抗乙肝病毒核苷类药物比较课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,文章如果有不当或者不妥的地方，请您联系我修改文章或者删除文章，文章来源于网络收集，如果有侵权的问题，请联系我沟通协调改正，非常感谢您！,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,文章如果有不当或者不妥的地方，请您联系我修改文章或者删除文章，文章来源于网络收集，如果有侵权的问题，请联系我沟通协调改正，非常感谢您！,抗乙肝病毒核苷类药物比较,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第1页,抗乙肝病毒核苷类药物比较抗乙肝病毒核苷类药物比较第1页,1,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第2页,抗乙肝病毒核苷类药物比较第2页,2,背景介绍,HBV,感染是当前全球发病率和病死率均较高重,要公共卫生问题。当前临床上治疗乙肝病毒药,物主要有干扰素和核苷（酸）类抗乙肝病毒药品。,干扰素类药品需要注射给药，不良反应显著，有,很多绝对和相对禁忌症。如不适合肝功效失代,偿者。核苷（酸）类药品已成为各国指南推荐,一线用药。,经过反抗乙肝病毒核苷（酸）类药品疗效，不良,反应，耐药问题比较，为临床应用时药品选择,提供参考。,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第3页,背景介绍HBV 感染是当前全球发病率和病死率均较高重干扰素类,3,一、结构分类,嘧啶类,拉米夫定,嘌呤类（无环磷酸盐类）,嘌呤类,（,L,型核苷类）,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第4页,一、结构分类 嘧啶类拉米夫定嘌呤类（无环磷酸盐类）嘌呤类（L,4,二、药代动力学比较,LAM,LdT,ADV,ETV,TDF,TAF,体内活,性成份,拉米夫定,三磷酸盐,替比夫定,三磷酸盐,阿德福韦二磷酸,恩替卡韦,三磷酸盐,替诺福韦双磷酸盐,二磷酸替诺福韦,达峰时间（,h,）,1,1-4,0.58-4,0.5-1.5,1-2,0.48,生物利,用度（,%,）,80-85,59,25,半衰期（,h,）,5-7,14,12,15,10,32,代谢去除,均不是CYP450酶系统底物，抑制剂或诱导剂，主要经过肾脏去除。,CYP3A4,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第5页,二、药代动力学比较LAMLdTADVETVTDFTAF体内活,5,LAM,LdT,ADV,ETV,TDF,TAF,使用方法用量,100mg,1/,日,600mg,1/,日,10mg,1/,日,0.5-1mg,1/,日,300mg,1/,日,25mg,1/,日,食物对口服吸收,影响,餐前餐后均可,餐前餐后均可,餐前餐后均可,空腹服用（餐前或餐后最少2h）,与食物同服,与食物同服,进食造成吸收延缓 Cmax,AUC,生物利用度可增大约,40%,随高脂肪餐给与，暴露量增加,65%,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第6页,LAMLdTADVETVTDFTAF使用方法用量100mg6,6,三、疗效比较,短期治疗（,48-52,周）,HBeAg,阳性,HBV DNA,转阴率,ALT,复常率,HBsAg,转阴率,LAM,36-44,41-72,0-1,LdT,60,77,0.5,ETV,67,68,2,ADV,13-21,48-54,0,TDF,76,68,3,长久治疗（2到8年）,LAM,58,LdT,56,70,1.3,ETV,94,80,5,ADV,55,77,TDF,98,13,LdT,抗病毒活,性优于,LAM,ADV,抗病毒效,力相对较低，,且起效慢,ETV,、,TDF,属于,强效抗病毒药品,1,中华医学会肝病分会，慢性乙型肝炎防治指南（年更新版）,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第7页,三、疗效比较短期治疗（48-52周）HBeAg阳性ALTHB,7,核苷类药品和核苷酸类药品分子结构和,分子量大小,不一样，所以肾脏对两类药品去除率也不一样,四、不良反应比较,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第8页,核苷类药品和核苷酸类药品分子结构和分子量大小不一样，所以肾脏,8,核苷酸类药品治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制,肾小管分泌,肾近曲小管细胞,肾小球滤过,基底外层膜,顶膜,血,尿,核苷酸,核苷,X,肌酐去除率,(CrCl),肾小球滤过率,(GFR),MRP-4,MRP-4,：多药耐药相关转运蛋白,-4,OAT-1,3,：有机阴离子转运蛋白,-1,3,OAT-1,3,基底膜转运蛋白,顶膜转运蛋白,近曲小管是核苷酸类药品造成相关肾损伤早期受累部位,肾小管转运蛋白完成一次主动转运需消耗大量,ATP,，所以线粒体毒性造成转运蛋白功效异常可使,核苷酸类药品聚集在肾近曲小管,1,核苷酸类药品发生肾损伤普通早期以,肾小管损伤,为主，后期发生,肾小球,损伤，可出现,eGFR,下降,2,AS.Ray et al, antimicrobial agents & chemotherapy Oct., 3297-3304.,宁玲,等,.,临床肝胆病杂志, , 32(5):981-985.,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第9页,核苷酸类药品治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制肾小管分泌肾近曲小,9,摄入,血,3,V,it D,3,PTH,甲状旁腺激素,(,PTH,),骨钙素,活性维生素,(,Vit D,3,),成纤维细胞生长因子,-23,(,FGF,-,23,),(-),尿,骨,当,核苷酸类药品引发肾功效受累,时，肾小管对磷重吸收下降，尿磷排出增多，骨磷不停释放入血，最终造成骨矿化平衡破坏，骨密度下降,核苷酸类药品治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制,Wong GL,et al.Aliment Pharmacol Ther. Mar;47(6)730-737.,药品,上市,时间,指南,推荐,不良反应,ADV,长久用药患者应警觉肾功效不全和低磷性骨病，尤其是范可尼综合征发生,TDF,一线,长久用药患者应警觉肾功效不全和低磷性骨病发生,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第10页,摄入血3Vit D3PTH甲状旁腺激素(PTH)骨钙素活性维,10,NAs,相关,范可尼综合征,主要见于,ADV,治疗患者，,在,TDF,治疗患者中也有少许个案报道。就发生时间而言，,范可尼综合征多发生于,ADV,或,TDF,治疗,4,年以上患,者。大个别患者在将抗病毒治疗药品由,ADV,或,TDF,换用,ETV,等后病情可缓解。,1,朱菡,等,.,阿德福韦酯致范可尼综合征,2,例分析,J.,中华肝脏病杂志,23(4):302-303.,2 Hwang HS et al . Tenofovir-associated Fanconi syndrome and nephrotic syndrome in a patient with chronic hepatitis B monoinfectionJ. epatology,62(4):1318-1320.,3,Vigano M, Brocchieri A, Spinetti A, et al. Tenofovirinduced fanconi,syndrome in chronic hepatitis B monoinfected patients that reverted after tenofovir withdrawalJ. J Clin Virol,61(4):600-603.,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第11页,NAs相关范可尼综合征主要见于ADV治疗,11,TAF,TAF,是依赖,RNADNA,聚合酶抑制剂，是替诺福韦,(TFV),前药。,1,Murakami E,，,et a1,Antimicrob Agents Chronicle,，,59(6),：,35633569,TAF,经过肝摄取转运蛋白以及被动扩散进入肝细胞后，被,羧酸酯酶,1,(CESl),水解，转换成,TFv,，而起到抑制病毒复制作用，因为,CESl,在肝脏中是高表示，所以,TAF,对抑制乙肝病毒复制含有一定,靶向作用,1,。,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第12页,TAFTAF是依赖RNADNA聚合酶抑制剂，是替诺福韦(TF,12,TAF,半衰期比,TDF,显著延长，只需不到,1/10,剂量即可抗,病毒。血浆中,TAF,代谢释放,TFV,浓度更低，,肾小管,TFV,暴露也更低，,大大提升了,TAF,肾脏安全性，降低了基于肾,小管损害而发生低磷骨病风险。,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第13页,TAF半衰期比TDF显著延长，只需不到1/10剂量即可抗抗乙,13,Agarwal K,等人进行,期临床试验中，将,873,名,HBeAg-e,阳性患者随机分为两组,TAF(25mg),TDF(300mg),48,周,HBV DNA,29IU/mL,64%,67%,48,周,ALT,正常,72%,67%,96,周,HBV DNA,29IU/mL,73%,75%,1Agarwal K, et al.,Journal of Hepatology. ;66 (suppl 1):S478,另一项试验中，,425,名,HBeAg-e,阴性患者随机分为两组,TAF(25mg),TDF(300mg),48,周,HBV DNA,29IU/mL,83%,75%,96,周,HBV DNA,29IU/mL,90%,91%,因为,TAF,在药代动力学和药效学上优点，使得其给药剂量远远低于,TDF,，所以，同属于核苷酸类,TAF,安全性较高，对肾和骨骼毒性较小,。,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第14页,Agarwal K等人进行期临床试验中，将873名HBeA,14,药品推荐,CHINA,对于已经存在肾脏疾患及其高危风险CHB患者，应尽可能防止应用ADV或TDF,对于存在肾损害风险CHB患者，推荐使用ETV或LdT治疗,EASL,需接收治疗HBsAg阳性透析患者推荐使用ETV或TAF治疗,AASLD,肾功效不全或含有骨病风险患者推荐使用ETV或TAF治疗,指南关于存在肾损伤风险患者接收核苷类似物治疗推荐意见,European Association for the Study of the Liver.J Hepatol. Aug;67(2)370-398.,Terrault NA,et al.Hepatology. Apr;67(4)1560-1599.,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会,.,慢性乙型肝炎防治指南,(,年版,).,中国肝脏病杂志,.;7(3):1-18.,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第15页,药品推荐 CHINA对于已经存在肾脏疾患及其高危风险CHB患,15,既往核苷类似物暴露患者，推荐,TAF,患者,eGFR50 ml/min,时，,ETV,应调整剂量；,肌酐去除率（,CrCl,）,15ml/min,成人或青少年（年纪,12,岁以上或体重最少,35kg,）,或,CrCl15ml/min,接收透析患者，使用,TAF,无需调整剂量。,肌酐去除率,15mL/min,或肾脏透析患者不提议服用,TAF,EASL,指南不推荐,TDF,治疗骨病、肾功效不全患者,European Association for the Study of the Liver.J Hepatol. Aug;67(2)370-398.,EASL1更新：,针对一些特殊人群，优选ETV或TAF，而不是TDF*,年纪60岁,骨病,长久使用激素或其它降低骨密度药品,有脆性骨折史,骨质疏松,肾功效改变*,eGFR,60,ml/min,/1.73m,2,尿白蛋白,30mg,或中度蛋白尿,低磷血症,(,2.5mg/dl),透析,1,2,3,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第16页,既往核苷类似物暴露患者，推荐TAFEASL指南不推荐TDF治,16,乳酸酸中毒,NAs,相关乳酸酸中毒根本原因是,NAs,相关线粒体损伤,，截止当前抗,HBVNAs,相关乳酸酸中毒报道仅见,ETV,或,LdT,单药治疗个案报道或,NAs,联合治疗个案报道，,总体发生率极低,。，但如不及时发觉与处理有可能引发较为严重临床后果。,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第17页,乳酸酸中毒 NAs相关乳酸酸中毒根本原因是N,17,周围神经病及肌损伤,年起，不停相关于,LdT,相关周围神经病病例报道，相关研究提醒在,LdT,单药治疗患者中,1%,患者出现周围神经病表现，而在,LdT + pegIFN,联合治疗患者中有,15.7%,患者出现相关表现,1,。所以应该,防止使用,LdT,与,IFN,制剂联合治疗方案进行抗,HBV,治疗。,据,Matthew,等报道，约,0.5%LdT,治疗患者出现肌病,2,。肌病患者可表现为肌无力与肌痛等，肌肉活检可有肌炎等表现，换用,ETV,等其它,NAs,，病情可缓解。,我国偶有,LdT,治疗出现横纹肌溶解病例报道,3,。,1 Goncalves J, Laeufle R, Avila C. Increased risk with combination of telbivudine and pegylated-interferon alfa-2a in study CLDT600A2406,compared to uncommon rate with telbivudine monotherapy from the,Novartis global databaseJ. J Hepatol,50:S329-S330.,2 WANG M, DA Y, CAI H, et al. Telbivudine myopathy in a patient withchronic hepatitis BJ. Inter J Clin Pharm,34(3):422-425.,3,曾俊涛,陈静,郭峰,.,替比夫定致横纹肌溶解症一例,J.,海南医学,21(23):133.,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第18页,周围神经病及肌损伤 年起，不停相关于LdT相,18,药品,上市,时间,指南,推荐,不良反应,LAM,1999,肌损伤,LdT,有个案发生肌炎、横纹肌溶解和乳酸酸中毒报道，本品与IFN-类适用时可致周围神经病，应列为禁忌,ETV,一线,严重肝病患者有发生乳酸酸中毒汇报,ADV,长久用药患者应警觉肾功效不全和低磷性骨病，尤其是范可尼综合征发生,TDF,一线,长久用药患者应警觉肾功效不全和低磷性骨病发生,TAF,一线,海外受试者中发觉头痛，恶心，疲劳,核苷和核苷酸类药品不良反应总结,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第19页,药品上市指南不良反应LAM1999肌损伤LdT有个案,19,核苷和核苷酸类药品耐药是一个极为主要问题，一旦患者,发生耐药，会增加发生肝功效失代偿和肝细胞癌风险，增,加长久治疗医疗成本,临床试验数据显示,：,LAM,：,1,年耐药率,24% 5,年耐药率,70%,LdT : 2,年,HBeAg,阳性,25% HBeAg,阴性,11%,ADV,：,5,年,HBeAg,阳性,42% HBeAg,阴性,29%,ETV,：,3,年 日本,1.7%,香港,1.2%,TDF: 2,次,期临床试验结果，单药治疗,3,年，,未检测到,相关耐药位点突变,TAF: ,期临床试验，,用药,3,年无耐药发生,五、核苷（酸）类药品耐药率比较,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第20页,核苷和核苷酸类药品耐药是一个极为主要问题，一旦患者临床试验数,20,LAM,LdT,ADV,TDF,ETV,一个耐药位点突变,高耐药屏障药品,交叉耐药,三个耐药位点突变,交叉耐药可降低药品耐药基因屏障，如,LAM,耐药患者，仅需再出现一个位点突变即可对,ETV,耐药。,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第21页,LAMLdTADVTDFETV一个耐药位点突变高耐药屏障药品,21,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第22页,抗乙肝病毒核苷类药物比较第22页,22,六、特殊人群应用,LAM,LdT,ADV,ETV,TDF,妊娠分级,C,B,C,C,B,CHINA,EASL,AASLD,备注,TAF在孕妇中使用因未进行研究缺乏数据支持,妊娠患者,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第23页,六、特殊人群应用LAMLdTADVETVTDF妊娠分级CBC,23,儿童患者,药品推荐,备 注,CHINA,211岁也可选取ETV治疗,1217岁可选取ETV或TDF治疗,EASL,2岁以上可选取ETV，LAM,TDF获批用于12岁以上儿童,AASLD,2岁以上可选取ETV，LAM,TDF获批用于12岁以上儿童,TAF,安全性缺乏数据,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第24页,儿童患者药品推荐备 注 CHINA211岁也可选取ETV治,24,小,结,LAM,LdT,ADV,TDF,ETV,TAF,指南推荐,不良反应,乳酸,酸中毒,周围,神经病,肾损伤,骨病,范可尼,综合症,肾损伤,骨病,乳酸,酸中毒,肾损伤,患者,妊娠分级,C,B,C,B,C,儿童用药,使用方法,餐前餐后均可,餐前餐后均可,餐前餐后均可,与食物同服提升生物利用度40%,空腹（前后2h）,进食造成吸收延缓 Cmax、AUC,需随食物服用,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第25页,小 结LAMLdTADVTDFETVTAF指南推荐,25,1.,Hwang HS, Park CW, Song MJ. Tenofovir-associated Fanconi syndrome and nephrotic syndrome in a patient with chronic hepatitis B monoinfectionJ. Hepatology, , 62 (4) :1318-1320.,2. Murakami E,，,Wang T,，,Park Y,，,et a1,Implications of efficient hepatic delivery by tenofovir alafenamide(GS-7340)for hepatitis B virus therapyJ,Antimicrob Agents Chronicle,，,59(6),：,35633569.,3. Buti M, Gane E, Seto WK, et al.Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg- negative chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind,phase 3,non-inferiority trialJ. Lancet Gastroenterol Hepatol, , 1: 196-206.,4.Agarwal K, Fung S, Seto WK, Lim Y, Gane E, Janssen H, Sharma M, et al. A phase 3 study comparing tenofovir alafenamide (TAF) to tenofovir disoproxil fumarate (TDF) in patients with HBeAg-positive, chronic hepatitis B: efficacy and safety results at week 96.Journal of Hepatology ;66 (suppl 1):S478.,5. Brunetto M, Lim YS, Gane E, Seto WK, Osipenko M, Ahn SH, Janssen HS, et al.A Phase 3 Study Comparing Tenofovir Alafenamide (TAF) to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in Patients With HBeAg-Negative, Chronic Hepatitis B (CHB): Efficacyand Safety Results at Week 96. Journal of Hepatology ;152 (suppl 1):S1086.,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第26页,1.Hwang HS, Park CW, Song MJ.,26,thank you!,请批评指正,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第27页,thank you!抗乙肝病毒核苷类药物比较第27页,27,抗乙肝病毒核苷类药物比较,第28页,抗乙肝病毒核苷类药物比较第28页,28,