抗动脉粥样硬化药课件

,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,2020/7/14,#,抗动脉粥样硬化药物的,药效学研究思路与方法,暨云南省天然药物药理重点实验室,抗动脉粥样硬化药物的,AS,概述,AS,病因与机制,教学内容,抗,AS,药物研究思路,抗,AS,药物研究方法,抗,AS,药物研究进展,AS概述AS病因与机制 教学内容抗AS药物研究思路抗AS药物,AS,概述,动脉粥样硬化（,atherosclerosis,，,AS,）,以,富含脂肪的斑块在动脉壁聚积,为特征的,动脉血管硬化性,疾病,。,AS概述动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）,AS,主要表现为动脉管壁增厚、管腔缩小，动脉内膜脂质沉积，单核细胞和淋巴细胞浸润及血管平滑肌细胞增生，形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块。并伴有血管平滑肌细胞增生与迁移,AS,概述,AS主要表现为动脉管壁增厚、管腔缩小，动脉内,AS,概述,动脉管壁增厚，管腔缩小,动脉内膜脂质沉积，可见黄色,粥样,脂纹和纤维斑块,AS概述动脉管壁增厚，管腔缩小动脉内膜脂质沉积，可见黄色粥样,AS,病因与机制,AS,为动脉壁的细胞、细胞外基质、血液成分,(,特别是单核细胞、血小板和,LDL),、局部血液动力学、环境和遗传诸因素间一系列复杂作用的结果。,AS病因与机制 AS为动脉壁的细胞、细胞外基质,AS,病因与机制,动脉内膜炎症学说,脂质浸润学说,中膜平滑肌细胞增殖学说,血栓源学说,AS病因与机制动脉内膜炎症学说脂质浸润学说中膜平滑肌细胞增殖,AS,病因与机制,动脉粥样硬化病因病理复杂，尚未完全阐明，目前被普遍接受的,Ross,修正的“损伤反应”学说,1. Ross R.,Science,. 1973, 180(93):1332-1339,2. Ross R.,Nature,. 1993, 362(6423):801-809,修正的“损伤反应”学说,AS病因与机制动脉粥样硬化病因病理复杂，尚未完全阐明，目前被,单核细胞,粘附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,平滑肌细胞,Ross R.,N Engl J Med,. 1999, 340:115-126,.,ox-LDL,AS,病因与机制,斑块形成,脂质氧化,炎症反应,内皮损伤,LDL,单核细胞粘附分子巨噬细胞泡沫细胞平滑肌细胞Ross R. N,内皮障碍为始动环节,脂质氧化,为必备条件,炎症反应参与全过程,AS,病因与机制,内皮障碍为始动环节AS病因与机制,氧化应激,氧化型低密度脂蛋白,内皮细胞粘附分子和细胞因子,同型半胱氨酸,肾素,-,血管紧张素系统,AS,病因与机制,血管内皮细胞功能障碍,氧化应激氧化型低密度脂蛋白内皮细胞粘附分子和细胞因子同型,AS,病因与机制,-,血管内皮细胞功能障碍,氧化应激,(oxidative stress),活性氧,( reactive oxygen species, ROS),在体内或细胞内蓄积而引起的氧化损伤过程。,氧化应激可参与内皮细胞病理变化过程的各个环节,如增加血管内皮细胞的通透性、增加白细胞的浸润、影响细胞的增殖活性、引起细胞的死亡和凋亡、干扰细胞内信号传导。,AS病因与机制-血管内皮细胞功能障碍氧化应激(oxidat,氧化型低密度脂蛋白,(oxidized low density lipoprotein, ox-LDL),目前公认的致内皮细胞损伤的危险性因子之一,OX-LDL,是泡沫细胞形成的关键,OX-LDL,诱导单核细胞向内皮细胞粘附和向内皮下趋化,OX-LDL,促进血管平滑肌细胞增殖和移行,OX-LDL,促进血小板粘附、聚集、血栓形成,AS,病因与机制,-,血管内皮细胞功能障碍,氧化型低密度脂蛋白目前公认的致内皮细胞损伤的危险性因子之一O,内皮细胞粘附分子,(adhesion molecule),AS,病因与机制,-,血管内皮细胞功能障碍,细胞间粘附分子,- 1,（,ICAM 1,）,血管细胞粘附分子,- 1,（,VCAM 1,）,血小板内皮细胞粘附分子,-1,（,PECAM-1,）,选择素（,selectin,）,整合素,(integrin),内皮细胞粘附分子(adhesion molecule)AS病,.,白细胞介素（,interleukin,，,IL),干扰素（,interferon,，,IFN),肿瘤环死因子（,tumor necrosis factor,，,TNF),细胞因子（,cytokine, CK,）,IL-4,、,IL-10,、,IL-13,AS,病因与机制,-,血管内皮细胞功能障碍,IL 1,、,IL-6,、,IL-12,、,IL-18,.白细胞介素（interleukin，IL)细胞因子（cy,高同型半胱氨酸血是血管内皮细胞损伤的独立危险因素。,补充叶酸可以部分减轻高同型半胱氨酸血引起的内皮功能的损伤，血液中同型半胱氨酸浓度升高或叶酸的降低都可以导致血管内皮功能损伤。,AS,病因与机制,-,血管内皮细胞功能障碍,同型半胱氨酸,(homocysteine),高同型半胱氨酸血是血管内皮细胞损伤的独立危险因素。AS病因与,血管紧张素,：缩血管，促进血小板粘附、聚集，促进氧自由基生成，促进炎性细胞浸润，促进血小板源性生长因子，转移生长因子,，纤维母细胞生长因子等合成，促进血管平滑肌迁移与增殖。,AS,病因与机制,-,血管内皮细胞功能障碍,肾素,-,血管紧张素系统,血管紧张素 ：缩血管，促进血小板粘附、聚集，促进氧自由基生,血脂（脂蛋白）异常,AS,病因与机制,血脂水平异常,氧化状态,受体缺陷,血脂（脂蛋白）异常AS病因与机制血脂水平异常氧化状态受体缺陷,AS,病因与机制,-,血脂异常,血脂水平异常,TC,、,TG,、,LDL,、,VLDL,和,Apo B,促进,AS,形成和发展。,HDL,及,Apo A,低于正常浓度，易发生,AS,。,TC,TG,VLDL,LDL,Apo B,HDL,Apo A,AS病因与机制-血脂异常血脂水平异常TC、TG、LDL、VL,AS,病因与机制,-,血脂异常,氧化状态,HDL,亦能被体内外多种因素氧化修饰而形成,OX-HDL,，而且,HDL,一旦被氧化，其抗,AS,的作用减弱或消失，而呈现出致,AS,的作用。,AS病因与机制-血脂异常氧化状态 HDL 亦能,AS,病因与机制,-,血脂异常,受体缺陷,LDL,受体,VLDL,受体,清道夫受体,（,scavenger receptor,，,SR,）,AS病因与机制-血脂异常受体缺陷LDL受体,AS,病因与机制,炎症反应,微生物感染,LDL,的氧化作用,细胞因子的炎症介质作用,基因调控,AS病因与机制炎症反应微生物感染LDL的氧化作用细胞因子的炎,AS,病因与机制,-,炎症反应,微生物感染,肺炎衣原体（,Cpn,）,幽门螺杆菌（,Hp,）,巨细胞病毒（,CMV,）,人类免疫缺陷病毒（,HIV,）,疱疹病毒（,EBV,）,AS病因与机制-炎症反应微生物感染肺炎衣原体（ Cpn）,LDL,的氧化作用,AS,病因与机制,-,炎症反应,LDL,特别是,ox- LDL,能激活血管内皮形成慢性炎症过程。,体外试验表明：,ox- LDL,可直接损伤内皮细胞表面层，从而导致其黏附能力增加，使血液中的单核细胞易黏附于内皮细胞表面。,ox- LDL,也可诱导血管内皮细胞及单核,-,巨噬细胞表达黏附分子、趋化性细胞因子、促炎症因子及其他炎症反应的中介物。,LDL的氧化作用AS病因与机制-炎症反应LDL特别是 ox-,AS,病因与机制,-,炎症反应,C,反应蛋白,(C-reactive protein ,CRP),IL 6,血小板源生长因子（,PDGF,）,碱性成纤维细胞生长因子（,bFGF,）,转化生长因子,-,（,TGF-,）,肿瘤坏死因子,-,（,TNF-,）,CD40,和,CD40L,细胞因子的炎症介质作用,AS病因与机制-炎症反应C 反应蛋白(C-reactive,核因子,B,信号通路,NF-,B,是一种能够调节多种炎症基因表达的重要转录因子。它通常与抑制性蛋白结合，以非活性形式存在于几乎所有类型细胞的胞质中，只有在受到各种活化因素的作用后才能被激活，从细胞质转位于细胞核。,活化的,NF- B,可以在转录水平调节巨噬细胞活化后炎症因子和细胞因子基因的表达。,AS,病因与机制,-,炎症反应,基因调控,核因子B 信号通路AS病因与机制-炎症反应基因调控,c-Jun,氨基端激酶,/,活化子蛋白,1 (activator protein-1 , AP-1),信号通路,Janus,激酶（,Janus kinases , JAK)/,信号转导活化子和转导子,( signal transduction activator and transducers , STAT),信号通路,Toll,样受体,(Toll-like receptors , TLR) /,髓性分化因子,88 (myeloid differentiation marker,88 , MyD88),信号通路,AS,病因与机制,-,炎症反应,c-Jun 氨基端激酶/活化子蛋白1 (activator,研究思路,内皮细胞粘附分子,细胞因子,ROS,RAAS,同型半胱氨酸,血液指标的变化,EDR,内皮,保护,内皮细胞,分泌功能,研究思路内皮细胞粘附分子ROSRAAS血液指标的变化EDR内,研究思路,1,2,3,4,5,调节,血脂,TC,、,TG,、,LDL,、,VLDL,LDL,受体,Apo A,、,Apo B,ox-LDL,与清道夫受体、,LOX-1,抗脂质过氧化,lectin - like low density lipoprotein receptor - 1,研究思路12345调节TC、TG、LDL、VLDLLDL受体,研究思路,1,2,3,4,5,抑制,炎症反应,降低,CRP,水平,抑制,NF-,B,免疫抑制和免疫调节,抑制环氧合酶,-2,（,COX- 2,）,阻断,CD40- CD40L,通路,研究思路12345抑制降低CRP 水平抑制NF- B免疫抑,研究思路,抑制,VSMC,增殖和迁移,抑制和消退,AS,斑块,抑制血栓形成,tPA (tissue type plasminogin activator),和,PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1),是内皮细胞功能的标记蛋白。,tPA,减少、,PAI-1,增加是心脑血管病的一个独立危险因素，参与平滑肌细胞增殖迁移和细胞外基质积聚等动脉粥样硬化的基本病理过程。,研究思路抑制VSMC增殖和迁移抑制和消退AS斑块抑制血栓形成,细胞,水平,整体,水平,分子,水平,研究方法,细胞整体分子研究方法,研究方法,动脉粥样硬化动物模型,兔、猪、大小鼠、火鸡、鸽、灵长类,兔与小型猪最为常用,研究方法动脉粥样硬化动物模型兔、猪、大小鼠、火鸡、鸽、灵长类,高脂饲料喂养鹌鹑,11,周即可出现典型的,AS,的病理形态学改变。其病变与人类早期脂肪斑块相似,而且个体小、实验消耗药品较少,饲养、管理、采血和给药方便,是研究,AS,常用的动物。,研究方法,高脂饲料喂养鹌鹑11周即可出现典型的AS的病,兔对外源性胆固醇吸收率高，对高血脂清除力低，体内低密度脂蛋白,(LDL),含量高，血浆中富含胆固醇酯转移蛋白，肝脏只能合成载脂蛋白,B,100,，给高脂饲料经,3,4,个月即可形成明显的,AS,。,研究方法,兔对外源性胆固醇吸收率高，对高血脂清除力低，体内,猪与人类在生理、生化和解剖学方面有许多共同之处。猪血浆脂蛋白的生化性质、,LDL,结构以及载脂蛋白等也与人类相似。小型猪复制,AS,效果良好,其病变分布和病理形态均近似于人。,研究方法,猪与人类在生理、生化和解剖学方面有许多共同,灵长类：正常血脂及,AS,病变与人近似，给高脂饮食,1,3,个月，血清,CH,升高同时,AS,发生。猕猴、恒河猴均理想。,研究方法,灵长类：正常血脂及AS病变与人近似，给高脂饮食13个月，血,大鼠,有自发性抗,AS,形成的特性,而且无胆囊,对外源性胆固醇吸收率低，难致,AS,病变，故一般很少用作复制,AS,模型。但是大鼠饲养方便、容易获得、抵抗力强,食性与人相近，,是调节血脂药药效药理研究的主要动物模型,之一。,研究方法,大鼠有自发性抗AS形成的特性,而且无胆囊,对,脂质浸润法：,高脂饲喂法、脂肪乳剂法,免疫损伤法,机械损伤法,动脉粥样硬化动物模型的复制,转基因动物：,apoE,基因缺失小鼠,LDL,受体缺陷兔（,WHHL,）,LDL,受体缺陷猴,研究方法,脂质浸润法：免疫损伤法机械损伤法动脉粥样硬化动物模型的复制,动脉粥样硬化动物模型的评价指标,研究方法,血液生化及流变学,、,NO,、,MDA,、,SOD,、,TXB,2,、,PGF,1,病理形态学 金指标,免疫组化,单核,/,巨噬细胞、,T,淋巴细胞、树突状细胞等,血脂水平,TC TG HDL LDL Apo A,B,炎症标志物,CRP,IL-6,、黏附分子,TNF-,动脉粥样硬化动物模型的评价指标研究方法血液生化及流变学、NO,血管内皮功能的常用检测方法,内皮依赖性舒张功能测定,内皮细胞分泌的活性物质的测定,循环内皮细胞计数法,血管内超声及冠状动脉内多普勒,冠状动脉造影法,研究方法,血管内皮功能的常用检测方法内皮依赖性舒张功能测定研究方法,研究方法,抗,AS,药物的机制研究,细胞培养及相互关系测定,细胞因子与粘附分子,细胞信号转导通路,基因表达与调控,功能蛋白与离子通道,研究方法抗AS药物的机制研究细胞培养及相互关系测定,抗动脉粥样硬化药物研究进展,反义寡脱氧核苷酸,(AODN ),抑制,VSMC,增殖,海洋贝类综合提取物,(EMS),基质金属蛋白酶（,MMP,）及组织金属蛋白酶抑制物（,TIMP,）,核受体转录因子过氧化物酶体增殖活化受体,(peroxisome p roliferation activated receptor, PPAR) ,选择性激动剂,胆固醇酯转移蛋白,( cholesteryl ester transfer protein, CETP),抑制剂,肝脏,X,受体,( liver X receptor,，,LXR),激动剂,内皮脂酶,( endothelial lipase),抑制剂,法呢醇,X,受体,( farnesoid X receptor ),激活剂,清道夫受体,B I ( scavenger receptor B I),调节剂,磷脂转移蛋白,( phospholip id transfer protein,PLTP),抑制剂,抗动脉粥样硬化药物研究进展反义寡脱氧核苷酸(AODN ) 抑,ACEI,HMG-CoA,还原酶抑制剂,过氧化酶体增殖物激活型受体激动剂,糜酶抑制剂,微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂,抗炎症性药物,冠状动脉平滑肌增生抑制剂,极低密度脂蛋白产生抑制剂,血管内皮保护剂及内皮素受体拮抗剂,白细胞介素,第三代,受体阻滞剂,一氧化氮（,NO,）供体类药物,钙拮抗剂,基因药物,巨噬细胞克隆刺激因子,促进侧支血管生成因子,HDL,受体,B,族,型清道夫受体,提高红细胞免疫功能的药物,LP,（,a,）抑制剂,降低同型半胱氨酸的药物,常用抗动脉粥样硬化药,ACEI HMG-CoA还原酶抑制剂过氧化酶体增殖物激活型受,1,、,每一个成功者都有一个开始。勇于开始，才能找到成功的路,。,8月-24,8月-24,Saturday, August 24, 2024,2,、,成功源于不懈的努力，人生最大的敌人是自己怯懦,。,02:43:31,02:43:31,02:43,8/24/2024 2:43:31 AM,3,、,每天只看目标，别老想障碍,。,8月-24,02:43:31,02:43,Aug-24,24-Aug-24,4,、,宁愿辛苦一阵子，不要辛苦一辈子,。,02:43:31,02:43:31,02:43,Saturday, August 24, 2024,5,、,积极向上的心态，是成功者的最基本要素,。,8月-24,8月-24,02:43:31,02:43:31,August 24, 2024,6,、,生活总会给你另一个机会，这个机会叫明天,。,24 八月 2024,2:43:31 上午,02:43:31,8月-24,7,、,人生就像骑单车，想保持平衡就得往前走,。,八月 24,2:43 上午,8月-24,02:43,August 24, 2024,8,、业余生活要有意义，不要越轨。,2024/8/24 2:43:31,02:43:31,24 August 2024,9,、,我们必须在失败中寻找胜利，在绝望中寻求希望,。,2:43:31 上午,2:43 上午,02:43:31,8月-24,10,、,一个人的梦想也许不值钱，但一个人的努力很值钱,。,8/24/2024 2:43:31 AM,02:43:31,24-8月-24,11,、,在真实的生命里，每桩伟业都由信心开始，并由信心跨出第一步,。,8/24/2024 2:43 AM,8/24/2024 2:43 AM,8月-24,8月-24,谢谢大家,1、每一个成功者都有一个开始。勇于开始，才能找到成功的路。9,45,