异基因造血干细胞移植在NHL治疗中的地位课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,异基因造血干细胞移植,在,NHL,治疗中的地位,王健民,第二军医大学长海医院血液科,中国人民解放军血液内科中心,异基因造血干细胞移植在NHL治疗中的地位王健民第二军医大学长,?,NHL,在常见肿瘤中分别占第,9,(,男性,),第,10,(,女性,),?,发达国家：,12-15/10,万,?,中国：,1.6-2.1/10,万,?,男性高于女性,?,每年发病率平均增加,4,增长最迅速的恶性肿瘤之一,非霍奇金淋巴瘤,(Non Hodgkins Lymphoma),流行病学,?NHL在常见肿瘤中分别占第9(男性),第10(女性)?发达,滤泡性,(22%),弥漫大,B,细胞,(31%),Armitage JO and Weisenberger DD.,J Clin Oncol,. 1998;16:2780,2795.,套细胞,(6%),外周,T,细胞,(6%),?,2%,其他亚型,(9%),成人常见的,NHL,类型,复合淋巴瘤,(13%),小淋巴细胞,(6%),边缘区,B,细胞,MALT,型,(5%),边缘区,B,细胞,结节型,(1%),淋巴浆细胞,(1%),国际淋巴瘤分类研究组：对,1403,例分类研究,滤泡性(22%)弥漫大B细胞(31%)Armitage JO,分型分期分组,?,NHL,是一组异质性造血系统恶性肿瘤，具有不同组织学特征、免疫,表型、分子及细胞遗传学异常和临床过程，对化疗反应也不同。,?,分型,-,霍奇金与非霍奇金淋巴瘤,?,侵袭性（高度恶性）,：包括滤泡性淋巴瘤（度）、弥,漫大,B,、原发纵隔大,B,、,Burkitt,样淋巴瘤、套细胞及外周,T,淋巴瘤,?,分组,：,据年龄、临床分期、结外浸润、生存状态、,LDH,水平,低危、中危、高中危、高危组,分型分期分组?NHL是一组异质性造血系统恶性肿瘤，具有不同组,淋巴瘤疗效评价的几点要素,?,CR,率提高,?,?,分子学缓解率提高,?,?,生存质量,?,?,总体长期生存率是否有提高？,?,治疗的时机、疗程或治疗时间,?,?,放疗、化疗、手术、生物治疗（免疫治疗、,分子靶向）、造血干细胞移植,淋巴瘤疗效评价的几点要素?CR率提高?分子学缓解率提高?,HSC,供体,自体移植,异体移植,同基因移植,HLA,相合同胞,HLA,相合非血缘关系供体,HLA,不完全相合亲属,HSC,部位,骨髓移植,外周血移植,脐血移植,造血干细胞移植,预处理,:,清髓性移植,非清髓移植,HSC供体自体移植异体移植同基因移植HLA相合同胞HLA相合,INDICATIONS FOR BLOOD AND MARROW,TRANSPLANTATION IN NORTH AMERICA,2002,T,R,A,N,S,P,L,A,N,T,S,4,500,0,500,1,000,1,500,2,000,Allogeneic (Total N = 7,200),Autologous (Total N = 10,500),2,500,3,000,4,000,3,500,Breast,Cancer,NHL,Multiple,Myeloma,AML,ALL,CML,MDS /,Other,Leukemia,CLL,Other,Cancer,Neuroblastoma,Hodgkin,Disease,Non-,Malignant,Disease,7,Auto:,MM+NHL,Allo:,AML+ALL+CML+MDS,INDICATIONS FOR BLOOD AND MARR,自体移植地位,?,目前认为，大剂量化疗后应用自体干细胞移植,仍然是巩固化疗疗效的,最佳方法,，可以改善,PFS,及,OS,?,对于化疗敏感的复发患者，应用大剂量放化疗,加自体造血干细胞移植（,ASCT,）已经成为,标,准治疗方法,?,2005,年，美国有超过,4000,例,NHL,患者接受移,植治疗，,80,是自体移植,自体移植地位?目前认为，大剂量化疗后应用自体干细胞移植仍然是,自体移植适应证,?,绝对适应证,:,复发的对化疗,/,放疗敏感的中,高度恶性的,NHL,?,相对适应证,:,?,中高度恶性淋巴瘤,?,高危型,-,首次,CR,?,复发耐药,?,低危型,-,复发或复发耐药,?,进展期，敏感或耐药，转化型,?,首次,CR-,年轻患者,自体移植适应证?绝对适应证: 复发的对化疗/放疗敏感的中高,自体移植禁忌证,?,相对禁忌证,:,?,进展型巨块型高度恶性,NHL,?,一般状况差（,poor performance status,）,?,活动性严重感染,?,严重心肺肾肝功能异常,?,对头颅放疗无反应的,CNS,浸润,自体移植禁忌证?相对禁忌证:?进展型巨块型高度恶性NHL?一,异基因移植地位,?,1999,年,IBMTR/ABMTR,的统计数据显示,: ASCT,与,allo-SCT,用于治疗,NHL,例数比为,3.31,对,HD,这个比值更高。,?,原因：,?,常规治疗手段方法的增多；,?,大剂量化疗后行自体干细胞移植取得了较好疗效；,?,早期临床试验中，异基因移植伴有较高的,移植,相关死亡率（,TRM,），高达,20-50%,，,无进展生存（,PFS,）与总生存率（,OS,）不高,异基因移植地位?1999年IBMTR/ABMTR的统计数据显,?,目前，尚,无足够资料,准确评价其疗效和地位。,原因主要有,:,（,1,）各移植组报告病例数都不多，难以统计分析,但近年来病例数有增多的趋势；,（,2,）,NHL,的病理学分型多样化，使研究入组较为困,难；,（,3,）造血干细胞来源、骨髓受侵与否疾病状态、对,化疗的敏感性等的多样化。,异基因移植地位,?目前，尚无足够资料准确评价其疗效和地位。原因主要有:（1）,异基因移植优势及适应症,?,移植物无残留肿瘤细胞污染之虞、移植物抗淋巴瘤,（,GVL,）,作用等优势,?,适应症：,作为二线或三线治疗方法，主要用于,?,伴有骨髓浸润的患者,?,初治耐药的,IPI,中,/,高度危险性的,NHL,?,早期复发的患者（,12,月）,?,自体移植后复发者,?,随着移植技术的进展,移植相关死亡率,（,TRM,）,已有,所下降, allo-SCT,的,OS,有所提高。,?,在恶性淋巴瘤,尤其是某些类型,NHL,的总体治疗策,略中, allo-SCT,得到越来越多的关注,异基因移植优势及适应症?移植物无残留肿瘤细胞污染之虞、移植物,自体移植和异基因移植的优缺点,自体移植,优点,?,不受供体来源限制,?,无,GVHD,，移植相,关并发症少,?,年龄范围较宽,缺点,?,复发率较高,异基因移植,优点,?,移植物抗肿瘤作用，,复发率较低,缺点,?,供体来源受限制,?,GVHD,等移植相关并,发症较多,?,年龄范围较窄,自体移植和异基因移植的优缺点自体移植优点?不受供体来源限制?,惰性淋巴瘤,?,滤泡性淋巴瘤,FL,（占,80%,左右）,?,边缘区淋巴瘤,MZL(,粘膜相关淋巴瘤,MALT),?,LPL,?,CLL/SLL,?,FL,NCCN,推荐,?,一线治疗：不同化疗方案联合美罗华,?,二线治疗：包括自体或异基因移植,惰性淋巴瘤?滤泡性淋巴瘤FL（占80%左右）?边缘区淋巴瘤M,1993-1997,荷兰,140,名,FL,化疗与自体移植比较,?,实验,设计,Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, et al. High dose therapy improves progression,free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkin,s lymphoma (NHL):,results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol. In press.,1993-1997荷兰140名FL化疗与自体移植比较?实验设,1993-1997,荷兰,140,名,FL,化疗与自体移植比较,Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, et al. High dose therapy improves progression,free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkin,s lymphoma (NHL):,results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol. In press.,?,结论：,大剂量化疗加自体干细胞移植可以显著提高,OS,及,PFS,，净化的效果不显著,1993-1997荷兰140名FL化疗与自体移植比较Scho,1990-1999,年,904,名,FL,自体与异基因移植的比较,（,IBMTR,）,?,176(19%),异基因移植,131(14%),净化后的自体,597(67%),未净化,自体,.,van Besien K, Loberiza FR Jr,et al. Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic,stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 2003;102:3521-9.,相合的异基因,净化后自体,未净化自体,1990-1999年904名FL自体与异基因移植的比较（IB,1990-1999,年,904,名,FL,自体与异基因移植的比较,（,IBMTR,）,?,结论：,自体与异基因总体疗效差别并不是很大,近些年，异基因移植水平有了很大提高,van Besien K, Loberiza FR Jr,et al. Comparison of autologous and allogeneic hematopoietic,stem cell transplantation for follicular lymphoma. Blood 2003;102:3521-9.,近些年，,移植技,术逐渐,进步,1990-1999年904名FL自体与异基因移植的比较（IB,1993-2000,年加拿大,24,名复发,/,难治,FL,大剂量,放,/,化疗后,allo-SCT,结果,Forrest DL, Thompson K,. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,for progressive follicular lymphoma. Bone Marrow Transplant 2002;29:973-8.,1993-2000年加拿大24名复发/难治FL大剂量放/化疗,慢性淋巴细胞白血病,/,小淋巴细胞淋巴瘤,（,CLL/SLL,）,?,一种低度恶性肿瘤，平均诊断年龄,72,岁,?,NCCN,推荐,的一线治疗包括,FC,CHOP,美罗华，阿伦单抗,等,?,20%,患者对一线治疗耐药，平均生存期,12m,?,加用阿伦单抗可以延长生存期至,16m,?,即使治疗有效患者在中位,21m,出现复发,?,其他核苷类似物等新药联合,Flu,或加用美罗华，并没有显示比,阿伦单抗更好疗效,?,自体移植,NRM,低于,10%,，但,复发率在,41-58%,?,清髓性异基因移植因为,GVL,效应，复发率较低,13-25%,，,NRM,高,达,35-60%,，,但,3,年,PFS,可达,41-56%,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）?一种,1988-1997,年美国,23,例,B-CLL allo-SCT,结果,?,14,人为难治耐药，只有,2,人处于,CR,状态,?,预处理：,TBI+CTX,vp-16,VP-16,组死亡率较高,allo-SCT,具有诱导进展或难治,B-CLL,达,CR,潜力,Pavletic Z S, Arrowsmith E R, Bierman P J, et al. Outcome of allogeneic stem cell,transplantation for B cell chronic lymphocytic leukemiaJ. Bone MarrowTransplant,2000, 25(7):7179 722.,5yPFS,65%,5yOS,62%,5yRR,5%,1988-1997年美国23例B-CLL allo-SCT结,1988-1996,年,28,名复发难治低度恶性,NHL,自体与异体移植比较,?,18,名对化疗敏感的行自体移植，,10,名难治的行异基因移,植，预处理，,CTX+TBI,?,结论：复发难治的低度恶性年轻的淋巴瘤患者，异基因,移植效果比自体好,Verdonck L, Dekker A, Lokhorst H,Petersen E, Nieuwenhuis H.Allogeneic versus,autologous bone marrow transplantation for refractory and recurrent low-grade non-,Hodgkin,s lymphoma. Blood 1997;90:4201-5.,1988-1996年28名复发难治低度恶性NHL自体与异体移,112,例难治,/,复发惰性,NHL,自体与异基因比较,（,M.D Anderson,，,1991-2003,年）,?,自体,68,名；异体,44,名,?,5,年内，虽然复发率低，但高,TRM,使异基因,OS,低于自体,?,但观察到,5,年之后，,OS,曲线较前颠倒,?,异基因移植技术不断提高，非清髓移植的开展减低了,TRM,?,自体移植继发,MDS/AML,的远期并发症亦促使其长期生存率的下降,Hosing C, Saliba R M, McLaughlin P, et al. Long3 term results favor allogeneic over,autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with refractory or recurrent,indolent non 4 Hodgkins lymphomaJ. Ann Oncol, 2003, 14(5):7375 744.,112例难治/复发惰性NHL自体与异基因比较（M.D And,惰性淋巴瘤移植后的,GVL,效应,?,异基因移植相较自体移植复发率明显降低，,GVL,效应存,在,?,多项临床试验移植后,DLI,结果，均显示强大的,GVL,效应,Tournilhac O,2003,年,8/13CR,Morris E,2004,年,4/7DLI,后,CR,Russell NH,2005,年,3/4CR,惰性淋巴瘤移植后的GVL效应?异基因移植相较自体移植复发率明,惰性,NHL,小结,?,auto-,、,allo-,移植：,5yDFS,均约为,50%,?,Auto-,晚期失败原因,：,复发（主要）、继发性血液肿瘤,?,Allo-,复发率低，约为,20%,，多发生于移植后一年内,早期,TRM,高，为主要致死原因,?,GVL,：,有证据，但尚不能下结论,?,对有,HLA,相合亲属供体的患者：需要医生和患者讨论决定是,否应用异基因移植,惰性NHL小结?auto-、allo-移植：5yDFS 均约,侵袭性淋巴瘤,?,包括,FL,（期）,DLBL, Burkitt,原发纵隔大,B,套细胞性及,各类外周,T,细胞性淋巴瘤,?,NCCN,推荐的一线方案包括,6-8,疗程,R-CHOP,及,CHOP,类,似方案，,auto-SCT,巩固治疗,?,对大多数,IPI 0-1,期的,DLBL,化疗可以获得较好长期生存,?,一线治疗后耐药复发的患者预后很差，特别是早期复发,患者（处治后,12m,）,?,对多药耐药、自体移植失败，均可考虑异基因移植,allo-,SCT,侵袭性淋巴瘤?包括FL（期）,DLBL, Burkitt,0,20,40,60,80,100,P,r,o,b,a,b,i,l,i,t,y,%,Chemo-sensitive, 1996-99 (N=1,711),0,2,6,1,3,Years,4,5,Probability of Survival after Autotransplants for Diffuse,Large B-Cell Lymphoma, 1996-2004,-,by Disease Status and Transplant Year -,P 0.001,Chemo-sensitive, 2000-04 (N=3,122),Chemo-resistant, 1996-99 (N=283),Chemo-resistant, 2000-04 (N=258),020406080100Probability, %Chem,侵袭性,NHL,化疗与自体移植比较,?,109,例复发中高度恶性,NHL,经,DHAP,达,CR,，,一组,54,例继续,DHAP,化疗,一组,55,例,auto-SCT,最后两组均受累淋巴结放疗,结论：对于复发难治侵袭性,NHL,，,ABMT,明显优于常规化,疗,60,岁以下复发,NHL,，对化疗敏感，应选择移植,（,P,均,0.05,）,5yDFS,5yOS,8yDFS,8yOS,RR,3yRR,毒副作,用,化疗组,12,32,11,27,89,11,相似,自体移,植组,46,53,36,47,56,7,pillip T, Gomez F, Guglielm i C,et al,. Long2term outcome of relap sed non-,Hodgkins L,ymphoma (NHL ) patients included in the PARMA trial: Incidence of late relap ses,long2term toxicity and impact of ther International P rogno stice Index ( IP I) at,relap seJ . P roc Am Soc Clin Onco l, 1998, 17: 16a.,侵袭性NHL化疗与自体移植比较?109例复发中高度恶性NHL,1982-1998NHL,自体与异基因移植比较（,EBMT,）,?,异基因：,1185,名,其中：低恶,231,，中恶,147,，高恶,255,，,Burkitt71,，淋巴母,314,，,HD167,?,自体：,14687,名,AJ Peniket An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants,for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse,rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous Transplantation.,Bone Marrow Transplantation (2003) 31, 667,678,51%,42%,1982-1998NHL自体与异基因移植比较（EBMT）?异,1982-1998NHL,自体与异基因移植比较（,EBMT,）,AJ Peniket An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants,for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse,rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous Transplantation.,Bone Marrow Transplantation (2003) 31, 667,678,38%,41%,37%,25%,1982-1998NHL自体与异基因移植比较（EBMT）AJ,1982-1998NHL,自体与异基因移植比较（,EBMT,）,结论：,?,异基因移植折高,TRM,抵消了低复发率,?,异基因移植折确切作用有待于进一步研究,AJ Peniket An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma:,allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related,mortality rate than autologous Transplantation. Bone Marrow Transplantation (2003) 31, 667,678,TRM,TRM,1982-1998NHL自体与异基因移植比较（EBMT）结论,allo-HSCT,治疗侵袭性淋巴瘤,Norbert Schmitz, Peter Dreger.Allogeneic transplantation in,lymphoma: current status,。,Haematologica 2007; 92:1533-1548.,allo-HSCT治疗侵袭性淋巴瘤Norbert Schmi,0,20,40,60,80,100,P,r,o,b,a,b,i,l,i,t,y,%,Chemo-sensitive, Myeloablative (N=214),0,2,6,1,3,Years,4,5,Probability of Survival after HLA-identical Sibling Transplants for,Diffuse Large Cell Lymphoma,1998-2004,-,by Disease Status and Conditioning Regimen,-,P = 0.011,Chemo-sensitive, RIC (N=56),Chemo-resistant, Myeloablative (N=75),Chemo-resistant, RIC (N=26),RIC =,Reduced Intensity,Conditioning,020406080100Probability, %Chem,0,20,40,60,80,100,P,r,o,b,a,b,i,l,i,t,y,%,Auto (N=1,202),0,2,6,1,3,Years,4,5,Probability of Survival after Transplants for Mantle Cell Lymphoma,1998-2004,-,by Donor Type and Conditioning Regimen -,P 0.001,HLA-id sib, RIC (N=111),unrelated, RIC (N=60),HLA-id sib, Myeloablative (N=205),Unrelated, Myeloablative (N=46),020406080100Probability, %Auto,1990-2001,年日本,233,名,NHL Allo-SCT,结果,?,154,名,(66%)HLA,相合，无关供者,60,名,(26%).90,人,(39%)CR.193,人,(83%),预处理含,TBI,Kim SW, Tanimoto TE, Hirabayashi N, Goto S, et al. Myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell,transplantation for non-Hodgkin lymphoma: a nationwide survey in Japan. Blood 2006;108:382-9. 36:205-13,.,42%,39%,21%,1990-2001年日本233名NHL Allo-SCT结果,1990-2001,年日本,233,名,NHL Allo-SCT,结果,?,154,名,(66%)HLA,相合，无关供者,60,名,(26%).90,人,(39%)CR.193,人,(83%),预处理含,TBI,结论：,?,allo-SCT,在部分,NHL,是治愈的手段，但预处理毒性及,TRM,很高,?,对化疗耐药及预先已行自体移植是,TRM,高危因素,Kim SW, Tanimoto TE, Hirabayashi N, Goto S, et al. Myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell,transplantation for non-Hodgkin lymphoma: a nationwide survey in Japan. Blood 2006;108:382-9. 36:205-13,.,1990-2001年日本233名NHL Allo-SCT结果,淋巴母细胞淋巴瘤,LBL,?,较少见，仅占,NHL2,，,80,是,T,细胞,?,高侵袭性，多男性、年轻患者，常侵犯骨髓,/,中枢,?,表现与,T-ALL,类似,?,NCCN,推荐,的一线治疗多为大剂量化疗方案。如,Hyper-CVAD,，,MTX+Ara-C,等,?,常规化疗,CR,率：,75-90,?,但复发率很高，复发患者疗效差，长期生存率很低,淋巴母细胞淋巴瘤LBL?较少见，仅占NHL2，80是T细,1989-1998,年,LBL,自体与异基因比较,IBMTR/ABMTR,?,204,名淋巴母细胞淋巴瘤，其中,76,名异基因移植，,128,名自体,Levine J E, Harris R E, Loberiza F R Jr, et al. A comparison of allogeneic and,autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic lymphomaJ. Blood, 2003,101(7):24768 2482.3488.,1989-1998年LBL自体与异基因比较IBMTR/ABM,1989-1998,年,LBL,自体与异基因比较,IBMTR/ABMTR,?,自体异体自体疗效差不多，高,TRM,与低,RR,相互抵消,?,但自体移植复发率尚未达到稳定平台，所以远期复发,仍是问题,?,需保留,GVL,，又减轻,TRM,，,RIC,可能是很好选择,Levine J E, Harris R E, Loberiza F R Jr, et al. A comparison of allogeneic and,autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic lymphomaJ. Blood, 2003,101(7):24768 2482.3488.,1989-1998年LBL自体与异基因比较IBMTR/ABM,减低剂量移植,NST,?,近十年来，减低剂量移植在,NHL,有逐渐增加趋势,?,减低,TRM,，保留,GVL,改善,PFS,及,OS,Schmitz N, Dreger P, Glass B, Allogeneic transplantation in lymphoma:,current status.Haematologica. 2007 Nov;92(11):1533-48. Review.,减低剂量移植NST?近十年来，减低剂量移植在NHL有逐渐增加,NST,治疗,NHL,可行性及优势,?,中高度恶性淋巴瘤,复发率,20-40,?,NHL,患者大多超过,50,岁，传统清髓性移植毒性作用较大，,GVHD,发生率较高，,TRM,高,?,相对低毒性的,NST,：,?,优势：,患者年龄可,55,岁，或同时合并有心、肝、肾功能异常；,移植后骨髓抑制期短，造血功能恢复快可减少或不必成份输,血；,GVHD,的发生程度较轻，且对治疗的反应较好；,对儿童的生长发育影响相对较小；,DLI,能更有效的清除肿瘤细胞；,NST治疗NHL可行性及优势?中高度恶性淋巴瘤复发率20-4,NST,适应证,?,NST,可用于治疗各种淋巴瘤的患者，尤其是,惰性淋巴瘤,，,对年龄,50,岁，移植前合并有某些器官功能障碍而不宜,行大剂量放化疗的患者为更好的选择,?,不同类型淋巴瘤对,NST,敏感性有差异,低度恶性及套细胞淋巴瘤,高度敏感,中度恶性和,HL,中度敏感,高度恶性淋巴瘤,敏感性相对较低,（肿瘤增殖速度超过免疫治疗反应发生）,NST适应证?NST可用于治疗各种淋巴瘤的患者，尤其是惰性淋,NST,预处理方案及,GVHD,预防,?,一般由,Flu,、,ATG,为主，加,CTX,、,Ara-c,、,Mel,、,IDA,、,Bu,等,组成,?,GVHD,预防一般,CsA,或,FK506,联用短程,MTX,NST预处理方案及GVHD预防?一般由Flu、ATG为主，加,NST,治疗,FL,?,显示较低的,TRM,及可喜的,OS,NST治疗FL?显示较低的TRM及可喜的OS,1999-2002,日本,112,名,NHL,的,NST,结果,?,平均年龄,49,岁，,36,人（,32%,）为自体移植后复发,?,惰性,45,人，侵袭性,58,人，高度侵袭,9,人,E,Kusumi,1, M,Kami,2, Reduced-intensity hematopoietic stem-cell transplantation,for malignant lymphoma: a retrospective survey of 112 adult patients in,Japan.Bone Marrow Transplantation (2005) 36, 205,213.,progression,progression-,free mortality,3-year overall,survival rate,18%,25%,59%,1999-2002日本112名NHL的NST结果?平均年龄4,无关供体与亲缘供体是否有差别？,?,1997-2003 64,名,难治或进展的,CLL,患者（平均,56,岁）,?,NAST,：,2GyTBI,Flu,亲缘供体,40,人,无关供体,24,人,TRM,差不多，无关供体因为较低的复发率，,OS,及,PFS,较高,减低剂量移植可以延长进展型,CLL,的平均生存时间,56%,75%,44%,75%,22%,22%,34%,5%,Sorror ML, Maris MB, Hegenbart U, et al. Hematopoietic cell transplantation after,nonmyeloablative conditioning for advanced chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol,2005;23:3819-29.,无关供体与亲缘供体是否有差别？?1997-2003 64名,1998-2001,欧洲,77,名进展型,CLL,的,NST,结果,?,平均,54,岁，,81%HLA,相合，预处理：,TBI,，,Flu,，,MEL,等,?,结论：对于进展型,CLL,，,RIC,可以降低,TRM,，而保留,GVL,效应,18%,31%,31%,56%,56%,72%,P Dreger1, R Brand2, Treatment-related mortality and graft-versus-leukemia,activity after allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic,leukemia using intensity-reduced conditioning,。,Leukemia (2003) 17, 841,848.,1998-2001欧洲77名进展型CLL的NST结果?平均5,NST,治疗侵袭性,NHL,Norbert Schmitz, Peter Dreger.Allogeneic transplantation in lymphoma: current,status.Haematologica 2007; 92:1533-1548.,NST治疗侵袭性NHLNorbert Schmitz, Pe,118,名,DLBL NST,结果,?,52,行,RIC,，,48,清髓,性,Avivi I, Canals C, et al. Matched unrelated donor stem cell transplantation for patients with,diffuse large B cell lymphoma:A retrospective analysis of 118 patients registered through the,European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).Blood 2006; 08:602abstract.,RIC,清髓,化疗敏感,难治,NRM,19%,39%,2y-OS,50%,25%,PFS,41%,118名DLBL NST结果?52行RIC，48清髓性A,NST,应用于自体,/,清髓后复发患者,50,例经清髓的自体、异基因或同基因,移植后复发,的患者（进展性,24,例，,惰性,12,例，套细胞,14,例），现进行,RIC,异基因移植，,2GyTBI,flu,。,?,结果：,?,套细胞及惰性淋巴瘤,显示了强大的,GVL,效应，复发率很低，,0-10,，侵,袭性,NHL,中等,Fr,d,ric Baron,Factors Associated With Outcomes in Allogeneic Hematopoietic,Cell Transplantation With Nonmyeloablative Conditioning After Failed,Myeloablative Hematopoietic Cell Transplantation VOLUME 24 NUMBER 25,SEPTEMBER 1 2006,NST应用于自体/清髓后复发患者50例经清髓的自体、异基因或,NST,治疗自体移植失败的,NHL,?,20,例,?,中位,51,岁,(21-60),?,分型,:,弥漫大,B 12;,套细胞,: 5;,滤泡型,3,?,以往的化疗,: 4,次,(2-8),均经自体移植失败,?,自体至,NST,的中位时间,:24,月,(6-117),?,疾病状况,:,化疗敏感,17,例,(85%),?,耐药,3,例,(15%),MD Anderson, JCO 2004;22:2419,NST治疗自体移植失败的NHL?20例?中位51岁(21-6,NST,治疗自体移植失败的,NHL,?,Rituximab 375mg/m2 d-13,?,Rituximab 1000mg/m2 d-6,+1,+8,?,Flu 30mg/m2, d-5-3,?,Cy 750mg/m2, d-5-3,?,ATG 15mg/kg, -5-3 for mismatched or,MUD,?,GVHD,预防：,FK506+MTX,?,MSD +1,+3,+6,?,MUD +1,+3,+6,+11,MD Anderson, JCO 2004;22:2419,利妥昔单抗：,1.,增强化疗敏感性，,d-13,2.,与氟达拉宾的协同作用,d-6,3.,清除,MRD,，,d+1,d+8,4.,增强,GVL,作用,5.,减轻,GVHD,作用？,NST治疗自体移植失败的NHL?Rituximab 375m,NST,治疗自体移植失败的,NHL,?,结果,:,?,20,例中,19,例获,CR,?,1,例在,+115,天时疾病进展,经,DLI,发,生,GVHD,在,+220,天获,CR,?,预期,3,年,DFS 95%,MD Anderson, JCO 2004;22:2419,NST治疗自体移植失败的NHL?结果:?20例中19例获CR,NST,治疗自体移植失败的,NHL,MD Anderson,Blood. 2008,NST治疗自体移植失败的NHLMD Anderson, Bl,NST,治疗自体移植失败的,NHL,MD Anderson,Blood. 2008,OS,EFS,GVHD,cGVHD,OS and PFS were 85% and,83%, respectively, with a,median follow-up of 60,months (19-94).,NST治疗自体移植失败的NHLMD Anderson,Blo,非清髓与清髓性移植的比较,Seattle, Blood, 2008,非清髓与清髓性移植的比较Seattle, Blood, 20,非清髓与清髓性移植的比较,无不良预后因素,HCT-CI=0,结果经移植前的年龄、化疗,情况、,CMV,感染情况、疾病,种类与分期、供体、干细胞,来源进行校正后的结果,清髓,有不良预后因素,HCT-,CI1,非清髓,校正后的,非清髓,非清髓与清髓性移植的比较无不良预后因素HCT-CI=0结果经,NST,小结,?,相对毒性较低、,NST,可治愈大部分恶性淋巴瘤患者、降,低,TRM,，尤其是,惰性及套细胞淋巴瘤,?,NST,可以适用于,高龄、有并发症,不能接受传统移植患者,?,对于年轻患者，,NST,移植相关危险率低，甚至可以避免,不育,?,对于低度恶性淋巴瘤，一次真正的非清髓性预处理将足,以产生,GVT,效应甚至彻底清除恶性肿瘤细胞。,?,目前利用,NST,治疗恶性淋巴瘤尚存在许多有待解决的,问,题,如移植时机和病例的选择,预处理方案的选择,移植前,后免疫抑制剂的应用,DLI,的时机、输注数量和间隔时间,等方面均有待进一步探讨。,NST小结?相对毒性较低、NST可治愈大部分恶性淋巴瘤患者、,小结,?,异基因移植较少用于,DLBL,自体移植可能更,适合于,DLBL,?,自体移植失败者可接受异基因移植,?,对高危患者,需要评价,NST,的治疗作用,?,改进疗效,降低移植相关并发症和死,亡率,?,新的,GVHD,防治方法,?,新的,GVL,诱导策略,?,新的,DLI,技术,小结?异基因移植较少用于DLBL, 自体移植可能更适合于DL,Auto-,SCT,RIC,清髓性,DLCL,首次复发,对化疗敏感,?,二次以上的复,发,?,auto SCT,失败,?,难治性疾病,年轻患者,FL,首次复发,对化疗敏感,?,二次以上的复,发,?,auto SCT,失败,?,难治性疾病,年轻患者,MCL,首次缓解,复发,对化疗敏感,难治性疾病,年轻患者,Auto-,vs allo-,SCT for lymphomas,Auto-SCTRIC清髓性DLCL首次复发,对化疗敏感?二,美国,NCCN NHL,治疗指南,2008,版,关于造血干细胞移植,?,DLBCL,一线治疗获得,PR,者可行,ASCT,，,或参,加,allo-SCT,的临床研究,?,FL,二线治疗可选择,ASCT,，或选择行,allo-SCT,?,FL,组织学转化为,DLBCL,后，初治获得,CR/PR,者可行,ASCT,或,allo-SCT,?,MCL,一线缓解后行,ASCT,作为巩固治疗，,allo-SCT,的,疗效和安全性仍需临床研究验证,美国NCCN NHL治疗指南2008版关于造血干细胞移植?D,异基因造血干细胞移植在NHL治疗中的地位课件,