大内科学术活动APS课件

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,病例,1,女性，,33,岁；,SLE,反复流产,2,次；下肢,DVT,aCL,（,-,）；,LA,（,）；抗,2GP1,（,-,）,诊断？,病例1女性，33岁；SLE诊断？,病例 2,女性，,26,岁；血小板减少,-SLE,aCL,（,+,）；,LA,（,）；,抗,2GP1,34.5u/L,强的松,5mg/d,，阿司匹林,75mg/d,；,妊娠,8,周自然,流产一次；,下次怀孕如何预防流产？,病例 2女性，26岁；血小板减少-SLE,病例,3,男性，,23,岁，,半年前发作胸痛，诊“肺栓塞”，溶栓治疗；,1,周前下肢深静脉血栓；,PLT: 1115X10,9,/L,aCL,（,+,）,治疗？,病例3,病例,4,女性，,33,岁；,反复流产和死胎三次；,第一次，孕,2,月时自然流产；,第二次，孕,5,月时胎儿异常，引产；胎儿畸形；,第三次，孕,2,月时人工流产；,aCL,（,+,）,X1,次，,aCL,（,-,）,X1,次；,2GP1,：,22.4u/L,APS,？,病例 4女性，33岁；,抗磷脂综合征的定义,是一种以反复动静脉血栓形成、自发性流产以,与,持续的血清抗磷脂抗体阳性为主要特征的自身免疫性疾病。,特点,:,一是血栓形成或病态妊娠,临床表现,另一个是持续的抗磷脂抗体阳性,血清学,抗磷脂综合征的定义 是一种以反复动静脉血栓形成、自发性流产,天然抗体产生过多；,感染后发生的分子模拟现象；,在血小板活化和细胞凋亡过程中磷脂成分暴露；,心磷脂过氧化；,有或无抗血小板抗体的血小板活化以,与,基因易感性等。,触发,aPL,产生的因素,天然抗体产生过多；触发aPL产生的因素,抗磷脂抗体的靶抗原,抗磷脂抗体的靶抗原,抗磷脂抗体,*,狼疮抗凝物,（,Lupus anticoagulants,，,LA,）,*,抗心磷脂抗体,（,Anticardiolipin antibodies,，,aCL,),*,抗,2,-,糖蛋白,I,抗体,（,Anti-,2-,glycoprotein-I antibodies,，,anti-,2-GPI,),抗磷脂抗体*狼疮抗凝物,抗磷脂抗体,*,狼疮抗凝物（,LA,）,是一种抗,磷脂成分的抗体,。,检测方法,白陶土,部分凝血活酶时间,（,APTT),蛇毒试验,（,dRVVT),白陶土凝集时间,（,KCT,）,抗磷脂抗体*狼疮抗凝物（LA）,抗磷脂抗体,LA,的实验室检测标准,：,磷脂依赖的凝血筛选试验延长,;,（,APTT,、,dRVVT,、,KCT,）,采用正常的乏血小板混合血浆不能纠正；,外源性磷脂能缩短或纠正延长的筛选试验；,排除其他抗凝物存在，如肝素和,F,抑制剂等。,1995,年,SSCSSLA,提出,抗磷脂抗体LA的实验室检测标准：,在诊断,APS,方面：,LA,较,ACL,特异性强,但敏感性差。,抗,2,-GPI,抗体具有,LA,活性,与血栓的相关性比,aCL,强,抗磷脂抗体,在诊断APS方面：抗磷脂抗体,抑制内皮细胞前列环素的产生；,诱导血小板的促凝作用；,纤溶的异常；,干扰血栓调节素蛋白,S,蛋白,C,旁路；,诱导内皮细胞或单核细胞的促凝活性；,引起,Annexin V,细胞保护的破坏；,导致妊娠期间粘附分子的异常表达。,aPL,介导的血栓形成的分子机制,抑制内皮细胞前列环素的产生；aPL介导的血栓形成的分子机制,APL,TF,表达,单核细胞,蛋白,C,系统,内皮细胞,AT,系统,Pt,HS-AT,相互作用,与,TAT,形成,TXA2,，,Xa,产生,TF,表达, Cox-2,t-PA, PAF, PGI,2,TXA,2,/PGI,2,失衡,PC,活化,PS,APL,APLTF表达单核细胞蛋白C系统内皮细胞AT系统PtHS-A,临床表现,血栓形成,产科表现,临床表现血栓形成,静脉血栓,70%,动脉血栓,30%,动静脉血栓,5%,微血管血栓,1-5%,临床表现,血栓形成,静脉血栓70%临床表现血栓形成,四肢：四肢坏疽、下肢溃疡,与,深静脉血栓形成；,心和肺：二尖瓣损害，心梗，肺栓塞及肺高压；,脑：脑血栓、栓塞，短暂性脑缺血（,TIA,）；,肾：肾静脉和肾动脉血栓形成，恶性高血压，肾小球肾炎及肾功能衰竭；,腹部血管：肠系膜血栓形成，,Budd-Chiari,综合征,皮肤：,网状青斑，,皮肤溃疡；,内分泌器官：肾上腺皮质功能不全（阿狄森病）；,眼：,视网膜动、静脉血栓,；一过性黑蒙；,APS,的血栓临床特征：,APS的血栓临床特征：,胎盘血管的血栓形成导致胎盘功能不全，,引起宫内发育迟滞、反复流产。,发生率,10%-25%,。,一般发生在,妊娠,10,周以后的流产,。,在,第,34,周或之前发生先兆子痫或妊高症,以,与,严重的胎盘功能不足所致的早产。,产科,临床表现,胎盘血管的血栓形成导致胎盘功能不全， 产科临床表现,诊断,Alarcon-Segovia,APS,分类,标准（,1992,）,Sapporo,APS,分类,标准（,1999,）,Revised Sapporo,APS,分类,标准（,2006,）,诊断Alarcon-Segovia APS分类标准（19,Sapporo APS,分类标准（,1999,）,确诊,APS,至少需要同时存在一条临床标准和一条实验室标准,临床标准,:,实验室标准,:,1.,血管栓塞：,2.,病态妊娠：,Sapporo APS分类标准（1999）确诊APS至少,诊断,APS,必须具备至少一项临床标准和一项实验室标准,临床标准,1.,血管血栓形成,:,任何组织或器官发生,1,次或,1,次以上的动脉、静脉或小血管血栓形成的临床事件,血栓必须采用客观的经过验证有效的标准,证实。组织学证实的血栓,必须是血栓部位的血管壁没有炎症的明显证据。,Revised Sapporo,APS,分类标准（,2006,）,诊断APS必须具备至少一项临床标准和一项实验室标准Revis,2.,病态妊娠,:,( a).,1,次或,1,次以上,无法解释的,形态正常的胎龄,10,周,的,胎儿死亡,胎儿形态正常必须经超声或对胎儿的直接检查,证实,或,( b) .,1,次或,1,次以上,的（形态正常的新生儿）于,妊娠,34,周之前,因,( i),按标准定义确诊的子痫或重度先兆子痫或,( ii),具有公认的胎盘功能不全特征所致的早产,或,( c).,连续,3,次或,3,次以上于妊娠,10,周以前发生的无法解释的自,然流产,排除母体解剖、激素异常,与,双亲染色体异常所致,对于有,1,种以上病态妊娠患者的研究,强烈建议研究者按照上述,a,、,b,或,c,等,3,种类型将研究对象进行分型。,Revised Sapporo,APS,分类标准（,2006,）,2. 病态妊娠:Revised Sapporo AP,实验室标准,按照,国际血栓止血协会指南,(LAs/,磷脂依赖抗体科学研究小组,),检测到血浆中存在狼疮抗凝物,(LA),至少,2,次,每次间隔至少,12,周,。,2.,采用标准化,ELISA,法在,血清或血浆,中检测到中,/,高滴度,(,如, 40 GPL,或,MPL,或,正常人滴度分布的第,99,百分位数,),的,IgG,和,/,或,IgM,类,aCL,抗体至少,2,次,间隔至少,12,周,。,3.,采用标准,EL ISA,并按推荐的操作规程在,血清或血浆,中检测到抗,2-GP,抗体,IgG,和,/,或,IgM,型,(,滴度,正常人滴度分布的第,99,百分位数,),至少,2,次,间隔至少,12,周。,Revised Sapporo,APS,分类标准（,2006,）,实验室标准Revised Sapporo APS分类,Revised Sapporo,APS,分类标准（,2006,）,分类标准注释：,1,若aPL阳性与临床表现的时间间隔少于12周或大于5年,应避免诊断为APS,2没有理由将,同时有血栓栓塞的先天性或获得性因素的患者,排除于,APS,试验之外，但应根据有或无血栓附加危险因素将,APS,患者分为两个亚组。,3,既往的血栓事件,作为一项临床标准,条件是血栓事件经合适的诊断方法确定同时没有其它诊断,也未发现造成栓塞的原因。,4,浅表静脉栓塞,不能作为临床标准。,5,公认的胎盘功能不全特征,包括:,( i)胎儿监测出现异常或不安全,如无反应性非压力试验提示有胎儿缺氧,( ii)多普勒血流流速波形分析异常提示有胎儿缺氧,如脐动脉内舒张末期血流缺如,( iii)羊水过少,如羊水指数为5 cm或更少,或,( iv)产后体重小于该孕期第10百分位数。,Revised Sapporo APS分类标准（20,APS,可分为,:,原发性抗磷脂综合征,（,Primary antiphospholipid syndrome,，,PAPS,）,继发性抗磷脂综合征,（,Secondary antiphospholipid syndrome,，,SAPS,）,继发病因：,1,自身免疫性疾病,SLE,RA SSC,等,2, 肿瘤,APS可分为:,结论：,1,，两组患者临床表现相似；,2,，许多继发性,APS,患者患有,SLE,。,SLE,与,APS,之间的界限值得进一步思考。可能诊断合并,SLE (,或其它疾病,),更合适。,研讨小组建议不采用“继发性”,APS,这个术语。,欧洲多中心研究对,PAPS,和,SAPS,进行了比较,结论：欧洲多中心研究对PAPS和SAPS进行了比较,新的,APS,临床亚型,1,）,可能的,APS,（,probable APS,）或前,APS,（,pre,APS,）：,aPL,阳性，临床表现提示,APS,，如网状青斑、舞蹈症、血小板减少、流产和心脏瓣膜病变等，但缺乏符合确诊标准的血栓形成或反复流产等指标，这类患者可诊为前,APS,。,2,）血清阴性,APS,（,seronegative APS,，,SNAP,）：,有典型的,APS,临床表现，如动、静脉血栓，但,aPL,、,LA,、抗,2,GPI,抗体和其他可以检测的,aPL,均阴性。,3,）肯定的,APS,（,definite APS),新的APS临床亚,新的,APS,临床亚型,3,）,灾难性,APS,：也称恶性,APS,，,诊断主要有以下四条标准：,a,）三个或三个以上器官，系统或组织受累的证据；,b,）临床症状在,一周之内,出现；,c,）,至少有一个,器官或组织的,小血管栓塞,，并经病理证实；,d,）实验室检查存在,aPL,（,LA,或者,aCL,或者抗,2 GP1,）。,新的APS临床亚型3）灾难性APS：也称恶性APS，,CAPS,临床表现主要包括两方面,:,.,多脏器血栓,.,全身炎症反应综合征,( systemic inflammatory response syndrome, SIRS),SIRS,在近年,CAPS,研究中较为关注。,其临床特点与多种细胞因子有关,包括,TNF -,IL - 1,、,IL - 6,、,IL - 18,与,巨噬细胞迁移抑制因子等,CAPS临床表现主要包括两方面:,新的,APS,临床亚型,4,）微血管性,APS,（,microangiopathic APS,，,MAPS,）：,指无大血管血栓形成，而表现为微血管血栓和,aPL,阳性。,包括血栓性血小板减少性紫癜（,TTP,）、溶血尿毒症综合征（,HUS,）和,HELLP,综合征（溶血、肝酶升高、血小板减少）。,无大血管血栓形成的,CAPS,患者可归类于,MAPS,。,新的APS临床亚型4）微血管性APS（microangiop,新的,APS,临床亚型,其它临床亚型还包括,aPL,阳性，但无临床症状者：,药物诱发的抗磷脂综合征、,感染相关的抗磷脂综合征、,恶性肿瘤相关的抗磷脂综合征,。,新的APS临床亚型其它临床亚型还包括aPL阳性，但无临床症状,APS,的治疗：,治疗目的：,防止血栓和流产的再发生,。,治疗方法：,抗凝治疗,激素,与,免疫抑制剂治疗,对症支持治疗,APS的治疗：,充分,抗凝,是,APS,治疗的关键。,基本用药为,肝素、,华法令,、阿司匹林,APS,的抗凝治疗：,充分抗凝是APS治疗的关键。 APS的抗凝治疗：,Crowther,MA et al.,的研究表明（,114,例前瞻性研究）,APS,的,华法令,抗凝治疗：,结果,:,1.,血栓复发率：,INR,3.14.0,为,10.7%;,INR,2.03.0,，为,3.4%,;,2.,两组病人出血发生率分别为,2.2%,和,3.6%,两组比较差异无显著性,.,N Engl J Med 2003;349:1133,结论,:,中等强度华法令,(INR,2.03.0,),治疗更适宜,Crowther,MA et al.的研究表明（114例前瞻,APS,的抗凝治疗：,抗血小板制剂,:,阿司匹林,:,单用阿司匹林效果不明显,Clopidogrel:,是另外一种抗血小板制剂,适用于阿司匹林过敏患者,羟基氯喹,:,可能有抗血小板的作用,APS的抗凝治疗：抗血小板制剂:,激素和免疫抑制剂,:,一般不用，当合并严重血小板,减少或溶贫或发生暴发性,APS,或,有严重神经系统损害时可应用,.,激素和免疫抑制剂:,目前被广泛接受的治疗原则,1,）,无症状性,aPL,阳性：,首先，,aPL,阳性但无血栓或病态妊娠的患者应避免可能导致高凝的药物，如避孕药等。此外，可以考虑口服小剂量阿司匹林预防治疗，但目前尚无临床试验证实其有效性。,2,）,SLE,患者出现无症状的,aPL,阳性：,在队列研究中已证实，除小剂量阿司匹林外，可加用羟氯喹预防血栓,。,目前被广泛接受的治疗原则,目前被广泛接受的治疗原则,3,）,APS,合并妊娠，推荐的治疗,目前被广泛接受的治疗原则3）APS合并妊娠，推荐的治疗,APS,妊娠的推荐治疗,临床情况,妊娠,妊娠后,既往有血栓史,肝素 或 低分子肝素,回到华法令,aPL,阳性，但无血栓或妊娠失败史,小剂量阿司匹林,小剂量阿司匹林,中至高滴度,aCL,抗体，抗,2GPI,，或,LA,，同时,2,次以上第一阶段流产，或,1,次或多次死胎，或,1,次以上因胎盘功能不全导致的早产,小剂量阿司匹林 和,预防性肝素或低分子肝素,继续肝素或低分子肝素至产后,6,周，以后小剂量阿司匹林终身服用,妊娠失败时预防用药可予低分子肝素或低分子肝素加阿司匹林，成功率,75% 97.2%,，因此推荐此方案可作为,APS,妊娠时治疗的金标准。,上述方案失败者再次妊娠时可加用静脉用丙种球蛋白。,APS妊娠的推荐治疗临床情况妊娠妊娠后既往有血栓史肝素 或,4,）血栓：,急性血栓形成,需抗凝治疗。,APS,患者血栓,复发率,较高，部分患者需终身抗凝。国外研究：停抗凝药,6,月后约,20%,以上的患者再发血栓。,抗凝的目标值,：,INR,在,2.03.0,之间。,血栓形成和血小板减少同时出现,时如何抗凝？,在,APS,，血小板减少对血栓并不起保护作用。中至重度血小板减少的患者如抗凝则出血的危险性明显增加，因此，建议在血小板达到,5,万,/mm2,以上时方可开始抗凝治疗，而此类患者的,INR,值推荐达到,2,即可。,目前被广泛接受的治疗原则,目前被广泛接受的治疗原则,目前被广泛接受的治疗原则,5,）,：,灾难性,APS,（,CAPS,）,*,急性期用肝素抗凝，此后长期用华法令维持,*,甲基强的松龙冲击治疗（,1g/,日,x3,日）,强的松,1-2mg/kg/,日,*,血浆置换或,IVIG,*,环磷酰胺,但即使应用上述加强治疗，,CAPS,的死亡率仍达,50%,。,目前被广泛接受的治疗原则5）：灾难性APS（CAPS）,6,）其他试验性治疗，,如,抗,CD20,单抗,可去除,B,细胞，包括产生,aPL,的,B,细胞，对,APS,有一定疗效。但由于不同患者,B,细胞去除的时间有较大不同，且长寿命的浆细胞仍可产生,aPL,，因此该药的疗效仍需进一步观察。,目前被广泛接受的治疗原则,6）其他试验性治疗，如抗CD20单抗可去除B细胞，包括产生a,大内科学术活动APS课件,