激素在急性哮喘发作中的合理应用ppt课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,2006,年中国哮喘联盟,哮喘急性发作规范化治疗,临床医师流动学习站,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,激素在急性哮喘发作中的合理应用,激素在急性哮喘发作中的合理应用,1,激素在急性哮喘发作中的合理应用,激素在急性哮喘发作中的合理应用,2,速效吸入,2,受体激动剂,口服,2,受体激动剂,抗胆碱能药物,甲基黄嘌呤,全身性糖皮质激素,哮喘急性发作的药物治疗,(GINA 2004,年,),速效吸入2受体激动剂哮喘急性发作的药物治疗 (GINA 2,3,糖皮质激素作用机制的新认识,基因组机制,非基因组机制,糖皮质激素作用机制的新认识基因组机制,4,非基因组机制,分类,分子效应,细胞效应,特异作用,与胞浆,GR,结合,与膜,GR,结合,与其他受体结合,cPLA,2,细胞凋亡，,改变,IP3,，蛋白激酶,C,，,cAMP,，,MAPK,非特异性作用,溶于胞膜中,膜理化特性和膜相关蛋白活性变化,(Zock, et al. Cin Pharmacokinet,，,2005,，,44,（,1,）：,74 ),非基因组机制分类分子效应细胞效应特异作用与胞浆GR结合cPL,5,糖皮质激素的基因组机制,皮质激素受体,热休克蛋白,90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子,诱导型一氧化氮合成酶,环氧酶,2 (COX-2),磷脂酶,A,2,NK,2,-,受体,内皮素,-1,脂皮素,-1,-,受体,内核酶,中性肽链内切酶,GCS,GRE:,糖皮质激素反应元件,糖皮质激素的基因组机制皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNA,6,糖皮质激素的基因组机制,激素胞内受体,核内,影响基因转录,蛋白合成、激活或抑制,特点：,起效慢,作用消减慢,小剂量即可引起,糖皮质激素的基因组机制激素胞内受体 核内 影响基因转,7,肌肉毒性少,甲泼尼龙(甲强龙)的分子结构特点及优势,与支气管舒张剂联合应用,甲强龙80mg，静滴，Bid 2天,糖皮质激素都一样吗？,选择糖皮质激素的种类和剂型,考虑因素:,药物半衰期,维持时间,HPA抑制时间短，短期使用对肾上腺皮质功能无显著影响,迅速，显著的改善症状和肺功能；,糖皮质激素的达峰和起效时间比较,长期（2周以上）超生理剂量,对HPA 轴 抑制作用,药物半衰期,维持时间,甲强龙显著减少急性哮喘的住院率,127例急性中重度哮喘的患者,减少住院时间，降低总医疗费用,GRE:糖皮质激素反应元件,甲强龙 80mg, iv, bid*2d,激素胞内受体 核内 影响基因转录 蛋白合成、激活或抑制,急诊留观和住院时间减少,效应产生迅速（,15,分）,需较大剂量产生,解释冲击剂量治疗时的临床效应,解释糖皮质激素应用,紧急：大剂量,慢性：小剂量,非基因组机制,肌肉毒性少效应产生迅速（15分）非基因组机制,8,抑制炎症反应过程,抑制过敏反应，介质释放,提高,2,受体功能,降低血管通透性,抑制,M,受体功能,其它,糖皮质激素的平喘药理,抑制炎症反应过程糖皮质激素的平喘药理,9,糖皮质激素,。,。,。,。,。,炎症细胞,嗜酸性细胞,-,淋巴细胞,肥大细胞,巨噬细胞,树突状细胞,数量,（凋亡）,细胞因子,数量,细胞因子,数量,结构细胞,上皮细胞,细胞因子介质,内皮细胞,渗漏,气道平滑肌, ,受体,腺体,腺体分泌,成纤维细胞,生长因子,糖皮质激素。炎症细胞嗜酸性细胞 -淋巴细胞 肥大细,10,与支气管舒张剂联合应用,使哮喘发作迅速缓解，防止病情恶化,原则：掌握指证，及时应用,合适剂量，短程治疗,适时减量，口服序贯,全身性糖皮质激素的应用,与支气管舒张剂联合应用全身性糖皮质激素的应用,11,应用指证：,中重度哮喘发作,轻度发作，经吸入,2,激动剂仍无缓解者,长期口服,GCS,病情恶化者,全身性糖皮质激素的应用,应用指证：全身性糖皮质激素的应用,12,糖皮质激素治疗,-,如何选择,选择糖皮质激素的种类和剂型,考虑因素,:,抗炎疗效,起效、达峰时间,药物半衰期,维持时间,医疗费用,糖皮质激素治疗-如何选择选择糖皮质激素的种类和剂型,考虑因素,13,甲泼尼龙（甲强龙,）,氢化可的松,GINA,推荐的全身性糖皮质激素,甲泼尼龙（甲强龙）GINA推荐的全身性糖皮质激素,14,蛋白结合,盐皮质激素性质,代谢转化速度,糖皮质激素性质,致,血糖升高效应,需肝脏转化,作用部位效应,生物学强度,排泄速度,跨膜能力,糖皮质激素都一样吗？,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,蛋白结合盐皮质激素性质代谢转化速度糖皮质激素性质致血糖升高效,15,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,氢化可的松,O,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,强的松,OH,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,强的松龙,OH,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,F,地塞米松,OH,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,甲强龙,HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH,16,甲泼尼龙,(,甲强龙,),的分子结构特点及优势,C1=C2,双键,增加抗炎活性,盐皮质激素活性减弱,C6,甲基化 ,迅速起效,，,糖皮质激素活性增加,C9,未氟化 ,HPA,轴抑制弱,肌肉毒性少,C11,羟基化 ,使其无需肝脏转化，,减轻肝脏负担,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,CH,3,F,甲泼尼龙(甲强龙)的分子结构特点及优势C1=C2双键增加,17,皮质激素,抗炎强度,等效剂量,氢化考的松,1,20,强的松,4,5,强的松龙,4,5,甲波尼龙,5,4,氟羟强的松龙,5,4,倍他米松,25,0.75,地塞米松,25,0.75,糖皮质激素抗炎作用比较,皮质激素抗炎强度等效剂量氢化考的松120强的松45强的松龙4,18,皮质激素,和肺部受体的亲和力,氢化考的松,100,强的松,5,强的松龙,220,甲泼尼龙,1190,氟羟强的松龙,190,倍他米松,710,地塞米松,540,糖皮质激素的受体亲和力比较,皮质激素和肺部受体的亲和力氢化考的松100强的松5强的松龙2,19,0,10,20,30,40,50,60,70,80,0,2.5,5,7.5,10,12.5,15,强的松龙,甲强龙,血浆药物浓度,ng/,尿液药物浓度,ug,支气管肺泡灌洗液中药物浓度,ng/,尿中药物浓度,ug,甲泼尼龙,(,甲强龙,),：,肺部浓度高,治疗浓度的甲强龙,，,支气管肺泡内药物浓度是等剂量强的松龙药物浓度的,5,倍,甲强龙,受体亲和力高,亲脂性高,0102030405060708002.557.51012.,20,糖皮质激素的达峰和,起效时间,比较,药物,达峰时间,(,分,),1,3,肺部检测到时间,(,分,),3,起效时间,(,小时,),1,2,氢化可的松,6,甲泼尼龙,5,20,1,地塞米松,180,Antal EJ, et al. J Pharmacokinet Biopharm 1983;11(6):561-576,Fie SB. Clinical Perspectives on Acute Asthma Therapy 2004 P.5,William B Klanestermey. Annals of Allergy 1976:(37),糖皮质激素的达峰和起效时间比较药物达峰时间,21,安慰剂组: 3mlNS, 49例,原则：掌握指证，及时应用,使用甲强龙/美卓乐：,选择糖皮质激素的种类和剂型,考虑因素:,使用甲强龙/美卓乐：,甲泼尼龙(甲强龙)的分子结构特点及优势,HPA抑制时间短，短期使用对肾上腺皮质功能无显著影响,GRE:糖皮质激素反应元件,第7天 PEFR持续改善（P0.,第3天起，美卓乐序贯治疗8mg或16mg bid，均能使临床症状和肺功能进一步改善,美卓乐(第37天),快速缓解支气管痉挛，提高通气能力,甲泼尼龙(甲强龙)的分子结构特点及优势,第7天 PEFR持续改善（P0.,Medrol有效缓解喘息、咳嗽及咳痰症状,甲强龙 80mg, iv, bid*2d,美卓乐 8mg/16mg, po, bid*5d,尽量不用/少用地塞米松,环氧酶2 (COX-2),静脉：甲泼尼龙(甲强龙) 、琥珀酸氢化可的松,甲强龙显著减少急性哮喘的住院率而大大降低治疗费用,激素,血浆半衰期,(,分,),生物半衰期,(h),短效,(8-12 h),可的松,氢化可的松,30,90,8-12,8-12,中效,(12-36 h),泼尼松,泼尼松龙,甲泼尼龙,60,200,180,12-36,12-36,12-36,长效,(36-54h),地塞米松,倍他米松,100-300,100-300,36-54,36-54,糖皮质激素的半衰期,安慰剂组: 3mlNS, 49例激素血浆半衰期(分)生物半衰,22,皮质激素,对,HPA,轴 抑制作用,HPA,轴抑制时间,(,天,),氢化可的松,1,1.25 1.50,泼尼松,4,1.25 1.50,泼尼松龙,4,1.25 1.50,甲泼尼龙,5,1.25 1.50,氟羟泼尼松龙,5,2.25,倍他米松,50,3.25,地塞米松,50,2.75,糖皮质激素对,HPA,轴的抑制,皮质激素对HPA 轴 抑制作用HPA 轴抑制,23,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,4 PM,12 Mid,8 AM,皮质醇昼夜节律,隔天用美卓乐,用地塞米松,正常,生物,18 - 36 h,生物,36 - 54 h,8 AM4 PM12 Mid8 AM4 PM12 Mid8,24,糖皮质激素,盐皮质激素活性,氢化可的松,2,泼尼松,2,泼尼松龙,1,甲泼尼龙,0,氟羟泼尼松龙,0,倍他米松,0,地塞米松,0,糖皮质激素水钠潴留作用,潴钠,高血压,水肿,心衰,排钾,肌无力,代谢性碱中毒,糖皮质激素盐皮质激素活性氢化可的松2泼尼松2泼尼松龙1甲泼尼,25,糖皮质激素对糖代谢的影响,糖皮质激素,糖代谢（比值）,氢化可的松,1,泼尼松,3.5,泼尼松龙,4,甲泼尼龙,5,倍他米松,3035,地塞米松,30,地塞米松对,糖代谢的影响,是甲泼尼龙的,6,倍,人民卫生出版社,药理学,第五版,P.289,糖皮质激素对糖代谢的影响糖皮质激素糖代谢（比值）氢化可的松1,26,常用药物：,口服：甲泼尼龙,(,美卓乐,),、泼尼松、泼尼松龙,静脉：甲泼尼龙,(,甲强龙,),、琥珀酸氢化可的松,尽量不用,/,少用地塞米松,糖皮质激素治疗,-,如何选择,中华医学会呼吸病学会哮喘学组 中华结核和呼吸杂志,2003,，,26,（,3,）,132-138,常用药物：糖皮质激素治疗-如何选择中华医学会呼吸病学会哮喘学,27,甲泼尼龙,(,甲强龙,),治疗支气管哮喘特点,达峰快，,5,分钟即达血浆峰值浓度,起效迅速，,1,小时即可发挥疗效,盐皮质激素作用弱,HPA,抑制时间短，短期使用对肾上腺皮质功能无显著影响,快速缓解支气管痉挛，提高通气能力,减少哮喘的复发率、住院率、节约治疗费用,甲泼尼龙(甲强龙)治疗支气管哮喘特点,28,甲泼尼龙(甲强龙)的分子结构特点及优势,HPA抑制时间短，短期使用对肾上腺皮质功能无显著影响,5-14天治疗较少引起剂量相关性不良反应,HPA抑制时间短，短期使用对肾上腺皮质功能无显著影响,甲强龙显著减少急性哮喘的住院率而大大降低治疗费用,糖皮质激素的达峰和起效时间比较,急诊留观和住院时间减少,甲强龙 80mg, iv, bid*2d,原则：掌握指证，及时应用,甲强龙/美卓乐序贯治疗急性中、重度哮喘的临床研究,糖皮质激素对HPA轴的抑制,效应产生迅速（15分）,甲强龙80mg bid治疗2天后，哮喘症状、肺功能和动脉血氧分压可明显改善,糖皮质激素治疗-如何选择,减少哮喘的复发率、住院率、节约治疗费用,甲泼尼龙(甲强龙)的分子结构特点及优势,激素胞内受体 核内 影响基因转录 蛋白合成、激活或抑制,美卓乐 8mg/16mg, po, bid*5d,快速缓解支气管痉挛，提高通气能力,GRE:糖皮质激素反应元件,相对,减少,60%,47%,19%,50,30,10,住,院,率,%,对照组,甲强龙组,P0.003,甲强龙组,: 125mg, 40,例,安慰剂组,: 3mlNS, 49,例,甲强龙,显著减少急性哮喘的住院率,甲强龙,显著减少急性哮喘的住院率而大大降低治疗费用,甲泼尼龙(甲强龙)的分子结构特点及优势相对47%19%50,29,中国,9,个中心参与的随机、开放、平行对照临床研究,127,例急性中重度哮喘的患者,两组：,观察指标,：,肺功能（PEFR ）、哮喘症状和体征的改善,不良事件发生率,甲强龙,/,美卓乐,序贯治疗急性中、重度哮喘的临床研究,甲强龙,(,第,1-2,天,),美卓乐,(,第,3,7,天,),高剂量组,80mg bid,16mg bid,低剂量组,80mg bid,8mg bid,中国新药与临床杂志,2002,，,21,（,2,）,85-88,中国9个中心参与的随机、开放、平行对照临床研究甲强龙/美卓,30,Medrol,有效缓解喘息、咳嗽及咳痰症状,使用甲强龙,/,美卓乐,：,第,2,天 喘息、咳嗽及咳痰症状明显改善（,P,0.05,）,第,7,天 喘息、咳嗽及咳痰症状显著改善（,P0.01,）,中国新药与临床杂志, 2002,，,21,（,2,）,85-88,甲强龙,80mg, iv, bid*2d,美卓乐,8mg/16mg, po, bid*5d,Medrol有效缓解喘息、咳嗽及咳痰症状中国新药与临床杂志,31,使用甲强龙,/,美卓乐,：,第,2,天,PEFR,明显改善（,P,0.01,）,第,7,天,PEFR,持续改善（,P0.01,）,中国新药与临床杂志, 2002,，,21,（,2,）,85-88,甲强龙,80mg, iv, bid*2d,美卓乐,8mg/16mg, po, bid*5d,PEFR,：最大呼气峰流速,Medrol,有效缓解喘息、咳嗽及咳痰症状,中国新药与临床杂志 2002，21（2）85-88甲强,32,甲强龙,/,美卓乐,续贯治疗方案在中重度支气管哮喘的疗效,甲强龙,80mg bid,治疗,2,天后，哮喘症状、肺功能和动脉血氧分压可明显改善,第,3,天起，美卓乐,序贯治疗,8mg,或,16mg bid,，均能使临床症状和肺功能进一步改善,两组有效率相似，均可达,90,以上,安全性,不良事件发生率为2.4%,经济性,急诊留观和住院时间减少,总医疗费用降低,该研究数据总结,甲强龙/美卓乐续贯治疗方案在中重度支气管哮喘的疗效该研究,33,一种疗效显著的治疗方案,迅速,，,显著的改善症状,和,肺功能；减少平喘药物的用量,具有良好的安全性,减少住院时间，降低总医疗费用,甲强龙,/,美卓乐,序贯治疗急性中、重度哮喘,甲强龙,80mg,，静滴，,Bid, 2,天,美卓乐,8mg,，口服，,Bid 5,天,一种疗效显著的治疗方案甲强龙/美卓乐序贯治疗急性中、重,34,美卓乐(第37天),PEFR：最大呼气峰流速,甲泼尼龙(甲强龙)的分子结构特点及优势,甲强龙显著减少急性哮喘的住院率,与支气管舒张剂联合应用,与支气管舒张剂联合应用,Medrol有效缓解喘息、咳嗽及咳痰症状,减少住院时间，降低总医疗费用,HPA抑制时间短，短期使用对肾上腺皮质功能无显著影响,甲强龙 80mg, iv, bid*2d,HPA抑制时间短，短期使用对肾上腺皮质功能无显著影响,迅速，显著的改善症状和肺功能；,支气管肺泡灌洗液中药物浓度ng/尿中药物浓度ug,急诊留观和住院时间减少,甲强龙 80mg, iv, bid*2d,美卓乐 8mg/16mg, po, bid*5d,甲强龙/美卓乐序贯治疗急性中、重度哮喘,静脉：甲泼尼龙(甲强龙) 、琥珀酸氢化可的松,达峰时间 (分)1,3,诱导型一氧化氮合成酶,出现不良反应的前提：,长期（,2,周以上）超生理剂量,5-14,天治疗较少引起剂量相关性不良反应,全身性糖皮质激素的不良反应,美卓乐(第37天)出现不良反应的前提：全身性糖皮质激素的,35,短期使用的不良反应,一过性血糖增高,消化道出血,血压升高,兴奋，烦躁,短期使用的不良反应一过性血糖增高,36,长期使用的不良反应,骨质疏松,糖尿病,肥胖,长期使用的不良反应骨质疏松,37,糖皮质激素抗炎作用比较,急诊留观和住院时间减少,减少住院时间，降低总医疗费用,甲强龙 80mg, iv, bid*2d,甲强龙显著减少急性哮喘的住院率而大大降低治疗费用,与支气管舒张剂联合应用,Medrol有效缓解喘息、咳嗽及咳痰症状,肌肉毒性少,中国新药与临床杂志 2002，21（2）85-88,美卓乐(第37天),选择糖皮质激素的种类和剂型,考虑因素:,改变IP3，蛋白激酶C，cAMP ，MAPK,糖皮质激素对HPA轴的抑制,2002，21（2）85-88,美卓乐(第37天),甲强龙80mg，静滴，Bid 2天,糖皮质激素抗炎作用比较,甲泼尼龙(甲强龙)的分子结构特点及优势,GRE:糖皮质激素反应元件,人民卫生出版社药理学第五版 P.,GRE:糖皮质激素反应元件,第3天起，美卓乐序贯治疗8mg或16mg bid，均能使临床症状和肺功能进一步改善,HPA抑制时间短，短期使用对肾上腺皮质功能无显著影响,HPA抑制时间短，短期使用对肾上腺皮质功能无显著影响,糖皮质激素对HPA轴的抑制,甲强龙 80mg, iv, bid*2d,肌肉毒性少,HPA抑制时间短，短期使用对肾上腺皮质功能无显著影响,起效时间 (小时) 1,2,支气管肺泡内药物浓度是等剂量强的松龙药物浓度的5倍,HPA抑制时间短，短期使用对肾上腺皮质功能无显著影响,人民卫生出版社药理学第五版 P.,糖皮质激素对HPA轴的抑制,甲强龙显著减少急性哮喘的住院率而大大降低治疗费用,使哮喘发作迅速缓解，防止病情恶化,中华医学会呼吸病学会哮喘学组 中华结核和呼吸杂志 2003，26（3）132-138,HPA抑制时间短，短期使用对肾上腺皮质功能无显著影响,第3天起，美卓乐序贯治疗8mg或16mg bid，均能使临床症状和肺功能进一步改善,效应产生迅速（15分）,5-14天治疗较少引起剂量相关性不良反应,HPA抑制时间短，短期使用对肾上腺皮质功能无显著影响,小结,糖皮质激素全身用药仍是控制哮喘急性发作的首选药物,从药效学、药动学参数角度看，甲泼尼龙在各方面具有优越性,糖皮质激素抗炎作用比较第3天起，美卓乐序贯治疗8mg或16,38,