特异性免疫应答的特点及其机制ppt课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,免疫应答的特异性,特异性表现在：,应答的启动、应答的对象和应答的结局,特异性的本质是：,TCR,和,BCR,特异性识别抗原，而,TCR,和,BCR,的多样性是保证机体对种类繁多的抗原产生特异性应答的基础,免疫应答的特异性特异性表现在：,1,TCR,和,BCR,的多样性及其分子基础,机体为何能产生数量巨大、识别抗原特异性各异的,TCR,和,BCR？,其遗传学基础是,T、B,淋巴细胞在发育早期阶段存在着分隔的、一定数量的胚系基因片段，在淋巴细胞分化成熟过程中，这些基因片段发生不同的重排和组合。,TCR和BCR的多样性及其分子基础机体为何能产生数量巨大、识,2,重链,V,区基因由三种胚系基因片段：,V、D、J,拼接而成,轻链,V,区基因由,V、J,两个基因片段拼接成的,V,区基因的下游是编码,C,区的,C,基因,V,区基因和,C,区基因,BCR,胚系基因结构,重链V区基因由三种胚系基因片段：V、D、J拼接而成V区基因和,3,TCR,胚系基因结构,、,链相当于,Ig,重链基因，由,V、D、J、C,基因组成,、,链相当于,Ig,轻链基因，由,V、J、C,基因组成,TCR胚系基因结构、链相当于Ig重链基因，由V、D、J、,4,特异性免疫应答的特点及其机制ppt课件,5,特异性免疫应答的特点及其机制ppt课件,6,特异性免疫应答的特点及其机制ppt课件,7,BCR、TCR,基因的重排,重排发生在,TB,细胞在中枢免疫器官发育过程中,BCR,和,TCR,胚系基因中隔开的,V、（D）、J,基因片段通过基因片段的重排，形成,V（D）J,连接重排后的,DNA。,转录初级,RNA，,剪接形成,mRNA(,含,C,基因),翻译为重链（,、,链,）或轻链（,、,链,）,BCR、TCR基因的重排重排发生在TB细胞在中枢免疫器官发育,8,Ig,轻链基因的重排,Germline,V,k,J,k,C,k,Spliced,mRNA,Rearranged,1 transcript,Ig轻链基因的重排GermlineVkJkCkSpliced,9,Ig,重链,V,区基因重排,D,H,1-27,J,H,1-9,C,m,V,H,1-123,Ig重链V区基因重排DH1-27JH 1-9CmVH 1-1,10,Primary transcript RNA,AAAAA,C,m,Polyadenylation site (secreted),pAs,Polyadenylation site (membrane),pAm,C,m,1,C,m,2,C,m,3,C,m,4,Each domain of the H chain is encoded by a separate exon,h,Secretioncodingsequence,Membranecodingsequence,Ig,重链,C,区基因重排,Primary transcript RNAAAAAACmP,11,重组及重组信号序列,重组酶,特异性识别并切除,RSS,基因的重排的机制,重组及重组信号序列基因的重排的机制,12,特异性免疫应答的特点及其机制ppt课件,13,等位排斥和同种型排斥,指,轻链和,轻链之间的排斥，一个,B,细胞只能表达其中一种,链或,链。,等位排斥,指,B,细胞中位于一对染色体上的轻链或重链基因，其中只有一条染色体上的基因得到表达。保证一个,B,细胞只表达一种轻链和一种重链。,同种型排斥,等位排斥和同种型排斥,14,中枢耐受主要针对体内各组织细胞普遍存在的自身抗原,指在胚胎期及出生后T与B细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。,低强度信号诱导中枢性记忆性T细胞形成,外周耐受主要针对体内外周器官表达的组织特异性自身抗原,抗原激活B细胞后，膜上表达和分泌的Ig类别会从IgM转换成IgG、IgA、IgE等其它类别或亚类的Ig，即Ig的V区不变C区发生转换，这种现象称类别转换。,TCR和BCR的多样性及其分子基础,B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原B细胞耐受持续时间短（数周）,抗原激活B细胞后，膜上表达和分泌的Ig类别会从IgM转换成IgG、IgA、IgE等其它类别或亚类的Ig，即Ig的V区不变C区发生转换，这种现象称类别转换。,发生时间：在转录加工中造成,蛋白聚体，情况正好相反,指轻链和轻链之间的排斥，一个B细胞只能表达其中一种链或链。,部分活化的B细胞停留在终末分化期，并失去分泌IgG的能力而成为记忆性B细胞,T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择,具有较强TCR信号和较低的共刺激信号活化阈，产生细胞因子的量多,如旁路Th细胞被活化，则引起自身免疫病,免疫球蛋白类别转换,抗原激活,B,细胞后，膜上表达和分泌的,Ig,类别会从,IgM,转换成,IgG、IgA、IgE,等其它类别或亚类的,Ig，,即,Ig,的,V,区不变,C,区发生转换，这种现象称类别转换。,类别转换,(,class switching,isotype switching),中枢耐受主要针对体内各组织细胞普遍存在的自身抗原免疫球蛋白类,15,特异性免疫应答的特点及其机制ppt课件,16,膜型,Ig,和分泌型,Ig,重链基因重排,发生时间：在转录加工中造成,由两个外显子决定（,SC,分泌型、,MC,膜型）,在转录时，若是转录到,SC，,则为分泌型,Ig。,若包括,MC，,而将,SC,剪切掉，则为膜型,Ig。,膜型Ig和分泌型Ig重链基因重排发生时间：在转录加工中造成,17,特异性免疫应答的特点及其机制ppt课件,18,二、抗原识别受体多样性产生的机制,组合造成的多样性 （,BCR/TCR）,连接造成的多样性 （,BCR/TCR）,体细胞高频突变造成的多样性 （,BCR）,二、抗原识别受体多样性产生的机制组合造成的多样性 （BCR/,19,TCR,多样性机制与,BCR,的区别,TCR,无体细胞高频突变,TCR,的,N-,核苷酸插入多于,BCR,TCR多样性机制与BCR的区别TCR无体细胞高频突变,20,免疫应答的记忆性,可传递记忆,-指围产期个体抵抗病原微生物的保护性记忆,获得性记忆,-个体通过感染或接种而再次接触相同抗原，可产生较初次应答更快、更强的应答,免疫应答的记忆性可传递记忆-指围产期个体抵抗病原微生物的保护,21,免疫记忆细胞的生物学特征,记忆性,T、B,细胞,是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的淋巴细胞。当再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。,免疫记忆细胞的生物学特征记忆性T、B细胞,22,记忆性,T,细胞,中枢性记忆性,T,细胞,具有较强,TCR,信号和较低的共刺激信号活化阈，产生细胞因子的量多,效应性记忆性,T,细胞,具有直接胞毒活性，可产生大量的细胞因子和穿孔素,记忆性T细胞中枢性记忆性T细胞,23,记忆性细胞的产生,记忆性,T,细胞的产生,中枢性记忆性,T,细胞,来源于刚刚活化的初始,T,细胞，因,IL-2,水平较低或存在高水平,IL-15,而分化为记忆性,T,细胞,效应性记忆性,T,细胞，来源于部分效应性,T,细胞，因难以启动,AICD,而存活分化为记忆性,T,细胞,记忆性细胞的产生记忆性T细胞的产生,24,低水平抗原的周期性刺激,Secretioncodingsequence,发生时间：在转录加工中造成,具有直接胞毒活性，可产生大量的细胞因子和穿孔素,BCR、TCR基因的重排,TCR和BCR特异性识别抗原，而TCR和BCR的多样性是保证机体对种类繁多的抗原产生特异性应答的基础,、链相当于Ig轻链基因，由V、J、C基因组成,启动细胞凋亡，致克隆消除,V区基因的下游是编码C区的C基因,具有较强TCR信号和较低的共刺激信号活化阈，产生细胞因子的量多,Primary transcript RNA,外周耐受主要针对体内外周器官表达的组织特异性自身抗原,B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原B细胞耐受持续时间短（数周）,轻链V区基因由V、J两个基因片段拼接成的,指B细胞中位于一对染色体上的轻链或重链基因，其中只有一条染色体上的基因得到表达。,记忆性细胞的产生,记忆性,B,细胞的产生,记忆性,B,细胞在生发中心形成,部分活化的,B,细胞停留在终末分化期，并失去分泌,IgG,的能力而成为记忆性,B,细胞,记忆性,B,细胞的产生机制与抗凋亡因子的持续表达、抗原持续刺激和多克隆刺激剂的作用有关,低水平抗原的周期性刺激记忆性细胞的产生记忆性B细胞的产生,25,免疫记忆的维持,抗原的作用,特异性抗原的持续刺激,低水平抗原的周期性刺激,抗原抗体复合物的作用,免疫记忆的维持抗原的作用,26,免疫记忆的维持,T,细胞激活信号强度的作用,低强度信号诱导中枢性记忆性,T,细胞形成,强信号促进效应性,T,细胞形成,在应答晚期，信号强度的降低可使部分效应细胞转变为效应性记忆细胞,过强信号刺激可导致效应性,T,细胞发生,AICD,免疫记忆的维持T细胞激活信号强度的作用,27,免疫记忆的维持,细胞因子的作用,IL-15,IL-4,免疫记忆的维持细胞因子的作用,28,免疫耐受,免疫耐受,29,一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受,Owen,于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型,Ag,所致的免疫耐受现象,胚胎期嵌合体形成中的耐受,一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受 Owen于1945,30,红细胞嵌合体,红细胞嵌合体,31,嵌合体小鼠,嵌合体小鼠,32,免疫耐受,(,immune tolerance),指机体免疫系统在接触某种抗原后产生的特异性免疫无反应状态,其本质是对抗原特异应答的,T,与,B,细胞，在抗原刺激下，不能被激活产生特异免疫效应细胞，从而不能执行正免疫应答效应的现象。,免疫耐受(immune tolerance)指机体免疫系统在,33,免疫耐受,免疫抑制,产生原因,细胞系消失或不活化,Ts,细胞的抑制作用,免疫活性细胞发育缺损或增殖分化障碍,产生条件,可先天或后天获得，特别是免疫功能未成熟或减弱时容易形成,先天缺损或人为产生，如,X-,射线，免疫抑制药物，抗淋巴细胞血清的作用,特异性,高,无,持续性,长期，一时性或终生,一时性,免疫耐受与免疫抑制的比较,免疫耐受免疫抑制产生原因细胞系消失或不活化Ts细胞,34,T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择,先天缺损或人为产生，如X-射线，免疫抑制药物，抗淋巴细胞血清的作用,（1）调节性细胞的作用,（4）独特型-抗独特型网络的作用,抗原激活B细胞后，膜上表达和分泌的Ig类别会从IgM转换成IgG、IgA、IgE等其它类别或亚类的Ig，即Ig的V区不变C区发生转换，这种现象称类别转换。,V区基因的下游是编码C区的C基因,免疫耐受与免疫抑制的比较,Primary transcript RNA,指轻链和轻链之间的排斥，一个B细胞只能表达其中一种链或链。,在转录时，若是转录到SC，则为分泌型Ig。,外周耐受主要针对体内外周器官表达的组织特异性自身抗原,指在胚胎期及出生后T与B细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。,、链相当于Ig轻链基因，由V、J、C基因组成,自身抗原浓度适宜时，虽能活化自身反应性B细胞，但Th不活化，不提供细胞因子，B细胞呈失能状态。,（2）细胞因子的作用（TGF-、IL-10）,1、抗原类型,蛋白单体,不能被,APC,细胞提呈,T,细胞不被活化,B,细胞不产生抗体,蛋白聚体，情况正好相反,B,细胞产生抗体,抗原因素与免疫耐受,T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择,35,抗原剂量过低,低带耐受,抗原剂量过高,诱导应答细胞凋亡,抑制免疫应答,高带耐受,2、抗原剂量,诱导调节性,T,细胞活化,不足以激活,T,及,B,细胞,抗原剂量过低低带耐受抗原剂量过高诱导应答细胞凋亡抑制免疫应,36,特异性免疫应答的特点及其机制ppt课件,37,T,细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月-数年）,B,细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原,B,细胞耐受持续时间短（数周）,T、B,细胞耐受的区别,T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月-,38,特异性免疫应答的特点及其机制ppt课件,39,3、抗原免疫途径,口服抗原易导致全身耐受,耐受分离,口服抗原，易产生分泌型,IgA，,形成局部黏膜免疫，但却致全身的免疫耐受现象。,静脉注射最易诱导耐受,3、抗原免疫途径口服抗原易导致全身耐受耐受分离口服抗原，易产,40,免疫耐受形成的机制,外周耐受,中枢耐受,指在胚胎期及出生后,T,与,B,细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。,指成熟的,T,及,B,细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答。,免疫耐受形成的机制外周耐受中枢耐受指在胚胎期及出生后T与B细,41,T,细胞及,B,细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择,启动细胞凋亡，致克隆消除,减少出生后自身免疫病的发生,中枢免疫耐受,中枢耐受主要针对体内各组织细胞普遍存在的自身抗原,T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择,42,特异性免疫应答的特点及其机制ppt课件,43,特异性免疫应答的特点及其机制ppt课件,44,克隆忽略,T、B,细胞克隆对组织特异性自身抗原具有低亲和力或这种抗原浓度很低，或抗原不能被,APC,提呈，或相互隔离，不能活化相应的,T 、B,细胞，这种自身应答,T 、B,细胞克隆与相应组织特异抗原并存的现象，称为,克隆忽略,。,外周耐受,外周耐受主要针对体内外周器官表达的组织特异性自身抗原,克隆忽略T、B细胞克隆对组织特异性自身抗原具有低亲和力或这种,45,BCR、TCR基因的重排,免疫耐受与免疫抑制的比较,在应答晚期，信号强度的降低可使部分效应细胞转变为效应性记忆细胞,、链相当于Ig轻链基因，由V、J、C基因组成,部分活化的B细胞停留在终末分化期，并失去分泌IgG的能力而成为记忆性B细胞,BCR和TCR胚系基因中隔开的V、（D）、J基因片段通过基因片段的重排，形成V（D）J连接重排后的DNA。,V区基因的下游是编码C区的C基因,发生时间：在转录加工中造成,二、抗原识别受体多样性产生的机制,V区基因的下游是编码C区的C基因,机体为何能产生数量巨大、识别抗原特异性各异的TCR和BCR？,转录初级RNA，剪接形成mRNA(含C基因),B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原B细胞耐受持续时间短（数周）,先天缺损或人为产生，如X-射线，免疫抑制药物，抗淋巴细胞血清的作用,转录初级RNA，剪接形成mRNA(含C基因),克隆失能,如抗原浓度适宜，自身反应性,T,细胞与组织细胞,MHC-I,自身,Ag,复合物接触，产生第一信号，但组织细胞不表达协同刺激分子，无第二信号，导致克隆失能状态（,clonal anergy),凋亡克隆清除,T,细胞克隆失能,外周耐受,BCR、TCR基因的重排克隆失能如抗原浓度适宜，自身反应性T,46,B,细胞克隆失能,自身抗原浓度适宜时，虽能活化自身反应性,B,细胞，但,Th,不活化，不提供细胞因子，,B,细胞呈失能状态。如旁路,Th,细胞被活化，则引起自身免疫病,B细胞克隆失能自身抗原浓度适宜时，虽能活化自身反应性B细胞，,47,特异性免疫应答的特点及其机制ppt课件,48,特异性免疫应答的特点及其机制ppt课件,49,V区基因的下游是编码C区的C基因,T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择,指在胚胎期及出生后T与B细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。,T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择,可传递记忆-指围产期个体抵抗病原微生物的保护性记忆,指机体免疫系统在接触某种抗原后产生的特异性免疫无反应状态,发生时间：在转录加工中造成,先天缺损或人为产生，如X-射线，免疫抑制药物，抗淋巴细胞血清的作用,重排发生在TB细胞在中枢免疫器官发育过程中,BCR和TCR胚系基因中隔开的V、（D）、J基因片段通过基因片段的重排，形成V（D）J连接重排后的DNA。,指轻链和轻链之间的排斥，一个B细胞只能表达其中一种链或链。,其遗传学基础是T、B淋巴细胞在发育早期阶段存在着分隔的、一定数量的胚系基因片段，在淋巴细胞分化成熟过程中，这些基因片段发生不同的重排和组合。,口服抗原易导致全身耐受,指B细胞中位于一对染色体上的轻链或重链基因，其中只有一条染色体上的基因得到表达。,TCR的N-核苷酸插入多于BCR,外周耐受,克隆清除,T,细胞克隆的,TCR,对组织特异性自身抗原具有高亲和力，且这种抗原浓度高者，,T,细胞克隆可由于,AICD,机制被清除。,活化诱导的细胞死亡（,AICD）,被抗原激活的,CD4+T,细胞高表达,Fas,及,FasL，,从而引起自身和邻近的激活,T,细胞凋亡。,V区基因的下游是编码C区的C基因外周耐受克隆清除T细胞克隆的,50,特异性免疫应答的特点及其机制ppt课件,51,抑制性调节机制,如耐受血液中除去,T,淋巴细胞，则没有免疫耐受发生,（1）调节性细胞的作用,抑制性调节机制如耐受血液中除去T淋巴细胞，则没有免疫耐受发生,52,（2）细胞因子的作用（,TGF-、IL-10）,（,3,）免疫偏离,（,4,）独特型-抗独特型网络的作用,（2）细胞因子的作用（TGF-、IL-10）（3）免疫偏离,53,免疫耐受与临床医学,建立免疫耐受,目的,治疗移植排斥反应、自身免疫性疾病、,超敏反应,免疫耐受与临床医学建立免疫耐受目的治疗移植排斥反应、自身免疫,54,特异性免疫应答的特点及其机制ppt课件,55,打破免疫耐受,目的,治疗慢性感染及肿瘤,免疫耐受与临床医学,打破免疫耐受目的治疗慢性感染及肿瘤免疫耐受与临床医学,56,特异性免疫应答的特点及其机制ppt课件,57,BCR、TCR,基因的重排,重排发生在,TB,细胞在中枢免疫器官发育过程中,BCR,和,TCR,胚系基因中隔开的,V、（D）、J,基因片段通过基因片段的重排，形成,V（D）J,连接重排后的,DNA。,转录初级,RNA，,剪接形成,mRNA(,含,C,基因),翻译为重链（,、,链,）或轻链（,、,链,）,BCR、TCR基因的重排重排发生在TB细胞在中枢免疫器官发育,58,记忆性,T,细胞,中枢性记忆性,T,细胞,具有较强,TCR,信号和较低的共刺激信号活化阈，产生细胞因子的量多,效应性记忆性,T,细胞,具有直接胞毒活性，可产生大量的细胞因子和穿孔素,记忆性T细胞中枢性记忆性T细胞,59,免疫记忆的维持,抗原的作用,特异性抗原的持续刺激,低水平抗原的周期性刺激,抗原抗体复合物的作用,免疫记忆的维持抗原的作用,60,免疫耐受,免疫抑制,产生原因,细胞系消失或不活化,Ts,细胞的抑制作用,免疫活性细胞发育缺损或增殖分化障碍,产生条件,可先天或后天获得，特别是免疫功能未成熟或减弱时容易形成,先天缺损或人为产生，如,X-,射线，免疫抑制药物，抗淋巴细胞血清的作用,特异性,高,无,持续性,长期，一时性或终生,一时性,免疫耐受与免疫抑制的比较,免疫耐受免疫抑制产生原因细胞系消失或不活化Ts细胞,61,特异性免疫应答的特点及其机制ppt课件,62,V区基因的下游是编码C区的C基因,翻译为重链（ 、链）或轻链（ 、链）,膜型Ig和分泌型Ig重链基因重排,BCR和TCR胚系基因中隔开的V、（D）、J基因片段通过基因片段的重排，形成V（D）J连接重排后的DNA。,若包括MC，而将SC剪切掉，则为膜型Ig。,组合造成的多样性 （BCR/TCR）,指在胚胎期及出生后T与B细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。,指轻链和轻链之间的排斥，一个B细胞只能表达其中一种链或链。,重排发生在TB细胞在中枢免疫器官发育过程中,具有较强TCR信号和较低的共刺激信号活化阈，产生细胞因子的量多,T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择,机体为何能产生数量巨大、识别抗原特异性各异的TCR和BCR？,先天缺损或人为产生，如X-射线，免疫抑制药物，抗淋巴细胞血清的作用,T、B细胞克隆对组织特异性自身抗原具有低亲和力或这种抗原浓度很低，或抗原不能被APC提呈，或相互隔离，不能活化相应的T 、B细胞，这种自身应答T 、B细胞克隆与相应组织特异抗原并存的现象，称为克隆忽略。,活化诱导的细胞死亡（AICD）,T,细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月-数年）,B,细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原,B,细胞耐受持续时间短（数周）,T、B,细胞耐受的区别,V区基因的下游是编码C区的C基因 T细胞耐受易于诱导，所需,63,免疫耐受形成的机制,外周耐受,中枢耐受,指在胚胎期及出生后,T,与,B,细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。,指成熟的,T,及,B,细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答。,免疫耐受形成的机制外周耐受中枢耐受指在胚胎期及出生后T与B细,64,特异性免疫应答的特点及其机制ppt课件,65,