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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,第一节 流行病学实验概述,第一节 流行病学实验概述,1,一、基本原理,流行病学实验研究（,experimental epidemiology）,是指研究者根据研究目的，按照预先确定的随机方案，将受试者随机地分配到实验组或对照组，对其人为地施加或减少某种处理因素，然后追踪随访观察这种处理的结果，比较分析两组人群的结局及效应上的差异，以评价处理因素效果的一种研究方法,。,一、基本原理 流行病学实验研究（experi,2,观察：,对自然现象或过程的,“,袖手旁观,”,。,实验：,对研究对象有所,“,介入,”,或,“,安排,”,；,在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个因素，并前瞻性地观察其效应的研究。,概 念,观察： 概 念,3,研究人群,试验组,对照组,发病,未发病,发病,未发病,a,b,c,d,a/(a+b),c/(c+d),随机分组,前瞻性追踪,比较,人为干预,研究人群试验组对照组发病未发病发病未发病abcda/(a+b,4,二,发展简史,1919,年,实验流行病学方法 英国,Topley,动物群感染模型 英国的,Wilson,和,Greenwood,德国的,Neufeld,美国的,Webster,二 发展简史,5,18,世纪 经典的人群流行病学实验研究,James Lind vitC,与坏血病,George Baker,铅与腹绞痛,Golderger vitB,与糙皮病,6,1955,年,Francis,进行的疫苗现场试验是迄今规模最大的人群实验,1979,年前后,中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验,苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的类实验（,quasi-experiment,）,1955年 1979年前后,7,这是一种非随机、非同期的对照研究。,(triple blind),目的：为了有效地避免研究者或受试者的测量性偏倚和主观性偏见。,月经后第五天开始投药，20天为一疗程,价。,乙肝疫苗接种组与安慰剂对照组基本特征比较,在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个因素，并前瞻性地观察其效应的研究。,合格病例分析 (Per Protocol, PP) 1）对完成治疗方案，且依从性好的病例分析 2）分析不良反应时所有出现反应的病例应予统计 3）分析病菌敏感率时所有检测的菌株应予统计 2.,JAMA 1970;211:1993,但是，在实际的工作中完全随机往往难以实现。,随机交叉对照试验: 随机方法决定谁先接受治疗组或对照组措施,但它是理解和实施其他随机分组方法的基础 。,符合实验基本条件的人群,社区干预试验(community trial)或社区干预项目(community intervention program, CIP)：是以社区人群作为观察单位进行分组，常用于某种预防措施或方法的考核。,已经出现所研究的疾病事件者,指符合研究要求条件的人群，包括实验组与对照组。, 部分接受 提高医疗质量,随机对照研究设计（RCT),目标人群 实际人群 研究人群,三、基本特征,属于前瞻性研究,研究对象均来自同一总体的抽样人群，并严格按照随机分配的原则分组,设有平行的实验组和对照组以便结果的比较,采取盲法实验控制主观影响,对实验组施加由研究者所控制的干预措施, 结论可以验证因果假设,这是一种非随机、非同期的对照研究。三、基本特征属于前瞻性研,8,四、主要用途,可验证假设，常用于疾病流行因素和病因的研究。, 用于评价疾病的防治效果。, 用于评价保健设施和保健工作。, 用于评价某种新的治疗药物、疗法或制剂的效果。,四、主要用途 可验证假设，常用于疾病流行因素和病因的研究,9,五、流行病学实验的分类,（一）,按研究对象的特点,临床试验(,clinical trial)：,是以,病人（个体）,作为观察单位进行分组的实验研究方法。,现场试验(,field trial)：,也叫人群预防试验是以,尚未患病的人（个体）,作为观察单位，常用于某种预防措施或方法进行考核和评价。,社区干预试验(,community trial),或社区干预项目(,community intervention program, CIP)：,是以,社区人群,作为观察单位进行分组，常用于某种预防措施或方法的考核。,五、流行病学实验的分类（一）按研究对象的特点,10,按研究对象或场所分,第一节 实验流行病学研究,分类,“,”,按研究对象或场所分第一节 实验流行病学研究分类“,11,临床试验（,clinical trial）,现场试验（,field trial）,研究对象（病人）,随机分组,随访,随访,临床试验研究的结构示意图,研究对象,（,未患病者,）,随机分组,实 验组（干预组）,对 照 组,实 验组（干预组）,对 照 组,主要类型,有效,无效,有效,无效,有效,有效,无效,无效,现场试验研究的结构示意图,临床试验（clinical trial）研究对象（病人）随机,12,（二）按设计方法,随机化对照试验：有对照组并且随机分配研究对象，受控条件较好。,类实验：有对照组没有随机分组，或完全没有对照组，受控条件较差。,（二）按设计方法随机化对照试验：有对照组并且随机分配研,13,(三）按用途,治疗试验,预防性试验,病因验证,保健试验,(三）按用途,14,I,期临床试验: 临床药理学和人体安全性评,价。,II,期临床试验：药物有效性、安全性、临床,用药剂量。,III,期临床试验：有效性、副作用、安全用药,信息。,IV,期临床试验：批准上市，长期用药效果、,远期或罕见副作用,I期临床试验: 临床药理学和人体安全性评,15,第一节 现场实验与社区试验,实验研究的准备,研究现场的确定,研究三要素的确定与测量,随访及效应资料的收集,第一节 现场实验与社区试验实验研究的准备,16,一. 实验研究的准备,研究目的,实验设计,实施实验,分析数据,研究结论,假设的说明,Specific Hypothesis,书面方案,A,Written Protocol,妥善组织、监控,统计描述、假设检验,发表结果,文献检索,历史及现状,一. 实验研究的准备研究目的实验设计实施实验分析数据研究,17,二. 研究现场的确定,4. 具备实施干预、随访的基础条件的人群,1. 符合实验基本条件的人群,有足够数量,人口相对稳定，流动性较小,依从性好、便于随访,疫苗效果评价时，应选择近年内未发生所研究疾病流行的人群或地区,2. 预期疾病的发病率高而且稳定的人群,基本医疗卫生条件良好,管理机构健全、基本设备完善,适当的人文环境,3. 能从干预措施中获得较大利益的人群,对干预措施敏感,干预措施不会导致伤害,二. 研究现场的确定4. 具备实施干预、随访的基础条件的,18,缺点：可比性差、可靠性问题,选择干预对其无害的对象,2.,实验流行病学研究基本原则,病灶总面积增大25%，或有新病灶出现,1、随机化分组： 使治疗组和对照组均衡可比,S(SE1lg - SE0lg) =,根据日期、病房等分组不是真正的随机化分组方法,优点：研究者可以更好地观察了解研究对象，在必须时可以及时恰当地处理研究对象可能发生的意外问题，使研究对象的安全得到保障,社区干预试验(community trial)或社区干预项目(community intervention program, CIP)：是以社区人群作为观察单位进行分组，常用于某种预防措施或方法的考核。,现场试验（field trial）,外科手术减少的危险度 = (73.,后果：使原定样本量减少降（低研究效率）,具备实施干预、随访的基础条件的人群,依从性 Compliance,简单随机分组（simple randomization）,预期疾病的发病率高而且稳定的人群,（一）按研究对象的特点,比较组成员对预期疾病事件的易感性可比,不同随访时间乙肝疫苗接种组与对照组的抗-HBs阳性率和GMT,能从干预措施中获得较大利益的人群,筛选标准,：,用公认、确切的标准选择研究对象,易感年龄段人群,近期内未接受与本病有关的其它措施,合格性评价标准,：,(纳入 / 排除,inclusion / exclusion,),对干预措施有禁忌症者,已经出现所研究的疾病事件者,有特殊处理（治疗）需要者,有可能无法追踪者（失访、拒绝、不依从等）,因其它因素可能对措施效果造成明显影响者,根据研究目的和要求筛选的，符合一定标准的人群,三. 研究三要素的确定与测量,1. 研究对象,subject,缺点：可比性差、可靠性问题筛选标准：用公认、确切的标准选择研,19,实验组与对照组,随机的原则,对照的原则,随机抽取研究对象,随机分配研究对象,随机对照（安慰剂）,非随机对照,空白对照,（测量、检诊机会?）,历史对照,自身对照,受试成员与研究人群的基本特征相同,比较组成员对预期疾病事件的易感性可比,比较组成员发生预期疾病事件的机会可比,比较组成员接受的干预措施与随访程序相同,实验组与对照组随机的原则对照的原则随机抽取研究对象随机对照（,20,2. 处理因素,treatment,费用效益比,费用效果比,安全性评价：,有效性评价：,能产生相应的抗体、预期的临床及人群效果,较可靠的流行病学、血清学及临床效果资料,不能导致感染或疾病,无剧烈反应或副作用,经济学评价：,科学性评价：,客观、明确、公认,准确性、可靠性、区分度,可行性评价：,实施条件、过程的可操作性,可能监控的程度,2. 处理因素 treatment费用效益比安全性评,21,3. 试验效应,end-point (outcome),效应指标的确定：,具备优良的特性：,与重大事件有关的综合指标（如死亡、发病、致残、治愈等）,定量、客观、明确；特异、敏感；损伤小）,关联性：能反映问题的实质,普遍性：能估计所有病例的变化,正确性：灵敏，而且能被准确的测量,依从性：患者和医生都容易接受,主要效应指标,Primary end-point,能反映干预措施的效应特征,确定样本量,确定统计分析方法,3. 试验效应 end-point (outcome),22,四. 随访及效应资料的收集,1. 对照观察：,2. 盲法观察：,3. 质量控制：,失访,Loss to follow-up,表现：组间失访率的差异,组间失访原因的不同,后果：使原定样本量减少降（低研究效率）,组间样本比例失调（引入新的偏倚）,在研究者控制的标准环境下对实验组和对照组进行对等的随访和观察测量,根据实验要求和具体研究环境选用单盲或双盲法,标准化、均衡性、失访、依从性、等,四. 随访及效应资料的收集1. 对照观察：2. 盲法观察：,23,五,.,实验资料的归纳与分析,基本特征的描述与均衡性检验,免疫学效果评价,流行病学效果评价,安全性评价,五. 实验资料的归纳与分析基本特征的描述与均衡性检验,24,490,90,180,+,乙肝疫苗,HBsAg,(-),anti-HBs,(-),Anti-HBc,(-),GPT,(-),肝病史,(-),+,安 慰 剂,R,90,筛查,0,Anti-HBs,阳转率,anti-HBs GMT,HBV,感染率,毒副反应,免疫源性,保护效果,Anti-HBs,阳转率,anti-HBs GMT,HBV,感染率,案例,：国产血源性乙肝疫苗现场评价研究,1,6,1,7,12,4,均衡性,检验,49090180+ 乙肝疫苗HBsAg(-)+ 安 慰 剂,25,乙肝疫苗接种组与安慰剂对照组基本特征比较,基本特征的描述与均衡性检验,乙肝疫苗接种组与安慰剂对照组基本特征比较基本特征的描述与均衡,26,- 抗体阳转率,- 抗体平均水平（几何均数）,- 抗体几何平均滴度的增长倍数,（4倍增长）,95%,CI：,2. 免疫学评价,- 抗体阳转率95% CI：,27,76名儿童流脑多糖菌苗免疫接种前、后的抗体滴度,例,76名儿童流脑多糖菌苗免疫接种前、后的抗体滴度 例,28,比较组成员对预期疾病事件的易感性可比,目标人群 实际人群 研究人群,随访及效应资料的收集,第二次：数据分析完成，总结报告形成后，公布处理内容,JAMA 1970;211:1993,外科手术、评定某些生活方式的改变,目的：抵消非实验因素的干扰和影响，避免偏倚或系统误差，使结论具有可比性，更可靠和更有说服力。,P0 对照组的发病率,George Baker 铅与腹绞痛,欲比较A和B治疗的疗效差别，资料可有下列四种情况：,意向性分析(Intention To Treatment, ITT),诊断为子宫肌瘤, 体积孕2月, 定为保守性治疗者,无 变 化：,(open trial),简单随机分组（simple randomization）,不但用定性指标并尽可能用客观的定量指标,“ ”,用药剂量。,诊断性刮宫时宫腔内凹凸感,将研究对象按照个人为单位用掷硬币（正、反两面分别指定为实验组和对照组）、抽签、使用随机数字表，也可采用系统随机化法，即用现成的数据（如研究对象顺序号、身份证号、病历卡号、工号、学号等）交替随机分配到实验组和对照组中去。,研究对象必须签订患者知情同意书。,外科手术、评定某些生活方式的改变,缺点：抽样误差较大，分析工作量也大,临床试验研究对象的选择,高 血 压： 四周以内血压降至160/90以下,研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化,符合实验基本条件的人群,有可能无法追踪者（失访、拒绝、不依从等）,以其中一种治疗为对照比较两种治疗结果的差别,实际人群(actual population)：指符合研究对象标准的人群。,之后进行第二阶段的试验，两组对换。,根据相关临床试验的要求，考虑到合格对象的收集、样本的代表性等问题，很多临床试验需要由几个独立的临床中心合作进行，这类临床试验被称为“多中心临床试验”。,随机化对照试验：有对照组并且随机分配研究对象，受控条件较好。,是对照组的发病率相当于实验组发病率的倍数,七、资料分析: 三种分析对象,George Baker 铅与腹绞痛,组间样本比例失衡,安慰剂：不含活性成分的制剂,P0 对照组的发病率,2.,研究人群(study population)：指符合研究对象标准的人群的一个样本。,易产生假阴性结果,例,免前,1,:,lg,-1,0.7090 = 1,:,5.12,53.8854,/ 76 = 0.7090,1,:,lg,-1,1.4536 = 1,:,28.42,SD,0,lg = 0.3395 SD,1,lg = 0.4595,SE,0,lg = 0.0389 SE,1,lg = 0.0527,lg,-1,(1.4536 0.7090)1.9920.0655,免后,110.4780,/ 76 = 1.4536,增长倍数,= 28.42 / 5.12 = 5.55,（4.11 7.50）,S(SE,1,lg,-,SE,0,lg) =,免前,免后,n,76 76,f,lgX,53.8843 110.4780,f,(lgX),2,46.8501 176.4352,比较组成员对预期疾病事件的易感性可比外科手术、评定某些生活方,29,抗体阳性率,%,随访时间（月）,接种组,抗体阳性率,对照组,抗体阳性率,接种组,抗体,GMT,对照组,抗体,GMT,S/N,抗体几何平均滴度,不同随访时间乙肝疫苗接种组与对照组的抗-,HBs,阳性率和,GMT,抗体阳性率%随访时间（月）接种组对照组接种组对照组S/N抗体,30,发病率的比较,率的 95%,C.I.,df,= 1,3. 流行病学效果评价,样本量较小（200），则,累积发病率,人年发病率, 发病率的比较 率的 95% C.I.,31,不同随访时间乙肝疫苗接种组和对照组人群人年,HBV,感染率,HBV,感染率,%,随访时间（月）,接种组,对照组,不同随访时间乙肝疫苗接种组和对照组人群人年HBV感染率HBV,32,PR,9,5% C.I., 保护率,protective rate, PR,人群中受到疫苗保护而免于发病者所占的比重,P,1,接种组的发病率,P,0,对照组的发病率,PR 95% C.I. 保护率 protective,33, 效果指数,efficacy,index, EI,是对照组的发病率相当于实验组发病率的倍数,相对危险性的倒数,EI,95% C.I.,P,1,接种组的发病率,P,0,对照组的发病率, 效果指数 efficacy index, EI是对照组,34,第二节 临床试验,一 定义,二 原理,三 基本类型,四 设计与实施,第二节 临床试验,35,一 定义,(1),临床试验(,clinical trial),研究对象,基本单位是,病人,个体,。,通常，研究者将研究对象随机分为实验组和对照组，给予实验组某种干预措施（新药或新疗法），给予对照组安慰剂或现有的或传统的治疗方法，然后通过一系列临床、实验室或物理检查指标，随访观察并比较两组相应的疾病或健康状态差异，从而评价干预措施的效果,一 定义(1) 临床试验(clinical tr,36,系指任何一种有病人（受试者）参加的、有计划的试验，其目的是寻求在相同条件下，对未来病人的最适治疗方法。,是以病人为对象，以符合科学原则规定的方法来比较或评价某种医学处理的效果及其临床价值的一类实验性研究,定义,(2),系指任何一种有病人（受试者）参加的、有计划的,37,临床试验、现场实验和社区试验,的基本特征比较,临床试验、现场实验和社区试验,38,临床试验研究,的结构示意图,二 临床试验原理,研究对象,（病人）,实验组,(,干预组）,无效,无效,有效,对照组,有效,临床试验研究的结构示意图二 临床试验原理研究对象实验组无,39,临床实验设计的科学原则,随机的原则,对照的原则,盲法的原则,重复的原则,标准化的原则,临床实验设计的科学原则 随机的原则,40,三 临床试验基本类型：,随机对照临床试验,非随机同期对照研究,历史对照研究,自身前后对照研究,交叉对照研究,序贯试验,三 临床试验基本类型：,41,临床试验的主要类型,随机对照试验,（,R,andomized,C,ontrolled,T,rial，,RCT,）：,是临床试验中应用最广的一种。将对象随机分为试验组和对照组，或多种比较组，分别接受试验措施和对照措施。对照组是产生试验组对象的总体人群的一个随机样本，代表性较好。但是，在实际的工作中完全随机往往难以实现。,临床试验的主要类型 随机对照试验（Randomized Co,42,研究对象,疗效评定,无效,随机对照研究设计（,RCT),有效,对照组,试验组,无效,有效,随机分组,试验组治疗方案,对照组治疗方案,治疗结果,治疗结果,结果变量测定,研究对象疗效评定无效随机对照研究设计（RCT)有效对照组试验,43,实验流行病学研究基本原则,用药剂量。,组间样本比例失衡,社区干预试验(community trial)或社区干预项目(community intervention program, CIP)：是以社区人群作为观察单位进行分组，常用于某种预防措施或方法的考核。,P0 对照组的发病率,George Baker 铅与腹绞痛,某些研究对象，由于依赖医药而表现的一种正向心理效应，因此，当以主观感受的改善情况作为干预措施评价指标时，其效应中可能包括有安慰剂在内。,1.,肺 结 核： X 线检查有明显改善,1)对意愿用药者的分析,更接近于上市实际情况 2)包括合格病例及己接受治疗又退出的病例 3)退出病例的最后一次数据转接为最终数据 4)不包括剔除的病例（误纳、误诊、未用药、无记录）3.,S(SE1lg - SE0lg) =,将研究对象按随机化方法分为研究组和对照组，同时分别给他们规定的治疗措施或安慰剂或不给予任何措施，观察一定期限后，比较和分析两组的差异，作出实验的结论。,II期临床试验：药物有效性、安全性、临床,将年龄分成3层，即04岁、59岁、1014岁；,有可能无法追踪者（失访、拒绝、不依从等）,筛检指标: 复查内诊、超并测定血清PRL水平,受使者知情同意的原则（签署知情同意书）,76名儿童流脑多糖菌苗免疫接种前、后的抗体滴度,例2 呋喃唑酮治疗消化性溃疡的效果评价,P0 对照组的发病率,研究对象和研究者都不了解试验分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部试验。,整群随机分组（cluster randomization）,适用范围,(1),用于临床治疗性或预防性研究，探讨和比较某一新的治疗措施对疾病的治疗和预防的效果。,(2),当所研究的因素被证明对人体确实没有危险性，但不能排除与疾病发生有关，随机化同期对照试验可用于病因的研究。,实验流行病学研究基本原则 适用范围,44,I,期临床试验: 临床药理学和人体安全性评价。,II,期临床试验：药物有效性、安全性、临床用药 剂量。,III,期临床试验：有效性、副作用、安全用药信 息。,IV,期临床试验：批准上市，长期用药效果、远期或罕见副作用,I期临床试验: 临床药理学和人体安全性评价。,45,随机对照试验,RCT,优缺点：,优点：,1、随机化分组： 使治疗组和对照组均衡可比,2、所有的研究对象有完全等同的机会被分配到治疗组或对照组中去,3、各种已知的或未知的可能影响所考核结果的因素（如年龄、性别、病情程度和并发症等）也被机会均等地分配到治疗组和对照组中。,4、最高论证强度，最真实地反映所研究药物的临床疗效,缺点：,在具体实施时有一定难度，对伦理学的要求更高,随机对照试验 RCT 优缺点：优点：,46,非随机同期对照试验,分组,由主管研究的医师决定，或根据病人或病人家属是否愿意接受某种治疗,优点：,容易被医师和病人所接受，依从性较高,缺点：,难以保证各组间结果比较的合理性,非随机同期对照试验分组,47,前后对照研究验和交叉对照试验,(,Crossover design),同一组病人先后接受两种不同的治疗,以其中一种治疗为对照比较两种治疗结果的差别,前后对照研究验和交叉对照试验同一组病人先后接受两种不同的治,48,适用范围,主要用于慢性复发性疾病。,特点,(1),研究方向是前瞻性的，属从,“,因,”,到,“,果,”,的研究。,(2),受试者自身前、后两阶段疗效比较，可以排除个体差异,。,适用范围,49,洗脱期,（,Washout period）,在前后两个治疗阶段之间，需要根据前一阶段所用药物的半衰期5-7倍的时间停止给药，然后开始第二阶段的治疗,目的：使第一阶段的作用不致于影响第二阶段,洗脱期（Washout period）在前后两个治疗阶段之间,50,同组病人的前后对照试验,6,W,2,W,6,W,A,药,冲洗期,B,药,V0,V6,V8,V14,同组病人的前后对照试验6W2W6WA药冲洗期B药V0V6V8,51,交叉对照试验,两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施。,消除顺序对疗效可能产生的影响,随机交叉对照试验: 随机方法决定谁先接受治疗组或对照组措施,两阶段之间应有一个洗脱期,交叉对照试验两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处,52,交叉对照试验(,Crossover design),A,药,A,药,B,药,B,药,6,W,2,W,6,W,冲洗期,V0,V6,V8,V14,交叉对照试验(Crossover design)A药A药B药,53,优点,1、,可比性较好,每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗，消除了不同个体间的差异,2、适用于慢性稳定或复发性疾病,如高血压和高血脂等,3、研究对象的人数可减少一半,优点1、可比性较好,54,缺点,1、应用病种范围受限,2、需要有一个洗脱期,3、每一病例的研究期延长一倍,不能避免病情和观察指标的自然波动,病人的依从性容易受到影响,每阶段治疗期的长度受到限制,4、中途退出治疗者结果不能分析,缺点 1、应用病种范围受限,55,研究实例,生脉饮对心肌左室功能和运动耐量的影响。,研究采用随机双盲交叉试验，试验期限为,50,天，分两个阶段，各,20,天。,“,洗脱期,”,即两个阶段间停药,10,天,。,研究实例,56,第一、第二阶段分别服,1,、,2,号液，共研究了,26,例患者。测量指标为阶段开始前、后分别进行,M-UCC,心功能测定。结束时，揭示,1,号液为生脉饮，,2,号液为安慰剂。,第一、第二阶段分别服1、2号液，共研究了26例患者。,57,结果发现,：,服用生脉饮后心率、血压与服用安慰剂无差异，但,M-UCC,检测的各项心功能指标则有明显改变，而安慰剂组无变化。说明生脉饮能改善心肌功能,。,结果发现：服用生脉饮后心率、血压与服用安慰剂无差异，但,58,四、设计与实施,（,一）、选择研究人群,指符合研究要求条件的人群，包括实验组与对照组,。,目标人群,(,target population)，,或靶人群，或参考人群(,reference population)：,指打算将研究结果推论（外推）的总体人群。,实际人群,(,actual population)：,指符合研究对象标准的人群。,研究人群,(,study population)：,指符合研究对象标准的人群的一个样本。,目标人群 实际人群 研究人群,四、设计与实施 指符合研究要求条件的人群,59,确定研究对象,选择合适的研究对象，包括试验组和对照组。选择研究对象应制订严格的纳入和排除标准 ，这些标准应以书面形式明确规定，并严格执行。,确定研究对象,60,临床试验研究对象的选择,应有入选和排除标准,符合纳入标准的受试者应按顺序尽量纳入,受试者应能获得健康效益,知情同意书,临床试验研究对象的选择应有入选和排除标准,61,选择研究对象需要遵循以下原则：,选择对干预措施有效的对象,选择干预对其无害的对象,选择能将实验坚持到底的对象,选择依从性好的人群,所有研究对象对研究知情认可即了解研究目的，研究过程，可能的收益和危害等。研究对象必须签订患者知情同意书。,选择研究对象需要遵循以下原则：,62,例,1,干扰素喷雾剂治疗呼吸道病毒感染的治疗效果评价试验,研究对象入选标准：,发生急性呼吸道病毒感染病人，有血清学诊断结果，知情同意，自愿参加。,研究对象排除标准,：,非呼吸道病毒感染病人，有干扰素过敏史的人，患有肿瘤、糖尿病、慢性肝炎等免疫力低下的病人，孕妇及哺乳期妇女。,例1 干扰素喷雾剂治疗呼吸道病毒感染的治疗效果评价试验,63,例,2,呋喃唑酮治疗消化性溃疡的效果评价,诊断及纳入标准：,胃镜证实为活动性溃疡,排除标准：,1.,胃手术后吻合口溃疡；,2.,伴有严重肝病；,3.,伴有胃癌；,4.,对呋喃唑酮过敏。,例2 呋喃唑酮治疗消化性溃疡的效果评价,64,选择研究现场,医院，根据不同临床试验目的选择具备一定条件的医院开展。,根据相关临床试验的要求，考虑到合格对象的收集、样本的代表性等问题，很多临床试验需要由几个独立的临床中心合作进行，这类临床试验被称为,“,多中心临床试验,”,。,选择研究现场,65,研究三要素的确定与测量,比值 = 治疗后/治疗前,(double blind),（四）、设立对照的原则,临床试验研究的结构示意图,病灶总面积有50%缩小，无新病灶出现,病死率（case fatality rate）,是对照组的发病率相当于实验组发病率的倍数,随机交叉对照试验: 随机方法决定谁先接受治疗组或对照组措施,无论实验中患者是否依从或退出，均依最初分组时患者所在的组别进行结果分析，而不是后来的实际组别。,每阶段治疗期的长度受到限制,较可靠的流行病学、血清学及临床效果资料,月经后第五天开始投药，20天为一疗程,标准化、均衡性、失访、依从性、等,0389 SE1lg = 0.,患者、临床医师和研究者都知道病人接受治疗的具体内容,选择干预对其无害的对象,整群随机分组（cluster randomization）,（一）按研究对象的特点,合格病例分析 (Per Protocol, PP) 1）对完成治疗方案，且依从性好的病例分析 2）分析不良反应时所有出现反应的病例应予统计 3）分析病菌敏感率时所有检测的菌株应予统计 2.,意向性分析(Intention To Treatment, ITT),（二）、样本含量的估计,干预因素实施前、后研究人群中研究事件（疾病）的发生率,一类错误的概率：,=0.05,把握度：1,=0.80,单侧或双侧检验,研究对象的分组,研究三要素的确定与测量（二）、样本含量的估计干预因素实施前,66,（三）、随机化分组,随机化(,random)：,就是使每个受试者进入各组的机会或概率相等。,目的：防止对研究对象的选择或分组分配时人为主观因素的干扰。因此，随机不是随意，更不是随便。,（三）、随机化分组随机化(random)：就是使每个受试者,67,随机化应符合下列原则：,医生和病人不能事先知道或决定病人将被分配到哪一组接受治疗,医生和病人都不能从上一个病人已经进入的组别推测出下一个病人将分配到哪一组,根据日期、病房等分组不是真正的随机化分组方法,随机化应符合下列原则：医生和病人不能事先知道或决定病人将被,68,方法：,简单随机化,区组随机化,分层随机化,整群随机化,方法：简单随机化,69,简单随机分组（,simple randomization）,将研究对象按照个人为单位用掷硬币（正、反两面分别指定为实验组和对照组）、抽签、使用随机数字表，也可采用系统随机化法，即用现成的数据（如研究对象顺序号、身份证号、病历卡号、工号、学号等）交替随机分配到实验组和对照组中去。,优点：,是简单易行，随时可用，不需要专门工具,.,缺点,：,是要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号,.,因此，研究对象数量大时，工作量大，有时难以做到。但它是理解和实施其他随机分组方法的基础 。,简单随机分组（simple randomization）,70,例如：,将,10,名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：,研究对象编号,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,随机数字,6,1,5,4,0,7,8,3,9,2,所属组别,甲,乙,乙,甲,甲,乙,甲,乙,乙,甲,简单随机分组,（,simple randomization,）,例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两,71,中华传染病杂志 1997;15(4):214,氟罗沙星与氧氟沙星治疗细菌性尿道感染的临床研究,中华传染病杂志 1997;15(4):214氟罗沙星与氧氟,72,分层随机分组（,stratified randomization）,按研究对象特征，即可能产生混杂作用的某些因素（如年龄、性别、种族、文化程度、居住条件等）先进行分层，然后在每层内随机地把研究对象分配到甲（实验组）和乙（对照组）。,优点：,增加处理组间均衡性，提高实验效率,缺点：,分组前也需要有一个完整的研究对象名单，具有简单随机分组同样的缺点,分层随机分组（stratified randomizatio,73,分层随机分组,（,stratified randomization,）,例如：,根据实验研究要求，,将年龄分成,3,层，即,0,4,岁、,5,9,岁、,10,14,岁；,性别分成,2,层，即男性、女性；,种族分成,3,层，即汉族、壮族、其他族。,共计分成,18,层,分层随机分组（stratified randomizati,74,0.5, 6,m,6,m,0.5, 6,m,6,m,随机分组,A,B,随机分组,A,B,随机分组,A,B,随机分组,A,B,0.5, 6,m,6,m,0.5, 6,m,6,m,随机分组,A,B,随机分组,A,B,随机分组,A,B,随机分组,A,B,研究对象,非风湿性,风湿性,慢性心房纤颤复律后用抗心律失常药物维持治疗的随机对照研究,病程,心胸比,病因, 0.5 6m 6m 0.5 6m 6m随,75,整群随机分组（,cluster randomization）,按社区或团体分配，即以一个家庭、一个学校、一个医院、一个村庄或居民区等为单位随机分组。这种方法比较方便，但必须保证两组资料的可比性。,优点：,在实际工作中易为群众所接受，抽样和调查都比较方便，也可节约人力、物力，因而多用于大规模调查,缺点：,抽样误差较大，分析工作量也大,整群随机分组（cluster randomization）,76,区组随机化,优点：各组研究对象数量相等,事先规定一定大小的区组，区组内各组病例数相等,在随机分配过程中任一时刻治疗组和对照组病人数保持相对平衡，两组相差人数不会超过每一区组人数的一半,方法：,区组随机化优点：各组研究对象数量相等,77,（四）、设立对照的原则,对照（,controlling）：,就是设立条件相同及诊断一致的一组对象，接受某种与实验组不一样的实验措施。,目的：抵消非实验因素的干扰和影响，避免偏倚或系统误差，使结论具有可比性，更可靠和更有说服力。,（四）、设立对照的原则对照（controlling）：就是,78,原因：,不能预知的结局,霍桑效应（,Hawthorne effect）,安慰剂效应（,placebo effect）,潜在的未知因素的影响,原因：,79,不能预知的结局,人类生物学因素,一般特征,人体免疫状态,人体遗传因素,人体的精神心理状态,由于上述因素在个体间存在广泛的差异性，使结局具有不确定性。,不能预知的结局人类生物学因素,80,霍桑效应,指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变了其行为的一种趋向，与他们接受的干预措施的特异性作用无关。,正面效应,负面效应,霍桑效应指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变,81,安慰剂效应,某些研究对象，由于依赖医药而表现的一种正向心理效应，因此，当以主观感受的改善情况作为干预措施评价指标时，其效应中可能包括有安慰剂在内。,安慰剂效应某些研究对象，由于依赖医药而表现的一种正向心理效,82,潜在的未知因素的影响,受人类的知识局限性影响，还存在一些我们尚未认识的影响干预效应的因素。,潜在的未知因素的影响受人类的知识局限性影响，还存在一些我,83,2、设立对照的方式,安慰剂对照,随机对照,非随机对照,历史性对照,交叉设计对照,自身对照,2、设立对照的方式安慰剂对照,84,(1),安慰剂对照,安慰剂：不含活性成分的制剂,确定受试药物的,“,真实,”,或,”,绝对,”,疗效与不良反应,适用于病情较轻,对是否采用药物治疗尚有争议,研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化,采用安慰剂不会带来不良后果的病人。,病情较重的可采用,（试验药常规治疗）与 （安慰剂常规治疗）,(1)安慰剂对照安慰剂：不含活性成分的制剂,85,随机对照,将研究对象按随机化方法分为研究组和对照组，同时分别给他们规定的治疗措施或安慰剂或不给予任何措施，观察一定期限后，比较和分析两组的差异，作出实验的结论。,优点：,两组可比性好,消除选择性偏倚,作卡方检验和,t,检验，而不作校正,缺点：所需样本较大，医德问题,随机对照将研究对象按随机化方法分为研究组和对照组，同时分别,86,非随机对照,是研究者不按随机的方法选择对照，而是由医生分配，或按不同医院加以分组，即指定一家医院作为实验组，别一医院作为对照组，然后比较实验结果。,优点：方便易行，易为病人和医生接受；,缺点：不同医院收治的病人在基本临床特征与主要预后因素分布上不均衡，缺乏可比性，致使临床试验的结论产生偏倚。,非随机对照是研究者不按随机的方法选择对照，而是由医生分配，,87,历史性对照,此型对照是一组患者（实验组）接受新疗法，将其疗效与以前某个时期用某种方法治疗的同类型病人的疗效加以比较。这是一种非随机、非同期的对照研究。,优点：易为患者接受、省钱省时，符合医德；,缺点：可比性差、可靠性问题,历史性对照此型对照是一组患者（实验组）接受新疗法，将其疗效,88,交叉设计对照,将整个试验分为两个阶段，先将研究对象随机分为实验组和对照组，实验的第一阶段实验组接受治疗，对照组接受安慰剂，观察两组的疗效。此阶段结束后，两组患者应停药一段时间进行洗脱。之后进行第二阶段的试验，两组对换。,这种设计不仅有时间对照，而且有自身对照，从而降低了两组的变异，有利于提高实验效率，减少实验样本量,。,交叉设计对照将整个试验分为两个阶段，先将研究对象随机分为实,89,(6),标准对照,“,阳性对照,”,与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法作比较,旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优于已经为临床所采用的有效药物,(6)标准对照“阳性对照”,90,（五）、盲法的原则,1.,盲法（,blinding)：,如果实验的研究者或受试者都不知道实验对象分配的所在组，接受的是实验措施还是对照措施，这种方法称为盲法。,2.,目的：为了有效地避免研究者或受试者的测量性偏倚和主观性偏见。,（五）、盲法的原则 1. 盲法（blinding,91,临床试验,可以在四个水平上设盲,研究者,病人,负责病人治疗的医师,负责结果评定的研究人员,临床试验研究者,92,非盲(开放的)临床试验,患者、临床医师和研究者都知道病人接受治疗的具体内容,外科手术、评定某些生活方式的改变,缺点,容易产生观察性偏倚,分配在对照组的患者依从性不佳,非盲(开放的)临床试验患者、临床医师和研究者都知道病人接受治,93,单盲（,single blind）,只有研究者了解分组情况，研究对象不知道自己是试验组还是对照组。,优点：,研究者可以更好地观察了解研究对象，在必须时可以及时恰当地处理研究对象可能发生的意外问题，使研究对象的安全得到保障,缺点：,避免不了研究者方面带来的主观偏倚，易造成试验组和对照组的处理不均衡,双盲（,double blind）,研究对象和研究者都不了解试验分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部试验。,优点：,可以避免研究对象和研究者的主观因素所带来的偏倚,缺点：,方法复杂，较难实行，且一旦出现意外，较难及时处理,三盲（,triple blind）,研究者、研究对象、负责资料收集和分析的人员都不了解分组情况，较好地避免了偏倚。,优缺,基本上同双盲，从理论上讲该法更合理，但实际实施起来很困难,单盲（single blind）,94,临床实验的盲法,临床实验的盲法,95,单盲,(single blind),实验流行病学研究,基本原则,单盲 实验流行病学研究基本原则,96,双盲,(double blind),实验流行病学研究,基本原则,双盲实验流行病学研究基本原则,97,三盲,(triple blind),实验流行病学研究,基本原则,三盲实验流行病学研究基本原则,98,开放试验,(open trial),不可能实现盲法,外科手术,锻炼,饮食,教育,实验流行病学研究,基本原则,开放试验不可能实现盲法实验流行病学研究基本原则,99,盲法的实施,用盲法对受试者随机编码，随机分组,药物编码分配、包装,保存盲底文件，准备应急信件,分次揭盲：,第一次：,实验中止，数据录入锁定后，公布分组情况,第二次：,数据分析完成，总结报告形成后，公布处理内容,盲法的实施用盲法对受试者随机编码，随机分组第一次：实验中止，,100,(,五）实施过程注意事项,医学研究三要素,的标准化,标准化,Standardization,测量与随访过程,的标准化,研究对象的选择,研究因素的规定,研究效应的判断,Accurate, Objective Rigorous, Feasible,(五）实施过程注意事项医学研究三要素标准化 Standar,101,受试者受益的原则,受使者知情同意的原则（签署知情同意书）,研究对象的选择标准:,受试者受益的原则研究对象的选择标准:,102,溴隐亭治疗子宫肌瘤的疗效观察,诊断标准: 1. 月经过多, 经期延长或不规则出血伴不同程度的贫血,2. 妇科检查子宫增大、质硬、表面不规则,3.,B,超检查子宫实质性包块,4. 诊断性刮宫时宫腔内凹凸感,划入标准: 1. 诊断为子宫肌瘤, 体积孕2月, 定为保守性治疗者,2.,B,超检查瘤体直径6,cm，,未提示变性者,3. 能坚持复查、随访者 (保证资料的完整性),排除标准: 1. 瘤体直径6,cm,需手术治疗者,2. 月经淋漓不净, 中度以上贫血, 需手术治疗者,3.,PRL150ngml，,疑为垂体腺瘤者,4. 阴道不规则出血, 疑为子宫体癌者,5. 近期内服用过避孕药或雌、孕激素者,溴隐亭治疗子宫肌瘤的疗效观察诊断标准: 1. 月经过,103,受试因素的规定标准,药物配方,依从性,给药计划,毒副作用,辅助治疗与护理,给药途径,药物的包装与分发,给药剂量,给药次数,治疗期限,受试因素的规定标准药物配方依从性给药计划毒副作用辅助治疗与护,104,治疗方案:,月经后第五天开始投药，20天为一疗程,停用一周，继续第二疗程，共6个疗程,溴隐亭治疗子宫肌瘤的疗效观察,治疗方案:溴隐亭治疗子宫肌瘤的疗效观察,105,简便,但可能损失大量细节信息，影响研究的效率,定性疗效,qualitative responses,两级分类,多级分类,有效（无效）；缓解（未缓解）,淋巴细胞性淋巴瘤的化疗,完全缓解：,部分缓解：,无 变 化：,病情进展：,淋 巴 瘤： 四周以内所有肿块消失,心肌梗塞： 存活一年以上,高 血 压： 四周以内血压降至160/90以下,肺 结 核：,X,线检查有明显改善,病灶完全消失,病灶总面积有50%缩小，无新病灶出现,病灶总面积缩小不足50%，或增大不足25%,病灶总面积增大25%，或有新病灶出现,实验效应的判断标准:,简便定性疗效 qualitative responses两,106,能充分利用实测信息，准确性高,应尽可能与基线数据进行比较：,差值 = 治疗后,-,治疗前,比值 = 治疗后/治疗前,定量疗效,quantitative responses,复发时间,time of relapse,从实施治疗开始到某一特定事件出现的时间,易受失访偏倚的影响,属存活数据,，,须用相应的统计方法进行处理,能充分利用实测信息，准确性高定量疗效 quantitati,107,筛检指标,:,复查内诊、超并测定血清,PRL,水平,筛检时间: 服药后一、三、六个疗程后,疗效判断:,1. 显效 月经量恢复正常,PRL,降至正常水平,瘤体直径缩小 2 厘米以上,2. 有效 月经量较前减少, 血清,PRL,接近正常,瘤体直径缩小不到 2 厘米,3. 无效 月经量及,PRL,无明显下降,瘤体直径无缩小, 甚至增大,毒副反应:,溴隐亭治疗子宫肌瘤的疗效观察,筛检指标: 复查内诊、超并测定血清PRL水平溴隐亭治,108,五、实验效果的主要评价指标,评价指标选择的基本原则,1.不但用定性指标并尽可能用客观的定量指标,2.测定方法有较高的真实性和可靠性,3.要易于观察和测量，且易为受试者所接受,主要评价指标,1评价治疗措施效果的主要指标,治愈率（,cure rate,）,有效率（,effective rate）,五、实验效果的主要评价指标 评价指标选择的基本原则 治愈率（,109,病死率（,case fatality rate,）,生存率（,survival rate）,病死率（case fatality rate）生存率（sur,110,六. 主要影响因素,失访,Lost to follow-up,表现：,组间失访率的差异,组间失访的原因不同,后果：,使原定样本量不足,组间样本比例失衡,降低研究效率,引入新的偏倚,六. 主要影响因素失访 Lost to follow-,111,资料的完整性,双侧颈总动脉狭窄内外科治疗效果比较,(,随访到的,151,例,),外科手术减少的危险度,= (73.61,54.43) / 73.61 = 26%,5.98,P,= 0.02,Fields. JAMA 1970;211:1993,资料的完整性双侧颈总动脉狭窄内外科治疗效果比较外科手术减少的,112,双侧颈总动脉狭窄内外科治疗效果比较,(,追踪所有的,167,例,),外科手术减少的危险度,= (73.97,61.70) / 73.97 = 17 %,2.80,P,= 0.09,Fields. JAMA 1970;211:1993,双侧颈总动脉狭窄内外科治疗效果比较 外科手术减少的危险度 =,113,苯磺唑酮再发心肌梗塞研究,退出病例约占总病例数的,30%,苯磺唑酮组退出人数较多,退出病例的病死率较高,苯磺唑酮再发心肌梗塞研究 退出病例约占总病例数的 30%,114,依从性,Compliance,受试者对规定执行的医疗或科研试验措施所接受和执行的客观行为及其程度,依从性 Compliance 受试者对规定执行,115,表现形式:,改善方法:, 拒绝 签署认知同意书, 部分接受 提高医疗质量, 中途退出 优化实验环境, 自行换组,表现形式: 改善方法:,116,伴随干预,concomitant intervention,干预组接受了额外的治疗措施。,可能造成假阳性结果,沾染,contamination,对照组接受了干预或类似的干预措施。,易产生假阴性结果,伴随干预 concomitant intervention,117,七、资料分析,:,三种分析对象,1.,合格病例分析,(Per Protocol, PP) 1,）对完成治疗方案，且依从性好的病例分析,2,）分析不良反应时所有出现反应的病例应予统计,3,）分析病菌敏感率时所有检测的菌株应予统计,2.,意向性分析,(Intenti
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