糖尿病血管疾病并发症PPT实用版课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,糖尿病血管疾病并发症,糖尿病血管疾病并发症,1,（优选）糖尿病血管疾病并发症,（优选）糖尿病血管疾病并发症,2,（二）糖尿病与代谢异常综合征,胰岛素抵抗通常先于型糖尿病出现，而且常伴有其他危险因素血脂异常，高血压和促凝因子激活，即代谢异常综合征。,代谢异常综合征多伴有空腹血糖降低。因此，目前糖尿病诊断的空腹血糖阈值已经从140,mg/dl,降到126,mg/dl。,（二）糖尿病与代谢异常综合征,3,胰岛素抵抗,加速动脉粥样硬化,临床糖尿病,高胰岛素血症,葡萄糖,耐受降低,高甘油三脂血症,与高密度脂蛋白,胆固醇降低,原发性,高血压,胰岛素抵抗加速动脉粥样硬化临床糖尿病高胰岛素血症葡萄糖 高甘,4,高胰岛素血症 肾小管重吸收钠,交感神经,胰岛素抵抗 脂肪酸,氧化 乙酰,CoA,胆固醇合成,高血糖可诱导线粒体产生过多超氧阴离子,促进脂质过氧化，增加一氧化氮（,NO,）与超氧,阴离子作用生成,OONO,，同时降低,NO,，使载脂,蛋白糖化,(,如,ApoE),，,LDL,清除障碍。,高胰岛素血症 肾小管重吸收钠,5,（四）糖尿病血管病变密切相关的并发症,冠心病,(,患病危险性提高,2,4,倍,),中风,(,危险性提高,4,10,倍,),外周血管病,(,危险性提高,7,10,倍,),肾病,视网膜病,神经疾病和心肌病,（四）糖尿病血管病变密切相关的并发症,6,（五）糖尿病并发动脉粥样硬化的概况,（糖尿病患者的死因有80%是动脉粥样硬化症）,75%由于冠状动脉粥样硬化症,25%由于脑血管或外周血管疾病,糖尿病并发症的住院治疗患者中,75%,以上是因为动脉粥样硬化症,目前，诊断患有型糖尿病的患者中超过50%患有冠心病,（五）糖尿病并发动脉粥样硬化的概况,7,（六）糖尿病并发肾病的概况,未治疗的2型糖尿病,病人，有明显蛋白尿者高达2040，其中20的病人将在二十年内发展成晚期肾病。,糖尿病肾病以肾小球基底膜的增厚为特点,最终进展为肾小球硬化及肾功能丧失。,（六）糖尿病并发肾病的概况,8,1D: 高糖饮水6月用药3个月大鼠外周血白细胞iNOS-mRNA的表达 (1000),KuoChu Chang1,*, KwanLih Hsu2, TsaiFwu Chou3, et al.,N N H,(一) 抗糖基化,阻断糖与蛋白等生物大分子功能物质的联结。,N H,激素、生长因子和细胞因子促进的血管平滑肌,未治疗的2型糖尿病病人，有明显蛋白尿者高达2040，其中20的病人将在二十年内发展成晚期肾病。,Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.,冠心病(患病危险性提高24倍),高糖大鼠外周血白细胞iNOSmRNA的表达,2004; 95（3）:233.,280, Issue 24, 2270622714, June 17, 2005,B片为糖尿病鼠颈动脉切片；,川芎嗪是从伞形科藁本属植物川芎根茎中提取分离的生物碱单体。,1C: 高糖饮水3月大鼠外周血白细胞iNOS-mRNA的表达 (1000)；,A: 高糖饮水1个月大鼠外周血白细胞ecNOS-mRNA表达 (1000);,肾小球血管中无AGEs沉积（免疫组化）,二、糖尿病血管病变发生的可能机制,血浆蛋白和动脉血管壁蛋白的糖基化和进一步,糖基化形成的非酶晚期糖基化终产物(,Advanced glycation end products ，AGEs,),糖基氧化和氧化作用产生活性氧簇（,Reactive oxygen species,，,ROS,）,促凝血状态,胰岛素抵抗和高胰岛素血症,激素、生长因子和细胞因子促进的血管平滑肌,细胞增生和泡沫细胞形成,1D: 高糖饮水6月用药3个月大鼠外周血白细胞iNOS-m,9,（一）晚期糖基化终产物(,AGEs,) 的作用,动脉粥样硬化的主要临床表现为冠心病。约70%的2型糖尿病人死于冠心病,，,传统的危险因素包括高脂血症，高血压，吸烟，肥胖，缺乏锻炼和阳性家族史，这些危险因素在糖尿病人中有一定的升高。但糖尿病特异性的危险因素应该是除此以外的一些因素。,（一）晚期糖基化终产物(AGEs) 的作用,10,上世纪，几项前瞻性研究显示高血糖本身就很明显的预示着冠心病,。,在新诊断的2型糖尿病病人中，糖化血红蛋白高达三倍者，十年后心血管发病增长了三倍。最近发现，心梗和冠状动脉疾病的发生率与餐后高血糖水平相关,。,目前认为，餐后高血糖致病的主要途径是诱导产生,AGEs,。,上世纪，几项前瞻性研究显示高血糖本身就很明显的预,11,AGEs,的形成,AGEs,形成于梅拉德氏反应(,Maillard,reaction)。,Maillardreaction,是为了记念法国化学家,LouisCamilleMaillard,在1912年发现氨基酸与糖共加热变褐色的反应而命名。该反应为糖分子或乙醛中的酮基与蛋白质中的氨基之间的非酶促反应。,AGEs 的形成,12,AGEs,形成过程,AGEs形成过程,13,2.,AGEs,参与糖尿病血管损伤的证据,2型糖尿病肾病肾动脉切片，免疫组化显示肾动脉壁中有,AGEs,沉积（棕色）,2. AGEs参与糖尿病血管损伤的证据,14,Eric J. Topol, et al. Receptor for AGE (RAGE) Mediates Neointimal Formation in Response to Arterial Injury. Circulation. 2003; 107(17): 2238 2243,A片正常鼠颈动脉切片；内膜及中层无明显AGEs沉积（免疫组化）,B片为糖尿病鼠颈动脉切片；内膜及中层有明显AGEs沉积（褐色）,A B,Eric J. Topol, et al. Receptor,15,AGEs形成于梅拉德氏反应(Maillard,约70%的2型糖尿病人死于冠心病，传统的危险因素包括高脂血症，高血压，吸烟，肥胖，缺乏锻炼和阳性家族史，这些危险因素在糖尿病人中有一定的升高。,American Journal of Pathology.,二、糖尿病血管病变发生的可能机制,Nox4 NAD(P)H oxidase mediates hypertrophy and fibronectin expression in the diabetic kidney.,抑制晚期糖基化终产物形成减少糖尿病促成的动脉硬化.,2型糖尿病肾病肾动脉切片，免疫组化显示肾动脉壁中有AGEs沉积（棕色）,280, Issue 24, 2270622714, June 17, 2005,Is Oxidative Stress the Pathogenic Mechanism Underlying Insulin Resistance, Diabetes, and Cardiovascular Disease? The Common Soil Hypothesis Revisited.,Yamagishi S, et al.,HOCH HOCH HOCH,Advanced glycation end products promote adhesion molecule (VCAM1, ICAM1) expression and atheroma formation in normal rabbits.,1C: 高糖饮水3月大鼠外周血白细胞iNOS-mRNA的表达 (1000)；,阴离子作用生成OONO，同时降低NO，使载脂,冠心病(患病危险性提高24倍),本研究采用高糖所致的氧化应激时羟自由基引起脂肪酸过氧化、蛋白质损伤的灵长类模型，发现氨基胍能明显减少体内的脂质过氧化产物和糖基化的蛋白产物。,N H,糖尿病肾病以肾小球基底膜的增厚为特点,最终进展为肾小球硬化及肾功能丧失。,降低糖化血清蛋白含量。,1B: 高糖饮水2月大鼠外周血白细胞iNOS-mRNA的表达 (1000)；,A,片:非糖尿病肾切片；肾小球血管中无,AGEs,沉积（免疫组化）,B,片: 糖尿病患者肾切片；肾小球血管中有明显,AGEs,沉积（棕色）,A B,AGEs形成于梅拉德氏反应(Maillard,16,糖尿病肾组织切片, 肾小球血管及肾小球内新月体有明显,AGEs,沉积（免疫组化，深棕色为阳性信号）,糖尿病肾组织切片, 肾小球血管及肾小球内新,17,3. AGEs致大血管损伤的基本机制,1)大分子交联物AGEs在动脉壁内的沉积,降低脉管的弹性,2) AGEs灭活内皮源性NO 血管扩张缺陷,Bucala R, Tracey KJ, Cerami A. Advanced glycosylation products quench nitric oxide and mediate defective endotheliumdependent vasodilatation in experimental diabetes. J Clin Invest 1991; 87:4328.,3. AGEs致大血管损伤的基本机制,18,3) AGEs修饰LDL LDL清除,正常ApoB、E可与LDL受体和LDL受体相关蛋白结合，糖化ApoB、E不能结合LDL受体,Bucala R, Mitchell R, Arnold K, et al. Identification of the major site of apolipoprotein B modification by advanced glycosylation end products blocking uptake by the low density lipoprotein receptor. J Biol Chem 1995; 270: 1082832.,3) AGEs修饰LDL LDL清除,19,4) AGEs作用于RAGE NFkB激活,表达,ICAM1 MCP1 PAI1 组织因子 VEGF,VCAM1,JeanLuc Wautier, Ann Marie Schmidt. Protein Glycation A Firm Link to Endothelial Cell Dysfunction. Circulation Research. 2004;95（3）:233,Vlassara H, Fuh H, Donnelly T, et al. Advanced glycation end products promote adhesion molecule (VCAM1, ICAM1) expression and atheroma formation in normal rabbits. Mol Med 1995; 1: 44756.,4) AGEs作用于RAGE NFkB激活,20,5) AGEs与RAGE 交互作用 血管紧张素II诱导的平滑肌细胞增殖,Shaw SS, Schmidt AM, Banes AK, et al. S100BRAGEmediated augmentation of angiotensin IIinduced activation of JAK2 in vascular smooth muscle cells is dependent on PLD2. Diabetes 2003; 52: 23818.,5) AGEs与RAGE 交互作用 血,21,4. AGEs致肾损伤的基本机制,1) AGEs的直接作用,2）刺激结缔组织生长因子和转化生长因子1 表达 ，促进结缔组织增生，致肾纤维化,Cai Li* and Lu Caidagger ddagger Advanced Glycation EndProducts Induce Connective Tissue Growth FactorMediated Renal Fibrosis Predominantly through Transforming Growth Factor Independent Pathway. American Journal of Pathology. 2004; 165（6）:20332043,4. AGEs致肾损伤的基本机制,22,Wister 大鼠, 分为尾静脉注射PBS、RSA（100 mg/kg）和 AGERSA（100mg/kg ）6周，肾小球中纤维结合素（FN）和4型胶原表达的变化。,Wister 大鼠, 分为尾静脉注射P,23,肾小球中,转化生长因,子 1,（TGF1）,和结缔组织,生长因子,（CTGF）,表达的变化。,肾小球中,24,3) 刺激血管紧张素II增加，加速肾间质纤维化,Jennifer L. Faulkner*, Lisa M. Szcykalski*, Fredyne Springer, et al. Origin of Interstitial Fibroblasts in an Accelerated Model of Angiotensin IIInduced Renal Fibrosis. American Journal of Pathology. 2005;167:11931205.,4）诱导细胞凋亡和VEGF表达,5）刺激肾小球系膜细胞中单核细胞化学趋化因子1 (MCP1)表达，促进MCP1在间质细胞中分泌，导致糖尿病肾病的启动,Yamagishi S, et al. Advanced glycation end productinduced apoptosis and overexpression of vascular endothelial growth factor and monocyte chemoattractant protein1 in humancultured mesangial cells. J Biol Chem 2002; 277: 2030915.,3) 刺激血管紧张素II增加，加速肾间质纤维化,25,（二）活性氧簇（,ROS）,的作用,在促进糖尿病血管病变及糖尿病肾病中，,AGEs,与,ROS,互为因果，加速糖尿病并发症的进展。,AGE-RAGE,能诱导,ROS,生成，,ROS,又能,介导,AGEs,的有害影响,。,1. ROS,可上调,RAGE mRNA,的水平,，,正反馈地加强,AGE,的作用。,2.,ROS,通过有丝分裂原活化蛋白激酶,(,MAPK),途径的核因子,-,B(NF-,B),的激活,增加微血管内皮细胞中,VEGF,基因的转录,促血管平滑肌和,结缔组织增生，促进动脉硬化及肾单位的纤维化。,（二）活性氧簇（ROS）的作用,26,Yves Gorin, Karen Block, James Hernandez, et al. Nox4 NAD(P)H oxidase mediates hypertrophy and fibronectin expression in the diabetic kidney. J. Biol. Chem. 2005; 10.1074/jbc.M502412200,辅酶II氧化酶产生活性氧介导糖尿病肾病的肾单位肥大和肾单位表达纤维结合素。,Atsushi Konishi, Toru Aizawa, Amy Mohan, et al. Hydrogen Peroxide Activates the Gas6Axl Pathway in Vascular Smooth Muscle Cells. J. Biol. Chem. 2004; Vol. 279, Issue 27, 2876628770,过氧化氢激活血管平滑肌细胞中VEGF基因的转录。,3. ROS的其他多作用环节,Yves Gorin, Karen Block, James,27,Andrea M. Vincent, James W. Russell, Phillip Low， et al. Oxidative Stress in the Pathogenesis of Diabetic Neuropathy. Endocrine Reviews 2004；25 (4): 612628,高糖血症可致氧化应激，活性氧簇损伤蛋白，降低其生物活性，损害能量代谢、细胞信号转导、运输功能等，最终导致细胞死亡。,JeanLuc Wautier, Ann Marie Schmidt. Protein Glycation A Firm Link to Endothelial Cell Dysfunction Circulation Research. 2004; 95（3）:233.,在内皮细胞，AGEs与RAGE结合诱导细胞粘附分子、组织因子、细胞因子如IL6和单核细胞趋化蛋白1等的表达。AGEs通过RAGE充分发挥其效应是产生活性氧。,Andrea M. Vincent, James W,28,晚期糖基化终产物的作用Apo E基因敲除糖尿病小鼠加速肾病的发病,目前认为，餐后高血糖致病的主要途径是诱导产生AGEs。,阻断糖与蛋白等生物大分子功能物质的联结。,Advanced glycation end products promote adhesion molecule (VCAM1, ICAM1) expression and atheroma formation in normal rabbits.,某些抗氧化酶、还原活性的物质或维生素及活血化淤、消炎类中药。,（五）糖尿病并发动脉粥样硬化的概况,二、糖尿病血管病变发生的可能机制,二、糖尿病血管病变发生的可能机制,川芎嗪是从伞形科藁本属植物川芎根茎中提取分离的生物碱单体。,胆固醇合成,Advanced glycation end products promote adhesion molecule (VCAM1, ICAM1) expression and atheroma formation in normal rabbits.,H H H C HCH,Andrea M.,HOCH H H,动脉粥样硬化的主要临床表现为冠心病。,激素、生长因子和细胞因子促进的血管平滑肌,中国循证医学杂志 2004 Vol.,et al Reactive Carbonyls and Polyunsaturated Fatty Acids Produce a Hydroxyl Radicallike Species.,1D: 高糖饮水6月用药3个月大鼠外周血白细胞iNOS-mRNA的表达 (1000),2004;95（3）:233,晚期糖基化终产物的作用Apo E基因敲除糖尿病小鼠加速肾病的发病,Antonio Ceriello; Enrico Motz. Is Oxidative Stress the Pathogenic Mechanism Underlying Insulin Resistance, Diabetes, and Cardiovascular Disease? The Common Soil Hypothesis Revisited. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2004;24(5):816,氧化应激是导致胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的主要发病机制？,认为胰岛素抵抗、糖尿病伴有氧化应激。而活性氧是胰岛素抵抗伴有的内皮细胞功能障碍、最终导致明显的糖尿病和心血管疾病的发病机制。认为治疗心血管疾病的药物如钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、血管紧张素1（AT1）受体阻断剂等的原因在于药品均有细胞内抗氧化活性，结果可减少糖尿病的发病。,晚期糖基化终产物的作用Apo E基因敲除糖尿病小鼠加速肾病,29,三、糖尿病血管并发症的防治策略,(一,),抗糖基化,1. 作用机理,阻断糖与蛋白等生物大分子功能物质的联结。,如氨基胍、维生素,B6,等可试用于糖尿病并发症的防治。,三、糖尿病血管并发症的防治策略,30,氨基胍的分子结构式,H H,N N H,H C N,N H,H,氨基胍的分子结构式,31,蛋白质糖基化过程,蛋白质、核酸,N N NH,H H H C HCH,O H,C,OH C=O,HC HOCH HOCH,HCOH HCOH HCOH,HOCH HOCH HOCH,HCOH HCOH HCOH,HOCH H H,HCOH,H,解链葡萄糖,蛋白质糖基化过程,32,氨基胍的抗糖基化、抗交联作用,氨基胍的抗糖基化、抗交联作用,33,2. 近年的相关研究,YiTsen Lin*, YungZu Tseng*, and KuoChu Chang*,1 Aminoguanidine Prevents FructoseInduced Arterial Stiffening in Wistar Rats: Aortic Impedance Analysis Experimental Biology and Medicine 2004; 229（10）:10381045,氨基胍防止果糖诱导的Wistar大鼠的动脉硬化:主动脉阻抗分析,发现氨基胍可能通过抑制果糖源性晚期糖基化终产物的形成而防止果糖引起的Wistar大鼠的动脉硬化改变。,2. 近年的相关研究,34,Josephine M. Forbes1, Louis Teo Loon Yee1, Vicki Thallas1, et al.,Advanced Glycation End Product Interventions Reduce DiabetesAccelerated Atherosclerosis. Diabetes 2004; 53（7）:18131823,抑制晚期糖基化终产物形成减少糖尿病促成的动脉硬化. 应用链脲佐菌素诱导的糖尿病apoE基因缺陷小鼠20只，给予AGEs交联阻断剂ALT711，或AGEs形成抑制剂氨基胍(AG)20周，结果发现用ALT711组大鼠动脉硬化斑块的面积减少30%，用氨基胍组减少40%，且斑块明显变薄。,糖尿病也伴随主动脉总胶原尤其是胶原I、 III 和 IV的积聚，并有纤维化细胞因子转换生长因子和结缔组织生长因子及细胞内平滑肌肌动蛋白增加。在两糖尿病治疗组均可见这些因素减少的变化。,Josephine M. Forbes1, Lo,35,Markus Lassila, Kwee K. Seah, Terri J. Allen, et al. Accelerated Nephropathy in Diabetic Apolipoprotein EKnockout Mouse: Role of Advanced Glycation End Products. J Am Soc Nephrol 2004; 15（8）:21252138,晚期糖基化终产物的作用Apo E基因敲除糖尿病小鼠加速肾病的发病,本研究采用Apo E基因敲除(apo EKO)链脲佐菌素糖尿病小鼠模型。分为阳性对照组、AGEs抑制剂氨基胍(1g/kg per d)治疗组或交联阻断剂ALT711(20 mg/kg per d)应用20周。用非糖尿病apo EKO小鼠作对照。发现两治疗组胶原及转化生长因子1的表达，平滑肌肌动蛋白免疫染色、巨噬细胞的渗出和血浆及肾的AGEs表达均被削弱。糖尿病apo EKO小鼠的肾损害加速，抑制肾内AGEs的积聚则可减轻这些损害。,Markus Lassila, Kwee K. S,36,KuoChu Chang1,*, KwanLih Hsu2, TsaiFwu Chou3, et al. Aminoguanidine prevents agerelated deterioration in left ventriculararterial coupling in Fisher 344 rats British Journal of Pharmacology 2004; 142(7):10991104,氨基胍防止Fisher 344大鼠左心室与动脉衔接处随年龄发生的退行性变,发现氨基胍防止大鼠左室动脉联合与年龄相关的退化。,KuoChu Chang1,*, KwanLih,37,Subramaniam Pennathur , Yasuo Ido, Jozsef I. Heller,. et al Reactive Carbonyls and Polyunsaturated Fatty Acids Produce a Hydroxyl Radicallike Species. J. Biol. Chem., Vol. 280, Issue 24, 2270622714, June 17, 2005,本研究采用高糖所致的氧化应激时羟自由基引起脂肪酸过氧化、蛋白质损伤的灵长类模型，发现氨基胍能明显减少体内的脂质过氧化产物和糖基化的蛋白产物。,Subramaniam Pennathur , Y,38,(二) 抗氧化,某些抗氧化酶、还原活性的物质或维生素及活血化淤、消炎类中药。,1999年,国内研究披露,活血化淤药川芎嗪可增加血管内皮细胞构建型一氧化氮合酶（,cNOS）,的合成，并有减少糖尿病并发症的应用报道。,有关中药方面的研究，目前尚未查到国外的相应报道。,(二) 抗氧化,39,糖尿病也伴随主动脉总胶原尤其是胶原I、 III 和 IV的积聚，并有纤维化细胞因子转换生长因子和结缔组织生长因子及细胞内平滑肌肌动蛋白增加。,冉兴无，等.,阴离子作用生成OONO，同时降低NO，使载脂,reaction)。,4) 糖尿病大鼠外周血白细胞IGF1mRNA表达降低，应用川芎嗪与氨基胍可改善IGF1mRNA表达。,蛋白质、核酸,在两糖尿病治疗组均可见这些因素减少的变化。,A: 高糖饮水1个月大鼠外周血白细胞ecNOS-mRNA表达 (1000);,Markus Lassila, Kwee K.,1)大分子交联物AGEs在动脉壁内的沉积,降低脉管的弹性,阻断糖与蛋白等生物大分子功能物质的联结。,et al Reactive Carbonyls and Polyunsaturated Fatty Acids Produce a Hydroxyl Radicallike Species.,本研究采用高糖所致的氧化应激时羟自由基引起脂肪酸过氧化、蛋白质损伤的灵长类模型，发现氨基胍能明显减少体内的脂质过氧化产物和糖基化的蛋白产物。,中风(危险性提高410倍),HCOH HCOH HCOH,冠心病(患病危险性提高24倍),发现两治疗组胶原及转化生长因子1的表达，平滑肌肌动蛋白免疫染色、巨噬细胞的渗出和血浆及肾的AGEs表达均被削弱。,糖尿病并发症的住院治疗患者中75%以上是因为动脉粥样硬化症,川芎嗪是从伞形科藁本属植物川芎根茎中提取分离的生物碱单体。其化学结构为四甲基吡嗪(tetramethel pyrazine)，现已可人工合成。其化学结构式如下,糖尿病也伴随主动脉总胶原尤其是胶原I、 III 和 IV的积,40,1. 国内外的相关研究,Lucy B. Esberg 和Jun Ren. The Oxygen Radical Generator Pyrogallol Impairs Cardiomyocyte Contractile Function Via a Superoxide and p38 MAP KinaseDependent Pathway: Protection by Anisodamine and Tetramethylpyrazine. Cardiovascular Toxicology; 2004,Volume 4,Issue 4,pps. 375384 发现川芎嗪通过抗氧化具有保护心肌作用。,冉兴无，等. 中国循证医学杂志 2004 Vol.4 No.6 P.393397,研究认为，TMP对治疗糖尿病周围病变可能有一定疗效,但由于尚缺乏高质量的证据支持,TMP治疗DPN的疗效还需进行更多高质量的随机对照试验才能得出肯定性结论.,1. 国内外的相关研究,41,曾素耘，樊素璇，蒋小青. 川芎嗪对妊娠高血压综合征患者脐静脉内皮细胞粘附分子表达的抑制作用. 中华妇产科杂志.2000;Vol.35No.5P.282284,研究发现，应用川芎嗪，可抑制ICAM1、VCAM1的升高，对妊高征的防治有一定作用。,2.我们的发现,川芎嗪与氨基胍联合应用结果,1)明显增敏胰岛素作用，降低血糖；降低糖化血清蛋白含量。,2）抑制外周血白细胞iNOSmRNA与ecNOSmRNA表达。以抑制iNOSmRNA表达作用强大。,曾素耘，樊素璇，蒋小青. 川芎嗪对妊娠高血压综合征患,42,高果糖大鼠外周血白细胞,ecNOS-mRNA,表达的变化,A:,高糖饮水1个月大鼠外周血白细胞,ecNOS-mRNA,表达 (1000);,B:,高糖饮水2个月大鼠外周血白细胞,ecNOS-mRNA,表达 (1000);,C:,高糖饮水6个月用药3个月大鼠外周血白细胞,ecNOS-mRNA,表达 (1000);,高果糖大鼠外周血白细胞ecNOS-mRNA表达的变化A: 高,43,高糖大鼠外周血白细胞iNOSmRNA的表达,1B:,高糖饮水2月大鼠外周血白细胞,iNOS-mRNA,的表达 (1000)；,1C:,高糖饮水3月大鼠外周血白细胞,iNOS-mRNA,的表达 (1000)；,1D:,高糖饮水6月用药3个月大鼠外周血白细胞,iNOS-mRNA,的表达 (1000),高糖大鼠外周血白细胞iNOSmRNA的表达1B,44,3) 糖尿病大鼠外周血白细胞PI3K P85亚单位mRNA表达降低，应用川芎嗪与氨基胍可改善胰岛素信号PI3K mRNA表达。A正常对照；B糖尿病对照；C用药1月；D用药3月,A B,3) 糖尿病大鼠外周血白细胞PI3K P85亚单,45,C D,C,46,4) 糖尿病大鼠外周血白细胞IGF1mRNA表达降低，应用川芎嗪与氨基胍可改善IGF1mRNA表达。A正常对照；B糖尿病对照；C用药1月；D用药3月,A B,4) 糖尿病大鼠外周血白细胞IGF1mRNA表达降,47,