,总入组人数,：,265,主要终点：,PFS,奥拉帕尼,400mg bid,维持治疗,(n=136,）,安慰剂维持治疗,（,n=129,）,R,既往接受过,大于,2,周期,的铂类化疗进展的晚期卵巢癌,患者，,PFS,时间,6,个月，患者对前期化疗的疗效评价为,CR,或,PR,一项随机对照、双盲、多中心的,2,期临床研究,本篇文章报告的主要结果为,OS,Lancet Oncology 2016.,奥拉帕尼单药维持治疗的研究设计,19,.,总入组人数：265奥拉帕尼400mg bid维持治疗安慰剂维,主要研究结果：,OS,试验组别,OS,P,值,奥拉帕尼组（,n=136,）,29.8,（,95% CI 26.9-35.7,）,P=0.025,安慰剂组（,n=129,）,27.8,（,95% CI 24.9-33.7,）,20,.,主要研究结果：OS试验组别OSP值奥拉帕尼组（n=136）2,主要研究结果：,BRCA,突变患者的生存获益更加显著,Lancet Oncology 2016.,21,.,主要研究结果：BRCA突变患者的生存获益更加显著Lancet,血管生成是肿瘤生长的关键,机制，,抗血管生成是目前卵巢癌治疗的最热门靶点,Hanahan D, et al. Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,侵袭,&,转移,促进肿瘤的炎症,基因组不稳定性和突变,抵抗,细胞死亡,无限复制,避免,免疫摧毁,细胞能量异常,持续的,增殖信号,逃避,生长抑制,持续,血管,生成,血管生成是肿瘤生长的关键机制，抗血管生成是目前卵巢癌治疗的,贝伐单抗,III,期研究,-AURELIA,研究,多,中心、,随机、开放标签、对照,III,期临床,研究,组织学确诊的表皮卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者,完成,4,个周期及以上含铂化疗后,6,个月内出现进展,18,岁以上，,ECOG,2,肝、肾、骨髓功能正常,N=361,R,单药化疗组,（,n=182),1:1,单药化疗,+,贝,伐,珠单抗,（,n=179),J Clin Oncol. 2014 May 1;32(13):1302-8.,主要终点：,PFS,次要终点：,ORR,、,OS,、安全性、耐受性、生活质量,随机分组前为每位患者选择了首选化疗方案，每周使用紫杉醇、聚乙二醇脂质体多柔比星,(PLD),或拓扑替康,23,.,贝伐单抗III期研究-AURELIA研究多中心、随机、开放标,J Clin Oncol. 2014 May 1;32(13):1302-8.,贝伐单抗,AURELIA,研究：,PFS,显著延长,3.3,月,含贝伐组的中位,PFS,较不含贝伐组可延长,3.3,个月,（,P,0.001,）,24,.,J Clin Oncol. 2014 May 1;32(13,贝伐单抗,AURELIA,研究：,OS,未获得显著延长,J Clin Oncol. 2014 May 1;32(13):1302-8.,含贝伐组的中位,OS,较不含贝伐组可延长,3.3,个月,（无统计学意义）,25,.,贝伐单抗AURELIA研究：OS未获得显著延长J Clin,贝伐单抗,AURELIA,研究：,ORR,得到显著,提高,评价标准,化疗组,化疗,+,贝伐组,P,值,RECIST,11.8%,27.3%,P=0.001,GCIG CA-125,11.6%,31.8%,P,0.001,J Clin Oncol. 2014 May 1;32(13):1302-8.,26,.,贝伐单抗AURELIA研究：ORR得到显著提高评价标准化疗组,FDA,据此研究批准,贝伐珠单抗联合紫杉醇、,PEG,化多柔比星脂质体或拓扑替康,用于,治疗耐铂的、复发性表皮卵巢癌，输卵管或原发性腹膜癌,研究结论,：贝伐单抗联合化疗能显著提高卵巢癌的,PFS,及,ORR,，对,OS,无显著影响,.,贝伐单抗,AURELIA,研究,结论,27,.,FDA据此研究批准贝伐珠单抗联合紫杉醇、PEG化多柔比星脂质,西地尼布在复发型铂敏感型卵巢癌的,3,期临床研究,2016,年,4,月,21,日,Lancet,在线发表,Lancet 2016,387:1066-74.,28,.,西地尼布在复发型铂敏感型卵巢癌的3期临床研究2016年4月2,西地尼布,III,期研究,-ICON6,研究,一线接受,铂,类为基础的,化疗,的复发卵巢癌患者,随机分组,2:3:3,对照组,同步用药组,维持用药组,共有来自,63,个中心的,456,例,患者,入组,，,所有,患者,都是,化疗和手术后首次复发,6,周期的铂类为基础的化疗,+,安慰剂,6,周期的铂类为基础的化疗,+,西地尼布,20mg/d,6,周期的铂类为基础的化疗,+,西地尼布,20mg/d,安慰剂维持,安慰剂维持,西地尼布维持,20mg/d,随访,每,3,个月进行随访直至疾病进展，,随后,-5,年内每,6,个月进行随访，,5,年后每年随访,主要终点是无进展,生存期,次要,终点包括总生存期、毒性反应和生活质量。,国际多中心、随机、双盲、,三组对照研究,Lancet 2016,387:1066-74.,29,.,西地尼布III期研究-ICON6研究一线接受铂类为基础的化疗,主要研究终点,:PFS,Lancet 2016,387:1066-74.,试验组别,PFS,P,值,对照组（,n=118,）,8.7,（,95% CI 7.7-9.4,）,同步用药组（,n=174,）,9.9,（,95% CI 9.4-10.5,）,维持用药组（,n=164,）,11.0,（,95% CI 10.4-11.7,）,P0.0001,与对照组相比,30,.,主要研究终点:PFS Lancet 2016,387:106,次,要研究终点,:OS,Lancet 2016,387:1066-74.,试验组别,OS,P,值,对照组（,n=118,）,21.0,（,95% CI 17.7-27.6,）,维持用药组（,n=164,）,26.3,（,95% CI 23.8-30.0,）,P=0.11,31,.,次要研究终点:OS Lancet 2016,387:1066,西地尼布,III,期研究,-ICON6,研究,安全性：维持组中更为常见的副反应为高血压、腹泻、甲状腺功能减退、嘶哑、出血、蛋白尿和疲劳。,Lancet 2016,387:1066-74.,研究结论：,西地尼布,能,显著,提高卵巢癌二线治疗的,PFS,，对,OS,无显著影响,.,首个在卵巢癌中应用口服,VEGF,酪氨酸激酶抑制剂后明显提高无进展,生存,的,临床试验,。,32,.,西地尼布III期研究-ICON6研究安全性：维持组中更为常见,帕唑,帕尼,III,期研究：一线维持治疗,J Clin Oncol. 2014 Oct 20;32(30):3374-82,主要终点：,PFS,次要终点：,OS,、安全性,、生活,质量,治,疗,直至,PD,或不可耐受,的毒性,组织学确诊为卵巢，输卵管或腹膜,癌症,国际,妇产科联合会（,FIGO,）,II-IV,期,首次,接受外科手术和至少五个疗程的铂,-,紫杉醇,化疗之后,无,进展,N=940,R,帕唑帕尼,: 800mg/d,N=472,1:1,安慰剂,N=468,多,中心、,随机、开放标签、对照,III,期临床,研究,33,.,帕唑帕尼III期研究：一线维持治疗J Clin Oncol.,主要终点：,无进展,生存期,mPFS,为,5.6,个月（,17.9m vs 12.3m,），显著,提高,次要终点：,总,生存期,无,显著,差异,J Clin Oncol. 2014 Oct 20;32(30):3374-82,帕唑,帕尼,III,期研究：一线维持治疗,34,.,主要终点：无进展生存期mPFS为5.6个月（17.9m,GSK,撤回帕唑帕尼用于卵巢癌的申请,1.,http,:/ 12,研究,国际性随机、双盲、安慰剂对照的,III,期临床试验,尼达尼布,200mg bid, D2-21, q3w,+,紫杉醇,175mg/m2, D1,q3w,+,卡铂,AUC=5/6,D1,q3w,x6 cycles (n=911),安慰剂,+,紫杉,醇,175mg/m2, D1,q3w,+,卡铂,AUC=5/6, D1,q3w,x6 cycles (n=455),治疗,直至,PD,或毒性不可,耐受,女性,年龄,18,岁,上皮卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌,FIGO stage IIB-IV,ECOG PS 0-2,（,n=1366,）,R,2:1,尼达尼布,200mg bid,(n=911),安慰剂,(n=455),Lancet Oncol,2015 Published Online November,15, 2015,主要终点：,PFS,次要终点：,OS,、,CA-125,进展时间、生活,质量,36,.,尼达尼布III期研究：AGO-OVAR 12研究国际性随机、,尼达尼布,III,期研究,：,AGO-OVAR 12,研究,研究结果：,mPFS,：,17.2,vs,16.6,m,（,HR 0.84 (95% CI 0.72, 0.98;,p=0.0239,）,Lancet Oncol,2015 Published Online November,15, 2015,37,.,尼达尼布III期研究：AGO-OVAR 12研究研究结果：L,小结,卵巢癌治疗目前的热门研究靶点主要集中在血管内皮细胞的,VEGFR,、,PDGFR,、,FGFR,与肿瘤细胞的,PI3K/AKT/mTOR,通路、,EGFR/HER2,、,Ras/Rat/MEK,通路以及,PARP,抑制剂。,目前已经获批的靶向药物主要为奥拉帕尼、贝伐单抗、西地尼布，其中贝伐单抗与西地尼布都具有抗血管生成靶点。,抗,血管生成靶点是目前卵巢癌治疗的热门靶点,38,.,小结卵巢癌治疗目前的热门研究靶点主要集中在血管内皮细胞的VE,目,录,01,卵巢癌的诊疗现状与困境,02,卵巢癌的靶向研究新进展,03,阿帕替尼在卵巢癌的临床应用,39,.,目录01卵巢癌的诊疗现状与困境02卵巢癌的靶向研究新进展03,谢 谢,40,.,谢 谢40.,