《恶性肿瘤与血栓》ppt课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,恶性肿瘤与血栓,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,恶性肿瘤与血栓,*,恶性肿瘤与血栓,恶性肿瘤与血栓,1,恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓1,静脉血栓与恶性肿瘤,1865年Trousseau即报道静脉血栓出现于恶性肿瘤无症状时,。,1965,年,MD,Anderson,首先发现子宫颈癌术后发生,PE,。,1982,年,MD Anderson,开始应用肝素预防恶性肿瘤术后及化疗后,DVT,和,PE,。,恶性肿瘤与血栓,2,恶性肿瘤与血栓2,PE,和,DVT,发生率逐年上升，美国,2007,年统计上升了,3,倍,日本,2008,年统计上升了,3,.5,倍。恶性肿瘤,患者的,PE和DVT比非肿瘤人群高出,6,倍,。,恶性肿瘤与血栓,3,恶性肿瘤与血栓3,日本妇产科学会统计,1991 2007,年十五年中子宫切除,患者,PE增加了6.5倍，DVT增加了3.5倍。而恶性肿瘤,患者的,PE发生率为7倍，高出良性疾病16倍。,恶性肿瘤与血栓,4,恶性肿瘤与血栓4,临床上易形成血栓的恶性肿瘤,各种恶性肿瘤的血栓发生率有明显不同。恶性脑肿瘤、卵巢恶性肿瘤、胰腺癌、大肠癌患者发生率最高，肺癌近年也有所增加,肝癌发生率最低。,日本ACCP资料 10,2008,恶性肿瘤与血栓,5,临床上易形成血栓的恶性肿瘤恶性肿瘤与血栓5,恶性肿瘤手术切除发生PE是非癌症,患者的,3倍以上。,子宫体癌、,卵巢癌由于清除造成骨盆内静脉压迫和挤压易发生,PE和DVT。,恶性肿瘤与血栓,6,恶性肿瘤手术切除发生PE是非癌症患者的3倍以上。,抗癌药物,铂类、烷化剂、蒽环,类、紫杉类等,细胞因子,GM-CSF，G-CSF，M-CSF，EPO,TPO,恶性肿瘤与血栓,7,抗癌药物恶性肿瘤与血栓7,中心静脉导管,由于金黄葡萄菌感染也易发生血栓。,恶性肿瘤与血栓,8,中心静脉导管恶性肿瘤与血栓8,病例，男，,46,岁，主要为低热、咳血两周。经,CT,及支气管镜诊断为非小细胞肺癌（,NSCLC),。,给予健泽及顺泊化疗（,GC,方案）共进行二个疗程。停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。经上呼吸机治疗无效死亡。,恶性肿瘤与血栓,9,病例，男，46岁，主要为低热、咳血两周。经CT及支,临床诊断：化疗后肺感染，左,心衰竭。,恶性肿瘤与血栓,10,恶性肿瘤与血栓10,恶性肿瘤与血栓,11,恶性肿瘤与血栓11,恶性肿瘤与血栓,12,恶性肿瘤与血栓12,恶性肿瘤与血栓,13,恶性肿瘤与血栓13,恶性肿瘤与血栓,14,恶性肿瘤与血栓14,进行局部解剖,死因：肺静脉栓塞。,恶性肿瘤与血栓,15,恶性肿瘤与血栓15,癌症发生血栓基础原因,单核巨噬细胞系统的宿主细胞和癌细胞互相作用，释放细胞因子，造成血管内皮损伤而产生血栓。,肿瘤细胞和单核巨噬细胞相互作用活化了血小板、X因子、,因子，形成凝血活酶而产生血栓。,恶性肿瘤与血栓,16,癌症发生血栓基础原因恶性肿瘤与血栓16,肿瘤细胞,表达组织因子促进血栓形成。,腺癌细胞的颗粒凝血活酶部分产生促进X因子活化而易产生血栓。,恶性肿瘤与血栓,17,肿瘤细胞表达组织因子促进血栓形成。恶性肿瘤与血,癌症对凝血的影响,组织因子的表达,凝血机制通路激活,恶性肿瘤与血栓,18,癌症对凝血的影响恶性肿瘤与血栓18,凝血因子上调（因子、纤维蛋白原）,血小板增多,纤维蛋白溶解减弱,恶性肿瘤与血栓,19,凝血因子上调（因子、纤维蛋白原）恶性肿瘤与血栓19,增加内皮,的致血栓性,减少生理抑制,物,下调,凝血酶调节蛋白,恶性肿瘤与血栓,20,增加内皮的致血栓性恶性肿瘤与血栓20,“,高危”的定义,VTE,危险评分,4 Points:,癌症,3 (ICD codes),曾患,VTE,3 (ICD codes),易栓症,3 (FV Leiden; ACLA),大手术,2 (60 minutes),卧床,1 (bed rest order),高龄,4 (70 years),肥胖,1 (BMI29Kg/m,2,),HRT/OC,1 (order entry),Kuche N, et al. N Engl J Med,2005;352,恶性肿瘤与血栓,21,“高危”的定义VTE 危险评分4 Points:Kuche,癌细胞有关的止血调节因子,蛋白水解酶,膜蛋白/细胞膜关连物质,成长因子,其他,凝固系统,癌细胞来源蛋白核酸,TF，PAR,黏蛋白,纤溶系统,T-PA，PA,-,，MMP,血栓烷,uPAR,血小板系统,可识别凋亡细胞的物质 TF,促凝蛋白,血管新生系统,MMP,TF,VEGF,其他,黏蛋白,恶性肿瘤与血栓,22,癌细胞有关的止血调节因子蛋白水解酶膜蛋白/细胞膜关连物质,癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成,癌细胞,(,炎症性细胞因子,TNF-,IL-1),血小板,激活,凝集,TF-Fa-FXa,活化,血管内皮细胞,活化,TNF-,IL-1,白细胞堆积,PAR,PAR,纤维蛋白网,凝血酶,P-selectin,IL-8,vWF,释放,PAR,凝血酶和,PAR,活化,恶性肿瘤与血栓,23,癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成癌细胞血小板TF-Fa,癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成,补体，,PAF,，,LT,，,IL-8,白细胞,活化堆积,补体活化,凝血酶,白三烯,癌,CD11/CD18,，,VLA-4,，,SLX,，,L-selectin,P-selectin,，,ICAM-1,，,ELAM-1,，,VCAM-1,癌,炎症性细胞因子,IL-1,，,TNF,，,IFN,补体、活性酸素和微循环障碍,游走,血管内皮细胞,活化,活化,活性酶,iNOS,破坏,血栓,红细胞破坏,血红素,活性酸素,恶性肿瘤与血栓,24,癌细胞和炎症细胞的相互作用和血栓形成补体，PAF，LT，IL,血管新生,增殖因子,血小板活化,血管新生抑制因子,血液凝固系统和血管增生,F2,F1+2,aa AT,AT,凝血酶,凝血酶原,VEGF receptor,表达,血管生成素产生,（内皮细胞）,VEGF,游离,（血小板）,内皮细胞的通透性增强,血管平滑肌的,PDGF,，,TGFb,产生,Fibrinogen,bFGF,游离,（内皮细胞）,PA,，,PAI,游离,（内皮细胞）,ProMMP2,活化,内皮细胞,的增殖,基质、基底膜,的分解,Fibrin,F1+2:prothrombin fragment 1+2,，,F2:prothrombin fragment 2,，,AT:antithrombin,，,aaAT:antianglogenic antithrombin,(Thrombosis and Circulation Vol 13,，,p23,，,2005,）,凝血酶,恶性肿瘤与血栓,25,血管新生增殖因子血小板活化血管新生抑制因子血液凝固系统和血管,血液血管新生,Vol.18,No.10,2008,Cancer cell,Monocyte/M,Fibrin Clot,DIC,DVT,DIC/MOF,Microthrombi FormationMicrocirculation,AT(Liver),T cell,Fibrin Clot,ECs damage,Fa,F,IL-6,PAI-,FX,FXa,FV,F,Fa,oxgen free radical,elastase,TM,TF,TF,TF,TM,TF,FX,Fa,F,FXa,FV,TF,TF,TF,IL-1,TNF,TF,Cancer cell,TF,TF,TF,Tumor antigen,Immune,complex,G-CSF,TNF,TF,TF,ECs,PMN,恶性肿瘤与血栓,26,血液血管新生 Vol.18,No.10,2008Cancer,日本恶性肿瘤妇产外科手术和术后发生肺栓塞（PE)的频率,（日本,2000,2004.4,）,病例数,（N,）,发生病例数,(N),频度,（%）,子宫体癌,胰腺癌,食道癌,肺癌,直肠癌,胃癌,大肠癌,1,421,78,745,102,305,1,251,1,243,68,3,24,3,5,16,6,4.79,3.85,3.22,2.94,1.64,1.28,0.48,最高,高,高,高,中,中,中,恶性肿瘤与血栓,27,日本恶性肿瘤妇产外科手术和术后发生肺栓塞（PE)的频率 病,消化系统癌症患者发生频率（未预防治疗）,文献循证（%）,循证（%）,子宫体癌,食道癌,胃癌,4.62,3.22,1.11,6.2,0.16,胰腺癌,结肠癌,直肠癌,肝囊癌,肝脏癌,3.85,0.57,1.55,5.8,1.63,2.78,2.5,0.91,合计,1.50,1.53,恶性肿瘤与血栓,28,消化系统癌症患者发生频率（未预防治疗） 文献循证（%）,消化系统癌,V,TE主要病因,血流滞留,长期卧床（术后、再发时）,腹水所致血管压迫,血管内皮细胞障,碍,抗癌剂治疗、放射线治疗,血管新生抑制剂,手术、廓清操作,癌细胞所致血管内皮细胞的抗血栓性能低下,凝,血系统亢进,术后的高凝状态,癌细胞使血小板的激活,Tumor procoagulant (tissue factor 等）,细胞因子（-1，TNF，VEGF）,恶性肿瘤与血栓,29,消化系统癌VTE主要病因血流滞留恶性肿瘤与血栓29,各种恶性肿瘤患者VTE比例,患者特点 危险评分,子宫体癌 卵巢癌,胃癌 胰腺癌 2,肺淋巴瘤,1,睾丸癌,1,血小板计数,35010,9,/L,1,血红蛋白,1110,9,/L,1,体重指数 ,35Kg/m,2,1,Adapted from Khorana, et al. Blood 2008,111:4902-4907,恶性肿瘤与血栓,30,各种恶性肿瘤患者VTE比例 患者特点,急性静脉血栓栓塞（VTE）,深静脉血栓,(,DVT,),肺,栓,塞,(,PE,),恶性肿瘤与血栓,31,急性静脉血栓栓塞（VTE）恶性肿瘤与血栓31,VTE治疗指南 （AHS 2008年12月）,起始治疗,皮下注射肝素,逐与VK拮抗剂重叠,再过渡到二级预防治疗,通常需治疗3-12个月,。,低分子量肝素,未级分肝素,磺达肝癸钠（安卓）,恶性肿瘤与血栓,32,VTE治疗指南 （AHS 2008年12月）低分子量肝素未,抗凝治疗基于两种药物，肝素和华法林，它们早在,60,多年前便已引入。肝素为快速起效的肠外抗凝药，而华法林则是一种可长期使用的有效口服抗凝药。然而，基于这两种药物的局限性，需要抗凝患者的数目大且不断增长，以及凝血系统生物化学的进展，都促使药品工业不断努力开发新的药物。新的肠外抗凝药物包括广泛使用的低分子量肝素、磺达肝癸钠和凝血酶直接抑制剂。,恶性肿瘤与血栓,33,抗凝治疗基于两种药物，肝素和华法林，它们早在60多,新的抗凝血药的药代动力学特性,药 物 代 谢 半衰期 剂 量 监 测,阿加曲班,100%,肝,45min 0.75g/kg/min,1.5-3 .baselinePTT,比伐卢定,75%,蛋白,25min 0.125mg/kg bolus 1.5-2.5 .baselinePTT,25%,肾水解,0,.125mg/kg/hr,磺达肝癸钠,100%,肾,18hrs 0.1mg/kg once daily,0.5-1mg/L 4hours,post-dose,恶性肿瘤与血栓,34,新的抗凝血药的药代动力学特性 药 物,最常见的血栓及其诊断的实验室研究,血 栓 实 验,一线检查 因子,Leiden,突变,PCR,或凝血试验筛查,凝血酶原突变,20210 PCR,抗凝血酶缺乏症 显色或凝血试验,蛋白,C,缺乏 显色或凝血试验,蛋白,S,缺乏 凝血试验或游离和总蛋白,S,抗原的免疫吸附试验,高同型半胱氨酸血症 空腹同型半胱氨酸,高脂蛋白（,a,） 酶联免疫吸附试验,抗磷脂抗体 磷脂为基础的凝血试验，（,PTT,、,DRVVT,或者,Staclot LA,）,使用外源性磷脂验证试验的抗体酶联免疫,吸附试验法检测针对心脏和,2,糖蛋白的,IgG,及,IgM,因子,增高 一步凝血试验，显色法,二线检查* 纤维蛋白原异常血症 凝血试验（,Clauss,法），免疫监测，凝血酶时间,因子,、,增高 一步凝血试验,*如果高度怀疑易栓症且一线检查正常,恶性肿瘤与血栓,35,最常见的血栓及其诊断的实验室研究 血 栓,血栓形成倾向与凝血激活标志物作为儿童及成人静脉血栓栓塞预后预测因素的引文概括,预测因素 预后 成人文献 儿童文献,急起病后36月D二聚体升高 VTE复发，PTS 56-58 5,缩略词：,VTE,，静脉血栓栓塞；,PTS,，血栓综合征；,内在抗凝缺陷 VTE复发 20-23 63,纯合子莱顿因子 VTE复发 32，37 63,纯合子凝血酶原G20210A VTE复发 ,凝血酶原G20210A VTE复发 64,因子升高 VTE复发，PTS 44 5,高半胱氨酸症 VTE复发 48 ,抗磷脂抗体综合征 VTE复发 50-53 66，69，70,各种血栓形成倾向 VTE复发 35，54，55 63,急性D二聚体升高 VTE复发，PTS 5,恶性肿瘤与血栓,36,血栓形成倾向与凝血激活标志物作为儿童及成人静脉血栓栓塞预后预,癌症手术患者治疗计划,高龄女性患者进行骨盆内手术后易发生血栓。肝素在癌症术后预防血栓治疗发生,PE,减少。低分子肝素和肝素预防同样有预防血栓的作用。,恶性肿瘤与血栓,37,癌症手术患者治疗计划恶性肿瘤与血栓37,子宫体癌及卵巢癌患者术前及术后可应用肝素一日三次或一日二次，两者无差别。,恶性肿瘤与血栓,38,子宫体癌及卵巢癌患者术前及术后可应用肝素一日三次或,一般癌症外科手术可给予低分子肝素,5000,单位，一日一次即可以。,2500,单位也有效。,恶性肿瘤与血栓,39,一般癌症外科手术可给予低分子肝素5000单位，一日,妇科领域静脉血栓症预防指南,妇产科领域,预防法,低危险度,30,分以内的小手术,早期离床、积极活动,中危险度,激素疗法中患者良性疾患手术（开腹，腹腔镜）,弹力袜（,ES),间歇性空气压迫法 （,IPC,）,高危险度,骨盆内恶性肿瘤根治术静脉血栓塞栓症或者既往有血栓性因素的良性疾患手术,肝素或低分子肝素,（,LDH),最高危险度,静脉血栓栓塞症血栓性因素的恶性肿瘤手术,IPC+LDH,或,ES+LDH,恶性肿瘤与血栓,40,妇科领域静脉血栓症预防指南 妇产科领域 预防,关于日本症状性肺塞栓症,致死性肺塞栓症的频度（未预防治疗）,症状性肺塞栓症,（,%,）,致死性肺塞栓症,（,%,）,妇产科领域,胸部外科领域,腹部外科领域,胸,腹部外科领域,3.72,1.15,0.32,0.18,1.1,0.34,0.03,0.07,恶性肿瘤与血栓,41,关于日本症状性肺塞栓症致死性肺塞栓症的频度（未预防治疗）症,肝脏,乳房,甲状腺,血液肿瘤,脑,肺,子宫,消化管,卵巢,肾脏,前列腺,胆囊,膀胱,肾上腺,95% confidence interval,PE,的频度（,%,）,恶性肿瘤,PE,合并频度,0,2,4,6,8,0.77,3.03,5.39,恶性肿瘤与血栓,42,肝脏 脑95% confidence interval P,恶性肿瘤化疗后预防,VTE,指南,脑、脊髓手术和出血,有活动性出血,血小板减少,（,5010,9,/L,）,血小板功能低下,近期大手术（有出血可能）,凝血障碍,硬膜外麻醉,NO,YES,肝素,5000IU SC,3,次,/,日,低分子肝素,5000IU SC/,日,IPC ES,恶性肿瘤与血栓,43,恶性肿瘤化疗后预防VTE指南脑、脊髓手术和出血NOYES肝素,术后、化疗后,VTE,初次治疗指南,术后出血,脑出血,血小板（,2-3,倍,低分子肝素,4000IU/,日 一日二次 皮下,恶性肿瘤与血栓,44,术后、化疗后VTE初次治疗指南术后出血YES个体化治疗NO肝,预防静脉血栓指南,第,6,次,ACCP,指南 日本指南,低危险度,早期活动 早期离床,中危险度,ES,、,IPC,、,LDH or LMWH ES or IPC,高危险度,极高危险度,IPC,、,LDH or LMWH,IPC or LDH,LMWH,、,ES+LDH or IPC+LDH,ES+LDH,IPC+LDH,恶性肿瘤与血栓,45,预防静脉血栓指南 第6次ACCP指南 日本指南,有望上市的口服抗凝药物,几种新的口服抗凝药正处于临床开发之中，包括因子Xa的直接抑制剂（rivaroxaban和apixaban）和凝血酶的直接抑制剂（dabigatran），其抗凝作用不依赖抗凝血酶，避免了肝素的大多数缺点，且无需实验室监测。因此，将来它们有可能在相当比例的患者中取代肝素,和,VKA。但目前仍缺乏,足够的长期应用这些药物的循证医学证据。,恶性肿瘤与血栓,46,有望上市的口服抗凝药物恶性肿瘤与血栓46,治疗,DVT,的新抗凝药物,凝血酶抑制剂,非口服用药,lepirudin * desirubin*,bivalirudin * argatroban*,经口服用药,Dabigatran,Xa,抑制剂,非口服用药,Fondaparinux*,经口服用药,Rivaroxaban Apixaban,YM150 DU-176b,LY517717 PRT054021,*,FDA,批准,2008.10,恶性肿瘤与血栓,47,治疗DVT的新抗凝药物凝血酶抑制剂非口服用药,谢,谢！,恶性肿瘤与血栓,48,谢 谢！恶性肿瘤与血栓48,