目标治疗课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,UCSF-SICCA,#,CD20(Rituximab): RCT,研究,EXPLORER,LUNAR,BELIEVERS,RING,CD20(Rituximab): RCT研究 EXPLORE,EXPLORER,研究：首个狼疮治疗研究的,RCT,目标治疗，并以失败告终,评价体系：,BILAG,Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16.,EXPLORER研究：首个狼疮治疗研究的RCT目标治疗，并以,CD20(Rituximab):,EXPLORER,的主要目标,主要临床反应：,24,周所有器官,BILAG,评分,C,或更好并维持至,52,周，且整个实验中无中重度复发（中重度复发：,1,个新的,BILAG,评分,A/B,）,部分临床反应：,(1) 24,周时所有器官,BILAG,评分,C,或更好并维持,16,周以上,(2) 24,周时,1,个,器官,BILAG,评分,B,并维持至,52,周无中重度复发,(3) 24,周时,2,个,器官,BILAG,评分,B,并维持至,52,周无中重度复发，,但要求患者基线情况是：,1A,加,2B,或,2A,或,4B,CD20(Rituximab): EXPLORER的主要目标,失败！,失败！,EXPLORER,研究的主要启示：,如何设定狼疮治疗的目标,EXPLORER研究的主要启示：如何设定狼疮治疗的目标,BLISS-52,研究：首个取得成功的狼疮,RCT,目标治疗研究，,成功！,Lancet 2011; 377: 72131,BLISS-52研究：首个取得成功的狼疮RCT目标治疗研究,Belimumab,(,贝利木单抗,): BLISS-52,研究,活动性狼疮,867,例：,SLEDAI6, ANA,或,anti-dsDNA,阳性,Belimumab 10 mg/kg or 1 mg/kg (d0, 14, 28,以后每,28d,一次至,48w) +,标准治疗（,SOC,）,主要终点,:,SLE responder index (SRI),SLEDAI,改善,4,无新发,BILAG A,或新发,BILAG B,1,PGA,与基线相比无恶化（增加,0.3/3,）,Lancet 2011; 377: 72131,Belimumab(贝利木单抗): BLISS-52研究活动,防止疾病所致的不可逆损伤,K/DOKI（KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative） ：American Journal of Kidney Diseases, February 2002,2012-EULAR/ERA-EDTA联合推荐,狼疮肾病的诱导缓解治疗,2011;4(4):437-451,AZA vs CYC,较4周前比较疾病活动度,FDA唯一基于RCT研究批准的治疗药物：Belimumab(2011),连续3次静脉MP500-750mg，随后,狼疮疾病活动指数(Disease Activity Score)：,明显改善：减少3-7分以上,Arthritis Rheum 1992;35:630-40.,至10mg/天（C）,已有的指标加重不能反应,管型尿 4,应在治疗开始后6-12个月达标,治疗狼疮的其它关注点,羟基氯喹在狼疮治疗中的地位,III-IV（V）型：,较4周前比较疾病活动度,狼疮治疗药物现状：,标准治疗,(standard of care, SOC),：基于小样本观察和开放研究,FDA,批准的治疗药物：阿司匹林,(1948),，,HCQ/CQ,和皮质激素,(1955),大多数药物适应症外使用：,NSAIDs,、静脉,MP,、,CTX,、,MMF,、,MTX,、,AZA,等,FDA,唯一基于,RCT,研究批准的治疗药物：,Belimumab(2011),防止疾病所致的不可逆损伤狼疮治疗药物现状：标准治疗(stan,狼疮的治疗：,我们能做到目标治疗吗？,（,Treat to Target,）,狼疮的治疗：我们能做到目标治疗吗？,狼疮肾病的治疗（,T2T,）,狼疮的系统治疗（,T2T?,）,羟基氯喹在狼疮治疗中的地位,治疗狼疮的其它关注点,未来狼疮治疗的趋势,狼疮肾病的治疗（T2T）,狼疮肾病的诱导缓解治疗,目标治疗,(T2T),：完全反应或部分反应,狼疮肾病的诱导缓解治疗目标治疗(T2T)：完全反应或部分反应,完全肾脏反应（,complete renal response,，,CRR,）,尿蛋白,/,肌酐比值,50mg/mol,（蛋白尿,1g/d,：,MMF,靶剂量,2-,3g/,天,，持续,6,个月，并联合口服强的松 （,B),替代治疗或,MMF,无反应：,CY,（,A,）或钙调磷酸酶抑制剂（,B,）或利妥昔单抗（,C,）,EULAR 2012指南：单纯V型单纯V型狼疮肾炎且蛋白尿,低剂量,MMF,（起始剂量,2g/,d-0.5g/d),）或,AZA,（,2mg/kg/,d,），至少持续,3,年以上；与小剂量强,的松联用（,5-7.5mg/,d,）（,A,）,然后可尝试逐步减停药，首先是糖皮质激素（,C,）,对初始,MMF,治疗有效，应继续使用,MMF,（,C,）,若有计划妊娠，则应改为,AZA,治疗（,C,）,可考虑钙调磷酸酶抑制剂（,C,）,EULAR 2012,指南：,LN,的维持治疗,低剂量MMF（起始剂量2g/d-0.5g/d)）或AZA（,狼疮肾病的治疗（,T2T,）,狼疮的系统治疗（,T2T?,）,羟基氯喹在狼疮治疗中的地位,治疗狼疮的其它关注点,未来狼疮治疗的趋势,狼疮肾病的治疗（T2T）,狼疮的治疗：,整体,(,系统,),治疗的目标是什么,？,狼疮的治疗：整体(系统)治疗的目标是什么,狼疮疾病活动指数,(Disease Activity Score),：,SLEDAI,：,SLEDAI,、,SLEDAI-2K,、,SRI-50,SELENA-SLEDAI,BILAG,：,经典的,BILAG,、,BILAG2004,复合指数,(composite indices),：,SRI,、,BICLA,Arthritis Rheum 1992;35:630-40.,J Rheumatol 2002;29;288-291,狼疮疾病活动指数(Disease Activity Scor,SLEDAI,抽搐,8,精神症状,8,器质性脑病症状,8,视力下降,8,颅神经受累,8,狼疮头痛,8,脑血管意外,8,血管炎,8,关节炎,4,肌炎,4,管型尿,4,血尿,4,蛋白尿,4,脓尿,4,新出皮疹,2,脱发,2,粘膜溃疡,2,胸膜炎,2,心包炎,2,低补体血症,2,抗,DNA,抗体升高,2,发热,1,血小板减少,1,白细胞减少,1,The development and validation of the SLE Disease Activity Index (SLEDAI). Arthritis Rheum 1992;35:630-40.,SLEDAI抽搐8蛋白尿4The develop,SLEDAI,的优点：,简单，利于回顾性分析（均为客观指标）,评估了,SLE,常见的,24,项临床参数（一定是和病情活动性相关的参数）,反应病情的活动度：轻微：,0-5,中度：,6-12,高度：,13-20,明显改善：减少,3-7,分以上,反应病情的复发：轻中度复发,3,分改变，重度复发,12,分改变,Arthritis Rheum 1992;35:630-40.,J Rheumatol 2002;29;288-291,J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.,SLEDAI的优点：简单，利于回顾性分析（均为客观指标）Ar,SLEDAI,的缺点：,部分改善不能反应,已有的指标加重不能反应,部分指标评分“不公”：,CNS/LN,评分权重过大，血小板减少,不包括症状,非基于器官的评价：一个器官的改善可能被另一个器官的恶化所掩盖，总体评分反应不出,Arthritis Rheum 1992;35:630-40.,J Rheumatol 2002;29;288-291,J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.,SLEDAI的缺点：部分改善不能反应Arthritis Rh,抗凝治疗：血清白蛋白20g/L的肾病综合征，尤其是症状持续存在或出现抗磷脂抗体的情况（C）,尿蛋白/肌酐比值50mg/mol（蛋白尿0.,复合指数：SLE responder index (SRI),FDA批准的治疗药物：阿司匹林(1948)，HCQ/CQ和皮质激素(1955),J Rheumatol 2002;29;288-291,5mg/kg/天四周，随后4-6月减量,的松联用（5-7.,部分指标评分“不公”：CNS/LN评分权重过大，血小板减少,尿蛋白/肌酐比值50mg/mol（蛋白尿6, ANA或anti-dsDNA阳性,Ann Rheum Dis 2010;69:2028.,明显改善：减少3-7分以上,III-IV（V）型：,J Rheumatol.,狼疮肾病的诱导缓解治疗,J Rheumatol 2002;29;288-291,狼疮肾病的诱导缓解治疗,中度：6-12,狼疮疾病活动指数(Disease Activity Score)：,反应病情的复发：轻中度复发3分改变，重度复发12分改变,主要临床反应：24周所有器官BILAG评分C或更好并维持至52周，且整个实验中无中重度复发（中重度复发：1个新的BILAG评分A/B）,可考虑钙调磷酸酶抑制剂（C）,SELENA-SLEDAI,Arthritis Rheum 1992;35:630-40.,血液系统：贫血、血小板减少,BILAG,：,J Rheumatol 2002;29;288-291,器官系统,条目,一般情况,4,皮肤黏膜,14,神经精神,20,骨骼肌肉,5,心脏呼吸,12,胃 肠,9,眼,13,肾 脏,12,血 液,8,共 计,97,较,4,周前比较疾病活动度,4,新发,3,加重,2,一样,1,改善,0,未有,仅对狼疮导致的表现评分,抗凝治疗：血清白蛋白20mg/d,）,B (3),中度活动需要增加中度治疗（如小剂量激素、,HCQ,）,C (2),轻微活动（关节痛）,D (1),不活动，但以前有过,E (0),从未累积,基于治疗的意愿和强度,BILAG：数字评分0/1/2/3/4与A/B/C/D/E的,BILAG,：骨骼肌肉,J Rheumatol 2002;29;288-291,较,4,周前比较疾病活动度,A (4),下述记录为,2,分,(,一样,),、,3,分,(,加重,),或,4,分,(,新发,),：,严重肌炎和严重关节炎,B (3),任何,A,中项目记录为,1,分,(,改善,),，或以下记为,2,分,(,一样,),、,3,分,(,加重,),或,4,分,(,新发,),：轻度肌炎、中度关节炎,/,腱鞘炎,/,腱鞘滑囊炎,C (2),任何,B,中项目记录为,1,分,(,改善,),，或以下记为,0,：轻度关节炎,/,关节痛,/,肌痛,D (1),以前有累及,E (0),从未累积,BILAG：骨骼肌肉 J Rheumatol 2002;29,BILAG,的优点：,器官特异，反应全身病情,可以观察不同程度的复发：如严重复发，,BILAG-A,、中度复发，,BILAG-B,可以评价对治疗的反应：从,A-C,，从,B-C,Arthritis Rheum 1992;35:630-40.,J Rheumatol 2002;29;288-291,J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.,BILAG的优点：器官特异，反应全身病情Arthritis,BILAG,的缺点：,仅与,1,个月前比较，不能直接和基线比较,BILAG B,可能轻易得到,严重程度有“封顶”,复杂，费时,需要培训,不适合回顾性分析,Arthritis Rheum 1992;35:630-40.,J Rheumatol 2002;29;288-291,J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.,BILAG的缺点：仅与1个月前比较，不能直接和基线比较Art,狼疮疾病活动指数,(Disease Activity Score),：,SELENA-SLEDAI,SLEDAI-2K,ECLAM,SLICC,BILAG,ALL D/E,BILAG-2004,SLEDAI-50,Arthritis Rheum 1992;35:630-40.,J Rheumatol 2002;29;288-291,J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.,如果狼疮目标治疗（,T2T,）,是临床缓解（,remission,）,狼疮疾病活动指数(Disease Activity Scor,复合指数：,SLE responder index (SRI),百利木单抗：,BLISS-52,研究,主要终点,:,SLEDAI,改善,4,无新发,BILAG A,或新发,BILAG B,1,PGA,与基线相比无恶化（增加,0.3/3,）,Lancet 2011; 377: 72131,复合指数：SLE responder index (SRI),ACR-2011,ACR-2011,狼疮肾病的治疗（,T2T,）,狼疮的系统治疗（,T2T?,）,羟基氯喹在狼疮治疗中的地位,治疗狼疮的其它关注点,未来狼疮治疗的趋势,狼疮肾病的治疗（T2T）,抗疟药对狼疮肾炎预后的研究,（,Barcelona,cohort,）,Lupus,2008;17:281-288,抗疟药对狼疮肾炎预后的研究Lupus,2008;17:281,Ann Rheum Dis 2010;69:2028.,Ann Rheum Dis 2010;69:2028.,基于疗效和安全性，大部分,SLE,患者，不论其轻重，,HCQ,应该作为全程用药，并且继续用于妊娠期。,Ruiz-Irastorza G, et al.Ann Rheum Dis. 2010;69:20-28,基于疗效和安全性，大部分SLE患者，不论其轻重，HCQ应该作,2012-EULAR/ERA-EDTA,联合推荐,成人和儿童狼疮肾炎的治疗,均应接受,HCQ,治疗,2012-EULAR/ERA-EDTA联合推荐均应接受HCQ,狼疮肾病的治疗（,T2T,）,狼疮的系统治疗（,T2T?,）,羟基氯喹在狼疮治疗中的地位,治疗狼疮的其它关注点,未来狼疮治疗的趋势,狼疮肾病的治疗（T2T）,2012-EULAR/ERA-EDTA,联合推荐,成人和儿童狼疮肾炎的治疗,2012-EULAR/ERA-EDTA联合推荐,J Rheumatol 2002;29;288-291,控制疾病活动度（活动评分贯穿整个治疗过程）,J Rheumatol 2002;29;288-291,EULAR 2012指南：III或IV型LN,There were no adverse events.,单纯V型狼疮肾炎且蛋白尿1g/d：,目标治疗(T2T)：完全反应或部分反应,复发(RR)：蛋白尿加倍，或血尿伴GFR下降,狼疮疾病活动指数(Disease Activity Score)：,羟基氯喹在狼疮治疗中的地位,ACEI/ARB在肾功能不全患者中的应用,蛋白尿减少量50%，并且肾功能正常或接近正常,Vancouver meeting 2010,或口服CY三个月（2-2.,2012-EULAR/ERA-EDTA联合推荐,EXPLORER研究的主要启示：,75-1g/m2）（A）,Aspreva Lupus Management Study (ALMS) maintenance phase (2010),EULAR 2012指南：LN的维持治疗,SELENA-SLEDAI,J Rheumatol 2002;29;288-291,Ann Rheum Dis 2010;69:2028.,ACE,I,或,ARBs,：,LN,或高血压者（,B,）,Bp,应控制在,130/80,以下,它汀类药物：血脂异常（,LDL2.6,）（,C,）,乙酰水杨酸：抗磷脂抗体阳性者（,C,）,钙和维生素,D,补充（,C,）,使用非活性疫苗进行接种免疫（,C,）,抗凝治疗：血清白蛋白,50%,ACEI/ARB,剂量调整,不需,不需,减量,停药,建议监测,GFR,频率,常规,10,14,天后复查，如仍在,15%,30%,值内，继续常规监测,每,5,7,天复查直至恢复至,30%,以内,每,5,7,天复查直至恢复至,15%,以内,评估,GFR,下降原因,不需,不需,需要,需要,出现,GFR,下降后的处理及监测,K/DOKI,（,KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative,） ：,American Journal of Kidney Diseases, February 2002,ACEI/ARB在肾功能不全患者中的应用估算GFR下降水平0,狼疮肾病的治疗（,T2T,）,狼疮的系统治疗（,T2T?,）,羟基氯喹在狼疮治疗中的地位,治疗狼疮的其它关注点,未来狼疮治疗的趋势,狼疮肾病的治疗（T2T）,狼疮的靶向治疗,狼疮治疗的少用甚至无激素时代,狼疮的靶向治疗,目标治疗课件,目标治疗课件,目标治疗课件,目标治疗课件,目标治疗课件,CD20(Rituximab): BELIEVERS,研究,难治性或复发,LN,MP 500mg,*2,天，,无口服激素,MMF+RTX,或对照,诱导,LN,达标（,CR,或,PR,）,CD20(Rituximab): BELIEVERS研究难治,Rheumatology,，,2012 Mar;51(3):476-81.,Early treatment with rituximab in newly diagnosed,systemic lupus erythematosus patients:,a steroid-sparing regimen.,Post-BCDT, no patient developed any significant deterioration, mean serum anti-dsDNA antibody levels fell by 70% at 1 month and serum C3 level normalized in two patients by 6 months. There were no adverse events. The mean cumulative prednisolone dose at 6 months for the BCDT patients was,1287mg vs 2835mg,for the controls.,Early treatment of SLE patients with BCDT is safe and effective and enables a reduction in the overall steroid burden.,Rheumatology，2012 Mar;51(3):47,目标治疗课件,目前狼疮治疗的原则：,控制疾病活动度（活动评分贯穿整个治疗过程）,防止疾病所致的不可逆损伤,预防复发,目前狼疮治疗的原则：控制疾病活动度（活动评分贯穿整个治疗过程,目前狼疮治疗的原则：,阻止终末期肾病的发生,切记：狼疮的主要死因是心血管事件,目前狼疮治疗的原则：阻止终末期肾病的发生,应避免：,避免治疗带来的严重副作用和损伤（如,CTX,和雷公藤所致的闭经）,避免用控制病情活动的方案或药物治疗不可逆损伤,应避免：避免治疗带来的严重副作用和损伤（如CTX和雷公藤所致,Thanks,Thanks,Belimumab,(,贝利木单抗,): BLISS-52,研究,活动性狼疮,867,例：,SLEDAI6, ANA,或,anti-dsDNA,阳性,Belimumab 10 mg/kg or 1 mg/kg (d0, 14, 28,以后每,28d,一次至,48w) +,标准治疗（,SOC,）,主要终点,:,SLE responder index (SRI),SLEDAI,改善,4,无新发,BILAG A,或新发,BILAG B,1,PGA,与基线相比无恶化（增加,0.3/3,）,Lancet 2011; 377: 72131,Belimumab(贝利木单抗): BLISS-52研究活动,狼疮肾病的诱导缓解治疗,目标治疗,(T2T),：完全反应或部分反应,狼疮肾病的诱导缓解治疗目标治疗(T2T)：完全反应或部分反应,EULAR 2012,指南：,III,或,IV,型,LN,III-IV,（,V,）型：,MMF2-,3g/,天,，持续,6,个月（,A,），或,低剂量静脉,CY,（,3g,，,3,个月）（,A,）,有不良预后因素（,GFR,急剧下降，新月体或纤维素样坏死）,可考虑大剂量静脉,CY,六个月（每月,0.75-1g/m2,）（,A,）,或,口服,CY,三个月（,2-2.5mg/kg/,天,）（,B,）,对于给药方案，最初应结合：,连续,3,次静脉,MP,500-750mg,，随后,口服强的松,0.5mg/kg/,天,四周，随后,4-6,月减量,至,10mg/,天,（,C,）,EULAR 2012指南：III或IV型LNIII-IV（,主要终点: SLE responder index (SRI),若有计划妊娠，则应改为AZA治疗（C）,任何A中项目记录为1分(改善)，或以下记为2分(一样)、3分(加重)或4分(新发)：轻度肌炎、中度关节炎/腱鞘炎/腱鞘滑囊炎,然后可尝试逐步减停药，首先是糖皮质激素（C）,控制疾病活动度（活动评分贯穿整个治疗过程）,（AZA维持治疗，复发风险高）,羟基氯喹在狼疮治疗中的地位,EXPLORER研究的主要启示：,Miami study (2004),J Rheumatol.,切记：狼疮的主要死因是心血管事件,Ann Rheum Dis 2011; Wolfy et al.,Moroni et al.,复合指数：SLE responder index (SRI),III-IV（V）型：,狼疮肾病的诱导缓解治疗,复合指数：SLE responder index (SRI),关节炎 4,可以评价对治疗的反应：从A-C，从B-C,完全肾脏反应（complete renal response，CRR）,管型尿 4,狼疮肾病的治疗（,T2T,）,狼疮的系统治疗（,T2T?,）,羟基氯喹在狼疮治疗中的地位,治疗狼疮的其它关注点,未来狼疮治疗的趋势,主要终点: SLE responder index (SRI,Ann Rheum Dis 2010;69:2028.,Ann Rheum Dis 2010;69:2028.,目标治疗课件,CD20(Rituximab): BELIEVERS,研究,难治性或复发,LN,MP 500mg,*2,天，,无口服激素,MMF+RTX,或对照,诱导,LN,达标（,CR,或,PR,）,CD20(Rituximab): BELIEVERS研究难治,应避免：,避免治疗带来的严重副作用和损伤（如,CTX,和雷公藤所致的闭经）,避免用控制病情活动的方案或药物治疗不可逆损伤,应避免：避免治疗带来的严重副作用和损伤（如CTX和雷公藤所致,