抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究,湖南省人民医院药学部,黄艾平主任药师,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究,1,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究,从分子构效关系回顾抗血栓药的发展及P2Y2受体生物学,和现有的拮抗剂,从基因水平探讨氯吡格雷近期的几个热点问题,回顾替格瑞洛的基本药理学特性,发现一原理和结构,受体结合和相互作用,代谢和PK/PD,从早期研发到2、3期临床试验,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究,2,激活的血小板是AcS中血栓形成的核心,血小板经过5个步骤,促使血栓形成,粘附,激活,激活的血小板不断聚集,在受损部,位聚合成由激活的致血栓性血小板,膜构成的块状物,收缩,吸附,粘附的血小板被激活,斑块破裂导致血小板粘,附在辱露的血管内皮下,组织,Forchheimer DA, et al Mayo Clin Proc. 2019: 81: 59-68: Davies MJ. Heart. 2000: 83: 361-366,cV1212Br0218有效期至2019年,激活的血小板是AcS中血栓形成的核心,3,在激活及血凝块形成过程中,血小板形态的改变,流动的,滚动的,半球状血小板,摊开的血小板,圆盘状血小板,球形血小板,血小板激活,血凝块形成,释放ADP,Kuwahara M, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019: 22: 329-334,cV1212Br0218有效期至2019年,在激活及血凝块形成过程中,4,一前激肽释放酶,HMK内源性凝血系统,HMWK,HMWK,外源性凝血系统,Xala复合物,口服抗凝药作用点,、X、X、,蛋白C,肝素作用点,凝血酶原澈活物,血管内皮细胞,a、Xa、a、a,活性蛋白C,纤维蛋白原,纤维里白,可被活性蛋白C下调,a,药理学第八版人民卫生出版社,交联纤维蛋白凝块,一前激肽释放酶,5,抗血小板药物,Antiplatelets,1,血栓素A2抑制剂,阿司匹林(ASA,2,磷酸二酯酶抑制剂,双嘧达莫,西洛他唑,3,ADP受体P2Y12阻滞剂,氯吡格雷(波立维,噻氯匹定(抵克力得),4,血小板纤维蛋白原受体阻滞剂,糖蛋白(GPb川a阻滞剂,阿昔单抗、依替巴肽,(Eptifibatide,罗非班( Tirofiban),ntegrelin、拉米非班( Lamifiban)等,抗血小板药物,6,P2Y12受体阻断剂分类,噻吩并吡啶类:氯吡格雷,前药、不可逆,ATP类似物:坎格瑞洛,直接活性药、可逆、竞争性,环戊三唑嘧啶类:替格瑞洛,直接活性药、可逆、非竞争性,P2Y12受体阻断剂分类,7,P2￥12受体抑制剂的演化,Thienopyridines,1991,期研,究阶段,2019,2019,2009,第三代,普拉格雷,Ueno M. et al. J Atheroscler Thromb 2019: 18: 431-42,Joshi RR, et al. Platelets. 2019 Oct 10. Epub ahead of print,环戊三唑嘧啶类,P2￥12受体抑制剂的演化,8,噻吩并吡啶类P2Y12阻断剂,p60g20dg Active metabolitess,前药(起效慢、变异大)、不可逆,Active metabolite,噻吩并吡啶类P2Y12阻断剂,9,咪唑+嘧啶=嘌呤,磷,o-P-O-PH2,腺嘌呤,ATP,OHOH,(内源性P2Y12竞争性阻断剂),核糖,延长t1/2,F,H,N,N,F,替格瑞洛,环戊三唑嘧啶类,三唑嘧啶(增强亲和力),HO,oH环戊烷基,咪唑+嘧啶=嘌呤,10,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,11,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,12,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,13,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,14,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,15,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,16,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,17,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,18,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,19,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,20,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,21,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,22,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,23,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,24,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,25,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,26,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,27,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,28,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,29,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,30,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,31,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,32,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,33,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,34,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,35,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,36,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,37,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,38,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,39,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,40,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,41,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,42,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,43,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,44,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,45,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,46,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,47,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,48,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,49,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,50,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,51,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,52,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,53,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,54,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,55,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,56,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,57,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,58,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,59,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,60,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,61,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,62,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,63,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,64,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,65,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,66,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,67,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,68,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,69,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,70,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,71,抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究课件,72,