结核性脑膜炎进展课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,历史及现状,结核病可能原来存在于牛群中，在人类驯养牛（公元前8000年至公元前4000年）之后，开始侵袭人类。在公元前1000年之后，人类肺结核开始广泛出现。,一些科学家认为，人类身上的结核分支杆菌（,Mycobacterium tuberculosis,）,可能源自牛分支杆菌，它在饮用牛奶的古印欧人中首先进化出来，然后传播到全世界。,结核病,历史及现状结核病可能原来存在于牛群中，在人类驯养牛（公元前8,1,直到十九世纪中叶，人们才开始明白结核病是会传染的。在此之前，许多医生认为结核病是遗传所致（因为经常有全家发病的情况），并与积劳成疾和感情纤弱有关。,1868年，法国军医维尔曼证实结核病可由人传染给牛、由牛传染给兔子，并提出结核病源于某种特定微生物。,结核病,历史及现状,直到十九世纪中叶，人们才开始明白结核病是会传染的。在此之前，,2,历史及现状,1882年，罗伯特科赫发现了这种“特定微生物”：结核分支杆菌，一种直径半微米、长约几微米，形状像小杆子的细菌。,结核病,历史及现状1882年，罗伯特科赫发现了这种“特定微生物”：,3,结核性脑膜炎进展课件,4,结核性脑膜炎进展课件,5,随着人类社会的进步与发展，数十年来，结核病的发生呈下降趋势，但自九十年代以来，发病率却呈逐渐上升之势。,全球处于结核病紧急状态中。回升的原因是：1、与人类免疫缺陷病毒感染。2、多种耐药菌株的出现。3、各种社会经济因素。 中国是全球22个结核病高负担国家之一。,是当今所有传染病中的最大死亡原因。,历史及现状,结核病,随着人类社会的进步与发展，数十年来，结核病的发生呈下降趋势，,6,现在全世界有1/3的人被结核杆菌感染。每年新增的结核病患者数量约800万-1000万，死亡人数约200万-300万。,艾滋病病毒感染者中有1/3同时感染结核杆菌；结核病是艾滋病患者死亡的最大原因。,结核病患者有80%是青壮年，疾病不仅损耗人的健康和财产，也损耗社会生产力。贫穷导致疾病，疾病带来贫穷，死于结核病的人，90%以上在中低收入国家。,历史及现状,结核病,现在全世界有1/3的人被结核杆菌感染。每年新增的结核病患者数,7,据卫生部调查，我国目前有近半数人口感染过结核菌，目前现有肺结核病人约450万，其中传染性肺结核病人约150万，结核病人数居全球第二位。每年约有145万新发病例，而每年因结核病死亡人数达23万，大大超过其它传染病死亡人数的总和。,历史及现状,结核病,据卫生部调查，我国目前有近半数人口感染过结核菌，目前现有肺结,8,WHO,全球结核规划(,GTB),主任,kochi,博士认为，若再无及时有效的抗痨措施，从现在起到2020年，将有10亿人成为结核病新感染者，其中2亿人病情严重，7000万人丧生。,世界防治结核病日：,3月24日,历史及现状,结核病,WHO全球结核规划(GTB)主任kochi博士认为，若再无及,9,全世界结核发病率,历史及现状,结核病,全世界结核发病率历史及现状结核病,10,黑色区域代表肺结核高发的监测点，散布于中西部地区,历史及现状,结核病,黑色区域代表肺结核高发的监测点，散布于中西部地区 历史及现状,11,分枝杆菌属 Mycobacterium,分枝杆菌属(,Mycobacterium),是一类细长略弯曲的微生物，有时有分枝或出现丝状体。目前在分类学上已将分枝杆菌属归纳于放线菌中。对人致病的放线菌可分含和不含分枝菌酸两类。分枝杆菌属于含分枝菌酸类。,本属细菌的主要特点,是细胞壁含有大量脂质，主要是分枝菌酸。,这和其染色性、生长特性、致病性、抵抗力等密切相关。一般不易着色，若经加温或延长染色时间而着色后能抵抗强脱色剂盐酸乙醇的脱色，故又称抗酸杆菌(,acid-fast bacilli)。,该菌属无鞭毛、无芽胞、不产生内、外毒素，其,致病性和菌体成分有关。引起的疾病都是慢性，并伴有肉芽肿。,分枝杆菌种类较多，可分为,结核分枝杆菌,复合群、非结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌三类。1882年,Koch,发现结核菌以来,已报道了100余种分枝杆菌。,结核分枝杆菌,分枝杆菌属 Mycobacterium 分枝杆菌属(Myco,12,结核分枝杆菌主要菌体成分,（1）类脂质：含量高，含大量分枝菌酸，不易着色,（2）蛋白质：结核蛋白是变态反应的反应原，结核菌素的主要成分是结核蛋白,（3）糖类：如阿拉伯甘露聚糖、甘露聚糖等，一般认为多糖是免疫反应的抗原物质,结核分枝杆菌,结核分枝杆菌主要菌体成分（1）类脂质：含量高，含大量分枝菌,13,形态与染色,结核分枝杆菌,形态与染色结核分枝杆菌,14,培养特性,专性需氧,生长缓慢,营养要求高：罗氏培养基固体培基粗糙、花菜状液体培基表面生长成菌膜,结核分枝杆菌,培养特性专性需氧结核分枝杆菌,15,抵抗力,三抗：抗干燥、抗酸碱、抗碱性染料三敏感：湿热、紫外线、70-75%酒精,结核分枝杆菌,抵抗力三抗：抗干燥、抗酸碱、抗碱性染料三敏感：湿热、紫外线,16,致病性,结核分枝杆菌不产生内毒素和外毒素，引起组织损害的机制主要由结核杆菌诱发的细胞免疫反应所产生的炎症反应和迟发性超敏反应所致。,结核分枝杆菌,致病性结核分枝杆菌不产生内毒素和外毒素，引起组织损害的机制主,17,所致疾病,肺部感染,肺外感染（约15%的肺结核合并肺外结核）,脑结核、肾结核、肠结核、结核性腹膜炎、 淋巴结核、皮肤结核等,结核性脑膜炎约占肺外结核病的5-15%,结核分枝杆菌,所致疾病肺部感染结核分枝杆菌,18,概念,结核性脑膜炎,结核性脑膜炎（,tuberculous meningitis, TBM,）是结核杆菌侵入蛛网膜下腔所引起的脑膜结核性炎症改变，病变除累及软脑膜外，蛛网膜、脑实质、脑血管也常常受累，是最常见的中枢神经系统慢性感染类型。,TBM,是一种重要的肺外结核，它在结核杆菌感染疾病中表现形式最严重，超过半数的患者死亡或致残，病死率20-30% ，是结核病死亡最主要原因。,概念结核性脑膜炎结核性脑膜炎（tuberculous men,19,空气飞沫,肺泡,肺泡腔、巨噬细胞,肺、肝、脾、骨髓、脑、脑膜,结核结节,完全清除,增殖、液化、扩展,潜伏病灶,疾病发生,结核性脑膜炎,发病机制,空气飞沫肺泡肺泡腔、巨噬细胞肺、肝、脾、骨髓、脑、脑膜结核结,20,结核性脑膜炎,结核性脑膜炎,21,结核性脑膜炎,肺、骨、肾,等结核,脑表面的结核瘤,或微小结核节,（,Rich focus,）,全身栗粒性结核,血行播散,直接蔓延,一部分,发病机制,结核性脑膜炎,结核性脑膜炎肺、骨、肾脑表面的结核瘤全身栗粒性结核血行播散直,22,结核性脑膜炎进展课件,23,发病机制,起始感染灶部位与疾病发展相关,脑表面/室管膜 结核性脑膜炎,脑/脊髓深部实质 结核瘤/结核性脓肿,结核性脑膜炎,发病机制起始感染灶部位与疾病发展相关结核性脑膜炎,24,病理生理,结脑的炎症变化主要见于脑底，在早期，未经抗结核治疗的脑膜以,渗出性炎症为主,。如治疗不规范，病变呈慢性经过，则以,增殖性病变,为主，颅底渗出物粘连，脑膜增厚，随着病程迁延，纤维组织及肉芽组织的增生更为明显。,结核性脑膜炎,病理生理结脑的炎症变化主要见于脑底，在早期，未经抗结核治疗的,25,病理生理,脑膜的炎症可沿软脑膜的血管蔓延侵及脑实质而引起,脑膜脑炎,，此外脑实质还有,结核结节及结核瘤,形成。,TBM,早期即有脑血管改变，当炎症侵及脑动脉内膜，因炎性渗出，内皮细胞增生，使管腔狭窄甚至闭塞，从而导致,脑缺血,，,脑实质软化,等。,基底池的炎症渗出粘连可引起第四脑室和导水管的阻塞，发生,梗阻性脑积水,(约80病人可出现)。,TBM,的病理改变不仅限于脑膜，也可见于脑、脊髓、脉络丛、室管膜和血管。,TBM,病变广泛，从病理生理角度可以将其理解为,全脑结核或全脑脊髓结核,。,结核性脑膜炎,病理生理脑膜的炎症可沿软脑膜的血管蔓延侵及脑实质而引起脑膜脑,26,结核性脑膜炎 ：脑底视交叉有灰白色斑块状渗出物。,结核性脑膜炎,病理生理,结核性脑膜炎 ：脑底视交叉有灰白色斑块状渗出物。结核性脑膜炎,27,病理生理,结核性脑膜炎 ：脚间池脑膜混浊，脑血管扩张。,结核性脑膜炎,病理生理结核性脑膜炎 ：脚间池脑膜混浊，脑血管扩张。结核性脑,28,病理生理,结核性脑膜炎 ：蛛网膜下腔充满炎性渗出液，蛛网膜小血管坏死，表层脑实质水肿，巨噬细胞和淋巴细胞浸润，呈表浅性脑炎改变。,结核性脑膜炎,病理生理结核性脑膜炎 ：蛛网膜下腔充满炎性渗出液，蛛网膜小血,29,病理生理,结核性脑膜炎 ：蛛网膜下腔有大量炎细胞渗出，结节状坏死，血管壁坏死周围有炎细胞浸润。,结核性脑膜炎,病理生理 结核性脑膜炎 ：蛛网膜下腔有大量炎细胞渗出，结节,30,病理生理,结核性脑膜炎 ：ziehl-neelsen染色见大量结核杆菌。,结核性脑膜炎,病理生理结核性脑膜炎 ：ziehl-neelsen染色见大量,31,病理生理,结核性脑膜炎：蛛网膜下腔大脑小动脉炎，内膜增厚，血管壁淋巴细胞、上皮样细胞及巨细胞浸润，管腔缩小。,结核性脑膜炎,病理生理结核性脑膜炎：蛛网膜下腔大脑小动脉炎，内膜增厚，血管,32,病理生理,结核瘤 ：右小脑半球内可见直径2cm大的结核球，中心有干酪样坏死。,结核性脑膜炎,病理生理结核瘤 ：右小脑半球内可见直径2cm大的结核球，中心,33,病理生理,结核瘤 ：右前叶见包膜完整团块，呈干酪样坏死。,结核性脑膜炎,病理生理结核瘤 ：右前叶见包膜完整团块，呈干酪样坏死。结核性,34,诊 断,确诊：找到结核杆菌,临床诊断：,1,、临床资料,2、影像学,3、脑脊液检查,4、其它,5、试验性治疗,结核性脑膜炎,诊 断确诊：找到结核杆菌结核性脑膜炎,35,临床资料,临床表现 儿童 成人,头痛 20-50% 50-60%,恶心/呕吐 50-70% 8-40%,情感/行为改变 30-70% 30-70%,癫痫 10-20% 0-13%,结核感染史 55% 8-12%,结核性脑膜炎,临床资料 临床表现 儿,36,临床资料,临床表现 儿童 成人,发热 50-100% 60-100%,脑膜刺激征 70-100% 60-70%,脑神经麻痹 15-30% 15-40%,昏迷 30-45% 20-30%,PPD 85-90% 40-65%,结核性脑膜炎,临床资料 临床表现 儿,37,临床分期,1期（早期） 无神经系统特异性症状和体征,2期（中期） 脑膜刺激征、脑神经麻痹,无神经功能缺损症状和意识障碍,3期（晚期） 神经功能缺损症状,意识障碍,结核性脑膜炎,临床分期 1期（早期） 无神经系统特异性症状和体征结,38,结核性脑膜炎,结核性脑膜炎,39,影像学,脑膜强化,梗阻性脑积水,脑梗死,结核瘤,结核性脑膜炎,影像学脑膜强化结核性脑膜炎,40,neuroimaging abnormalities,hydrocephalus,meningeal enhancement,infarction,enhancing lesion,tuberculoma,abcess,edema,calcification,结核性脑膜炎,neuroimaging abnormalities hyd,41,结核性脑膜炎,结核性脑膜炎,42,结核性脑膜炎颅底信号强化,结核性脑膜炎,结核性脑膜炎颅底信号强化结核性脑膜炎,43,左侧小脑半球结核瘤。,MRI,示,T,1,加权（,左,图）为略高信号，,T,2,加权（,右,图）为低信号，周围为水肿带包绕。,结核性脑膜炎,颅内结核瘤,左侧小脑半球结核瘤。MRI示T1加权（左图）为略高信号，T,44,结核性脑膜炎,颅内结核瘤,结核性脑膜炎颅内结核瘤,45,颅内结核瘤,图1-4：脑干结核瘤,图5、6：多发结核瘤,结核性脑膜炎,颅内结核瘤图1-4：脑干结核瘤结核性脑膜炎,46,图10-12：粟粒性结核瘤,图7、8：脑膜结核瘤 图9：双肺粟粒性肺结核,结核性脑膜炎,颅内结核瘤,图10-12：粟粒性结核瘤图7、8：脑膜结核瘤 图9：双,47,脑脊液检查项目,1、常规脑脊液,2、细菌学检查,3、免疫学方法,4、生化方法,5、分子生物学,结核性脑膜炎,脑脊液检查项目1、常规脑脊液结核性脑膜炎,48,1、常规脑脊液检查,脑脊液压力通常明显升高。,脑脊液改变很不典型，常见表现为脑脊液澄清、淡黄色至黄色，静置后标本表面可以形成蜘蛛网样的膜，被认为是结核性脑膜炎最具特征性的表现。,脑脊液中葡萄糖含量可中度降低，而且在不治疗的情况下葡萄糖含量呈进行性下降。大多数患者的脑脊液蛋白质含量明显升高。氯化物的改变不如葡萄糖降低的诊断价值大。,结核性脑膜炎,1、常规脑脊液检查脑脊液压力通常明显升高。结核性脑膜炎,49,临床上有些患者脑脊液中葡萄糖、氯化物和蛋白质仅轻度异常，甚至在正常范围内，但正常项目不应超过1项，若2项或以上生化指标均正常者则不支持结核性脑膜炎的诊断。,结核性脑膜炎,临床上有些患者脑脊液中葡萄糖、氯化物和蛋白质仅轻度异常，甚至,50,细胞学特点,脑脊液细胞总数少有,1000/,mm,3,以上者。,早期亦可有中性粒细胞的少量增多。,其细胞学特点为整个病程中的中性粒细胞、激活淋巴细胞和浆细胞的并存。,经有效治疗后，中性粒细胞下降较细菌性感染为快，较病毒性感染为慢。,如有中性粒细胞的增多或再现，提示病情加重或复发。,结核性脑膜炎,细胞学特点脑脊液细胞总数少有1000/mm3 以上者。结核,51,结核性脑膜炎,结核性脑膜炎,52,细胞学（,渗出期,）,嗜中性粒细胞反应为主，核分叶增多，并见少量单核细胞及淋巴细胞。图正中为一大淋巴样细胞,。,结核性脑膜炎,细胞学（渗出期）嗜中性粒细胞反应为主，核分叶增多，并见少量单,53,细胞学（,增殖期,）,嗜中性粒细胞减少，单核样细胞增多，伴有淋巴细胞和浆细胞。,结核性脑膜炎,细胞学（增殖期）嗜中性粒细胞减少，单核样细胞增多，伴有淋巴细,54,细胞学（,慢性期,）,以淋巴细胞反应为主，伴有嗜中性粒细胞和单核样细胞，中下方见一泡沫细胞。,结核性脑膜炎,细胞学（慢性期）以淋巴细胞反应为主，伴有嗜中性粒细胞和单核样,55,细胞学（,修复期,）,嗜中性粒细胞消失，以淋巴细胞反应为主，伴有少量单核细胞，右上方见一双核浆细胞,。,结核性脑膜炎,细胞学（修复期）嗜中性粒细胞消失，以淋巴细胞反应为主，伴有少,56,化脓性脑膜炎增殖期,除嗜中性粒细胞和激活单核细胞。,结核性脑膜炎,化脓性脑膜炎增殖期除嗜中性粒细胞和激活单核细胞。结核性脑膜炎,57,病毒性脑膜炎增殖期,呈典型的淋巴细胞反应。,结核性脑膜炎,病毒性脑膜炎增殖期呈典型的淋巴细胞反应。结核性脑膜炎,58,隐球菌脑膜炎,图中隐球菌呈大小不等的球体，散在和成堆出现，可见有芽胞。,结核性脑膜炎,隐球菌脑膜炎图中隐球菌呈大小不等的球体，散在和成堆出现，可见,59,急性粟粒性脉络膜结核,为双侧性，多见于青少年。为全身粟粒结核的一部分。常并发于结核性脑膜炎。,结核性脑膜炎,急性粟粒性脉络膜结核为双侧性，多见于青少年。为全身粟粒结核的,60,2、细菌学检查,直接图片染色 抗酸杆菌,罗氏培养基 花菜状菌落,结核性脑膜炎,2、细菌学检查结核性脑膜炎,61,直接涂片镜检：阳性率1014%,（1）优点：简便、快速；缺点：,不能鉴别死菌和活菌,不能鉴别结核菌复合群(,MTC),和莫托菌,（2）提高阳性率方法：增加标本量、离心沉淀、多标本镜检、荧光染色,培养：阳性率20%左右,分枝杆菌培养的作用在于提高阳性率,进一步进行药敏试验及鉴别,MTC,和非结核分枝杆菌。,结核性脑膜炎,直接涂片镜检：阳性率1014%结核性脑膜炎,62,结核性脑膜炎,结核性脑膜炎,63,镜检阳性率,结核性脑膜炎,镜检阳性率结核性脑膜炎,64,培养阳性率,结核性脑膜炎,培养阳性率结核性脑膜炎,65,3、免疫学方法,抗体（,IgG，IgM),（1）方法主要有:酶联免疫吸附试验（,ELISA）,、斑点免疫金渗滤法以及免疫印迹法。,（2）结核抗原的选择至关重要。目前常用的抗原性物质有3种:,a,结核菌蛋白;,b,结核菌胞壁脂多糖;,c,结核菌体。如,A-60，,阿拉伯糖甘露糖脂（,LAM）,（3）不同的抗原对结脑诊断的敏感性和特异性不同。,（4）在结核杆菌未能使机体产生足够高的抗抗分支杆菌-60抗原,IgG,和,IgM,抗体、免疫力低下患者或使用免疫抑制剂等情况下，此抗体可能会出现假阴性结果。,结核性脑膜炎,3、免疫学方法抗体（IgG，IgM) 结核性脑膜炎,66,抗原,（1）采用,ELISA,、,RIA,或,LPA,法检测,CSF,中的结核抗原。不同方法敏感性和特异性不同。,（2）可成功用于,TBM,的早期诊断, 是诊断,TBM,的一种快速、敏感和特异性试验。,（3）在治疗过程中动态检测结核抗原含量，还可考核化疗疗效。,结核性脑膜炎,抗原结核性脑膜炎,67,细胞因子：-,干扰素、肿瘤坏死因子(,TNF)、,可溶性白介素2受体(,sIL-2R,)、基质金属蛋白酶谱(,MMPs,)、粒细胞集落刺激因子(,G-CSF,),淋巴细胞亚群,结核性脑膜炎,细胞因子：-干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)、可溶性白介素,68,4、生化方法,溴化物分布试验（,bromide partition test,）,（1）口服或静注溴剂后24-48小时，测定血清/脑脊液溴化物比例，观察血脑屏障通透性。,（2）若血清/,CSF,溴化铵比值1.6则支持对结脑的诊断,敏感性和特异性约为90%。,腺苷脱氨酶（,ADA）,（1）ADA,是与机体细胞免疫有关的核酸代谢酶,与淋巴细胞增殖和分化密切相关。,（2）在结核性脑膜炎时，活化淋巴细胞增加，此酶释放增多。,（3）正常值：6-8,U/L，,大于15,U/L,强烈支持结脑诊断。,结核性脑膜炎,4、生化方法溴化物分布试验（bromide partitio,69,溶菌酶(LZM)、乳酸脱氢酶（LDH）、结核分支杆菌硬脂酸(tuberculostearic acid， TBSA ）,结核性脑膜炎,溶菌酶(LZM)、乳酸脱氢酶（LDH）、结核分支杆菌硬脂酸(,70,5、分子生物学方法,聚合酶链反应(,PCR),（1）美国,Getus,公司1985年创建该技术。,（2）PCR,技术可检测到低至10100,fg,的结核菌,DNA，,相当于120个结核菌，具有高敏感性，是诊断结核性脑膜炎最有前途的方法。然而,Meta,分析显示:核酸扩增诊断结核性脑膜炎特异性为98%，敏感性仅为56%。,（3）CSF,中结核菌的数量与,PCR,阳性率呈正比,送检标本量少是,PCR,假阴性的主要原因。外界因素也可引起,PCR,假阳性，所以使用,PCR,诊断有一定局限性。,结核性脑膜炎,5、分子生物学方法聚合酶链反应(PCR)结核性脑膜炎,71,Diagnostic accuracy of nucleic acid amplification tests,a systematic review and meta-analysis,49,studies met our inclusion criteria,14,studies with commercial NAA tests were: sensitivity 0.56 (95% CI 0.46, 0.66),specificity 0.98 (0.97, 0.99),commercial NAA tests show a potential role in confirming tuberculous meningitis diagnosis, although their overall low sensitivity precludes the use of these tests to rule out tuberculous meningitis with certainty.,Lancet Infect Dis. 2003 Oct;3(10):633-43,Diagnostic accuracy of nucleic,72,特异性引物的PCR、DNA探针杂交技 术,PCR 限制性片段长度分析(RFLP)和单链构象多态性分析(SSCP)等技术。,DNA测序(PCR产物测序)是目前最有前途的分枝杆菌鉴定和检测耐药基因突变的方法。,结核性脑膜炎,特异性引物的PCR、DNA探针杂交技 术,PCR 限,73,几种诊断方法的敏感性和特异性,Test Sensitivity Specificity Time required,Bromide partition ratio 90-94% 88-96% 48 hours,CSF adenosine deaminase,level 73-100% 71-99%,24 hours,CSF tuberculostearic acid level 95% 99% 24 hours,CSF mycobacterial antigen 79-94% 95-100% 24 hours,CSF mycobacterial antibody 27-100% 94-100% 24 hours,Polymerase chain reaction 83-100% 80-100% 15mm）：可能患有活动性结核,阴性：未感染，但必须除外：感染初期、老年人、严重结核患者或同时患有其它传染病、 获得性免疫功能低下 。,结核性脑膜炎,结核菌素试验意义阳性：曾感染过结核杆菌结核性脑膜炎,80,结核菌素试验应用,用于选择BCG接种对象及免疫效果的测定,作为婴幼儿结核病诊断的参考,测定肿瘤病人的细胞免疫功能,未接种BCG人群结核杆菌感染的流行病学调查,结核性脑膜炎,结核菌素试验应用用于选择BCG接种对象及免疫效果的测定结核性,81,Figure 2 shows the diagnostic trees generated from the CART analysis.,结核性脑膜炎,Figure 2 shows the diagnostic,82,结核性脑膜炎,结核性脑膜炎,83,治疗,药物治疗,鞘内注药,外科治疗,结核性脑膜炎治疗,治疗药物治疗结核性脑膜炎治疗,84,1、药物治疗,1940年从土壤细菌中分离出的放线菌素能抑制结核杆菌繁殖，但毒性太强。,1944年11月20日，链霉素首次被批准用于治疗结核病人，效果令人鼓舞。,对氨基水杨酸（1949），异烟肼（1952），吡嗪酰胺（1954），环丝氨酸（1955），乙胺丁醇（1962）和利福平（1965）。,结核性脑膜炎治疗,1、药物治疗1940年从土壤细菌中分离出的放线菌素能抑制结核,85,常用的细胞内外杀菌药(全杀菌剂)有：异烟肼(,H)、,利福平(,R)；,细胞外杀菌药:链霉素(,S),细胞内杀菌药:吡嗪酰胺(,z),抑菌药有:乙胺丁醇(,E),等,其中异烟肼和吡嗪酰胺均易透过血脑屏障且杀菌力很强。,其中异烟肼和利福平疗效最佳，前者干扰结核杆菌细胞壁的合成，后者阻止结核杆菌根据,DNA,制造蛋白质，是抗结核一线药物中的首选。,常用药物,常用的细胞内外杀菌药(全杀菌剂)有：异烟肼(H)、利福平(R,86,一线药物：,异烟肼(,INH,)、,利福平(,RFP,),、,吡嗪酰胺(,PZA,),、,乙胺丁醇(,EB,),、,链霉素(,SM,),二线药物：丁胺卡那、卡那霉素、氧氟沙星、,对氨基水杨酸,、,乙硫异烟胺、环丝氨酸,氧氟沙星可以作用于细菌,DNA,回旋酶,从而抑制,DNA,回旋酶,A,亚单位、从而抑制细菌,DNA,复制和转录。易透过,BBB，CSF,浓度达血清浓度70%以上。,结核性脑膜炎治疗,常用药物,一线药物：异烟肼(INH)、利福平(RFP) 、吡嗪酰胺(P,87,不同药物透过BBB情况,结核性脑膜炎治疗,不同药物透过BBB情况结核性脑膜炎治疗,88,常用药物,抗结核药，从左至右分别为：异烟肼，利福平，吡嗪酰胺，乙胺丁醇,结核性脑膜炎治疗,常用药物抗结核药，从左至右分别为：异烟肼，利福平，吡嗪酰胺，,89,化疗原则,早期、联合、适量、规则、全程,结核性脑膜炎治疗,化疗原则早期、联合、适量、规则、全程结核性脑膜炎治疗,90,早期治疗,抗,TB,治疗开始的早晚,直接关系到疾病的预后。据,Humphries,等报道的199例,TBM,治疗统计,TBM,期开始治疗者其治愈率为96%,期为78%,期仅21%。又据,Ramachandran,报道,期开始治疗者其死亡率为9%,期为25%,期为73%。,结核性脑膜炎治疗,早期治疗结核性脑膜炎治疗,91,联合用药,（1）联合用药的意义在于提高疗效及有效控制耐药、耐多药,TB,菌株感染,防治疾病的迁延与复发。,（2）联合用药的原则是在强化治疗期(一般为23个月),选用易于透过血脑屏障(,BBB,)的杀菌药物34种或其中有一种抑菌药物(即三联或四联用药)。在巩固治疗期(一般为1024个月),选用至少一种杀菌药物,同时辅以一种抑菌药物。,结核性脑膜炎治疗,联合用药结核性脑膜炎治疗,92,适量、规则、全程用药,（1）药物剂量是否充分,直接影响到疗效。因此,应在充分考虑药物毒副作用的前提下,足量用药。,（2）尽管近年来,WHO,推荐抗,TB,的短期治疗方案,但对于,TBM,则不同于一般,TB,仍主张较长疗程。一般应不少于1年,原则上应达到2年,儿童也不应少于12个月。,结核性脑膜炎治疗,适量、规则、全程用药结核性脑膜炎治疗,93,The optimum treatment for pulmonary tuberculosis has been developed from the results of many controlled trials. The same is not true of TBMchoice of drugs, doses, and duration of treatment are unknown and there are few data to guide the clinician.,结核性脑膜炎治疗,The optimum treatment for pu,94,化疗方案,结核性脑膜炎治疗,Infections of the central nervous system 1997,化疗方案结核性脑膜炎治疗Infections of the,95,结核性脑膜炎治疗,化疗方案,结核性脑膜炎治疗化疗方案,96,国内化疗方案,我国学者主张联合应用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，存在乙胺丁醇禁忌证者可换用链霉素。,（1）异烟肼：由于80%的国人为异烟肼快代谢型，此类型人群的血及脑脊液药物浓度仅为慢代谢型者的20-50%,。,为了提高脑脊液中的药物浓度，成人异烟肼剂量需增至 0.6-1.2,g/d；,儿童为20-25,mg/(kg.d) 。,最初的1-3个月给药方式为静脉滴注; 待患者病情稳定后改为口服，治疗3个月后酌情减量继续服用 9个月后减至 0.3,g/d,，直至治疗1-1.5年停药。由于药物用量较大，可分为每天 2次给药。为减少周围神经炎的发生率，治疗期间可合用维生素,B6 。,结核性脑膜炎治疗,国内化疗方案 我国学者主张联合应用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和,97,国内化疗方案,（2）,利福平：0.45,g/d,晨起饭前1,h,空腹顿服，共治疗 9-18个月。,（3）吡嗪酰胺：1. 5,g/d,，分3次口服，若有关节酸痛等痛风症状时可减量或暂停，疗程为3-4个月。由于异烟肼、利福平和吡嗪酰胺等药物均可造成患者肝功能损害，故治疗期间应严密监测肝脏功能。,（4）乙胺丁醇：成人0.75-1,g/d，,顿服或分次服用。约有5%患者服药后可出现球后视神经炎，停药后视神经损害可自行恢复。,结核性脑膜炎治疗,国内化疗方案（2）利福平：0.45g/d晨起饭前1h空腹顿服,98,香港化疗方案,临床,1、2,期：,（异烟肼+利福平+吡嗪酰胺）9-12月,临床3,期：,（异烟肼+利福平+吡嗪酰胺）12-18月,结核瘤 （异烟肼+利福平+吡嗪酰胺）18-24月,结核性脑膜炎治疗,Infections of the central nervous system 1997,香港化疗方案临床1、2期：（异烟肼+利福平+吡嗪酰胺）9-,99,化疗方案,以往对结脑的治疗有多种化疗方案，疗效基本相近，近年来主张采用短程联合化疗，强化阶段缩短为两个月，总疗程缩短为一年左右。,结核性脑膜炎治疗,化疗方案以往对结脑的治疗有多种化疗方案，疗效基本相近，近年来,100,耐多药性结核,所谓耐多药性结核，指的是对多重药物都有抗药性的新型结核病菌。,世界卫生组织警告说，对多种药物具有抗药性的肺结核正在快速蔓延，尤其是东欧、中亚和中国。,结核性脑膜炎治疗,耐多药性结核 所谓耐多药性结核，指的是对多重药物都有抗药性的,101,多耐药结脑的药物治疗,由于结核病患者治疗不规律，导致耐药增多。,Patel,等统计19992002年南非确诊结脑的350例中有30例(8.6%)的患者至少对异烟肼和利福平耐药，其中17例患者死亡，这也提示了治疗多耐药结脑的难度大，疗效差、死亡率高的特点。,有关其治疗原则尚无定论。,Mukherjee,等指出应早期治疗、治疗方案个体化、使用二线药物剂量最大化,多种抗结核药物同时使用。,结核性脑膜炎治疗,多耐药结脑的药物治疗由于结核病患者治疗不规律，导致耐药增多。,102,多耐药结脑的药物治疗,Nakajima指出如果确诊感染耐药结核，45种(至少3种)抗结核药加用氟喹喏酮类药物，这些药物要一起加用，不能逐渐加用。Walwaiker等认为，氟喹喏酮类药物已被WHO认定对结核杆菌有低度的杀菌效果，可以在多耐药的患者中长期使用。,结核性脑膜炎治疗,多耐药结脑的药物治疗 Nakajima指出如果确诊感染耐药结,103,Nucleic acid amplification assays that detect mutations in,M tuberculosis rpoB,gene93 have been used to rapidly diagnose multidrug resistant pulmonary tuberculosis.,J Clin Microbiol,2003;,41:,445456.,结核性脑膜炎治疗,Nucleic acid amplification ass,104,肾上腺皮质激素,肾上腺皮质激素作为结脑治疗的辅助用药早在1950年就开始使用, 其具有减轻感染中毒症状、抑制结缔组织增生、防治蛛网膜粘连、减轻脑水肿、降低,CSF,蛋白等治疗作用。,关于肾上腺皮质激素在,TBM,治疗中的意义,目前尚有不同意见,大多数学者认为使用激素可以降低致死率和致残率,特别是在病情严重的患者中适量使用可以取得很好的效果。,用法：地塞米松25,mg,静注；每6小时一次，连用一周，然后逐渐减量，疗程为三周；或强的松3060,mg,日，顿服连用三十天，然后逐渐减量，不宜减量过早过快，以免引起反跳现象,结核性脑膜炎治疗,肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素作为结脑治疗的辅助用药早在195,105,肾上腺皮质激素,国内一组445例,TBM,治疗报告，应用皮质激素于,TBM,期与期治疗者,其病死率分别为4.4%和3.0%,而未用皮质激素的对照组病死率分别为11.0%和60.0%,认为激素治疗有益。,但是使用激素也会加重潜在的结核病或中枢神经系统以外的机会菌感染, 对于合并,HIV,感染等免疫缺陷患者,使用激素的利弊及治疗指征目前无定论。,结核性脑膜炎治疗,肾上腺皮质激素国内一组445例TBM治疗报告，应用皮质激素于,106,肾上腺皮质激素,结核性脑膜炎治疗,肾上腺皮质激素结核性脑膜炎治疗,107,药物副作用,按副作用的性质可分毒性反应和过敏反应两大类，绝大多数药物可同时发生2类副反应，少数药物只发生毒性反应或过敏反应。,毒性反应较多，过敏反应较少。,按发生部位可分为肝脏、胃肠、神经、肾、关节、皮肤、血液等副反应；,副反应的频率排序大致为肝损害、胃肠反应、过敏反应、神经反应，其他副反应则很少；,结核性脑膜炎治疗,药物副作用按副作用的性质可分毒性反应和过敏反应两大类，绝大多,108,药物副作用,INH：（,1）,不常见，如肝炎、皮肤反应、周围神经炎（可用吡多醇预防和治疗）；（2）罕见，如头晕、抽搐、视神经炎、精神症状、溶血性贫血、再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症、狼疮样反应、关节痛、男子女性型乳房。,结核性脑膜炎治疗,药物副作用INH：（1）不常见，如肝炎、皮肤反应、周围神经炎,109,药物副作用,RFP：(1)不常见，如肝炎、皮肤反应、胃肠反应，血小板减少性紫癜、发热反应（流感综合征，在间歇用药或不规律用药时发生）；（2）罕见（在间歇或不规律用药时发生），如气短、休克、溶血性贫血、急性肾衰。,结核性脑膜炎治疗,药物副作用 RFP：(1)不常见，如肝炎、皮肤反应、胃肠反应,110,药物副作用,EB,:(1),不常见，如球后神经炎(与剂量有关)、关节痛；(2)罕见，如肝炎、皮肤过敏、周围神经病。,结核性脑膜炎治疗,药物副作用 EB:(1) 不常见，如球后神经炎(与剂量有关),111,药物副作用,PZA：(,1),常见，如畏食、恶心、面红；（2）不常见，如肝炎（与剂量有关）、呕吐、关节痛、皮肤过敏；（3）罕见，如铁胚性贫血、光致敏。,结核性脑膜炎治疗,药物副作用PZA：(1) 常见，如畏食、恶心、面红；（2）不,112,新药展望,2004年底美国强生公司筛选出一种新型强力抗生素，有潜力成为新型抗结核药物。新药名为,R207910,属于二芳基喹啉类（,diarylquinolines,简称,DARQs）,化合物。,动物试验表明，它甚至比异烟肼和利福平更为有效，与现有药物结合使用时，可显著缩短治疗时间。此外，它还显示出抑制抗药菌株的潜力，并且在初步的安全性试验中表现良好。,在对健康志愿者进行的小规模人体试验中，,R207910,没有引起严重不良反应。确认疗效和安全性的下一步试验正在进行中，有可能需要5-6年才能完成临床试验、投入使用。,结核性脑膜炎治疗,新药展望2004年底美国强生公司筛选出一种新型强力抗生素，有,113,新药展望,R207910,能够中和一种酶，阻止病菌用这种酶来合成能量分子,ATP，,从而切断病菌的能量供应。,结核性脑膜炎治疗,新药展望R207910能够中和一种酶，阻止病菌用这种酶来合成,114,新药展望,-,内酰胺酶与,-,内酰胺抑制剂如阿莫西林(,AMPC),舒巴坦(,CVA,)等有较强杀菌作用, 效果类似,INH,与,RFP。,有报告,采用,AMPC-CVA,+,INH,+,OFLX,(氧氟沙星)治疗,MDR,-,TB,1015个月获得成功。,新大环内酯类如罗红霉素、甲红霉素、阿奇霉素等。主要是通过抑制细菌蛋白质合成,而产生抗菌作用。,利福霉素衍生物如利福定(,rifamdim,)、利福喷丁(,rifapentim,)等,是具有比利福平更强抗菌作用的半合成利福霉素衍生物。,结核性脑膜炎治疗,新药展望-内酰胺酶与-内酰胺抑制剂如阿莫西林(AMPC,115,新药展望,Greinert,等研究发现白介素-12可以增强杀死细胞内结核杆菌的,-,干扰素 的生成，是一种有效的辅助用药。,Tomioka,认为使用白介素-2和粒巨噬细胞集落刺激因子等免疫调节剂在辅助抗结核治疗中是有效的，而,-,干扰素,、,白介素-12和免疫调节细胞因子对于治疗分支杆菌的效果并不乐观，因为在辅助治疗中诱导抑制免疫力的细胞因子，有时还会出现严重的副作用。,结核性脑膜炎治疗,新药展望Greinert等研究发现白介素-12可以增强杀死细,116,新药展望,免疫增强剂其中主要有：母牛分支杆菌(M.vaccae)疫苗;乌体林斯(UTILINS),即草分支杆菌(mycobacteriumphei)死菌苗制剂,系一种非致病性分支杆菌,具有强力免疫增强作用,与其他抗TB药联用,可调动机体免疫系统杀伤和清除体内TB杆菌。,结核性脑膜炎治疗,新药展望免疫增强剂其中主要有：母牛分支杆菌(M.vacca,117,2、脑脊液置换及鞘内注药,在常规抗结核药物治疗的基础上，联合应用CSF置换经鞘内注药的方法，可以充分稀释CSF，减轻炎症反应，减少渗出，促进血液与脑脊液循环，促进蛋白等物质的吸收，缩短疗程，改善预后。,结核性脑膜炎,2、脑脊液置换及鞘内注药在常规抗结核药物治疗的基础上，联合应,118,CSF,置换术当,CSF,蛋白3/时,为防止进一步蛛网膜粘连,可经腰穿释放,CSF,510,后缓慢注入生理盐水510,如此反复排出与注入,35次作为一次治疗,每周可行34次治疗。,最后一次放出脑脊液后注入等体积药物(生理盐水、异烟肼50100、地塞米松5),注入时反复抽取脑脊液稀释药物并缓慢地注入鞘内(10以上)。根据病情,每周置换注药23次。,结核性脑膜炎,CSF置换术当CSF蛋白3/时,为防止进一步蛛网膜粘,119,王仲琴等对60例结脑患者采用,CSF,置换经鞘内给药(氧氟沙星810,地塞米松2)，治愈率为100%。,脑脊液置换配合鞘内注药为治疗结脑提供一种安全、有效而又简单的新途径。但其远期疗效须进一步观察探讨。应注意低颅压产生和避免人为感染。,对脑疝患者，脑脊液置换法应列为禁忌。,结核性脑膜炎,王仲琴等对60例结脑患者采用CSF置换经鞘内给药(氧氟沙星8,120,3、外科治疗,脑室引流术主要用于:(1)颅内高压(2.94),且经抗,TB、,降颅压治疗2周无缓解者。(2)脑疝或脑疝前期征象。(3)脑,CT,或,MRI,示脑积水明显。,对于重症病例,可于脑室引流管注入,INH(100,+地塞米松2)或,SM,此法可使脑室内药物浓度大为提高,有报告称可高于肌肉注射时数十至数百倍。除应注意无菌操作,避免继发感染外,引流管与侧脑室之间在高度上要保持一定的落差(一般为15左右),且不宜长时留置,以免感染,一般以35为宜。,对于梗阻性脑积水,可在充分抗,TB,药物治疗基础上,行脑室腹腔分流术。,结核性脑膜炎,3、外科治疗脑室引流术主要用于:(1)颅内高压(2.94,121,中枢神经系统结核瘤,其它病理变异型：囊性结核瘤、结核性脑脓肿,可见于大脑半球、基底节、小脑半球和脑干，儿童幕下比成人常见,70%以上多发,偶尔结核瘤发生于结核性脑膜炎治疗过程中或治疗以后，大部分结核瘤和结核性脑膜炎不同时存在。,中枢神经系统结核瘤其它病理变异型：囊性结核瘤、结核性脑脓肿,122,中枢神经系统结核瘤,常见临床表现：癫痫、颅内压增高、视乳头水肿、局限性神经功能损害。,呈慢性进展病程，数周至数月。,中枢神经系统结核瘤常见临床表现：癫痫、颅内压增高、视乳头水肿,123,血清性结脑（无菌性结脑）,结核结节破裂后释放出很少的结核菌，但有大量的结核菌蛋白，引起与释放出大量结核菌相同的免疫反应。,脑脊液中找不到结核菌，压力、细胞数和蛋白均升高，糖含量正常。,血清性结脑（无菌性结脑）结核结节破裂后释放出很少的结核菌，但,124,脊髓病变,曾被称为：脊髓脊膜炎、脊髓蛛网膜炎和脊髓神经根炎,可以出现在结脑治疗前或治疗中，或者单纯出现而没有明显的颅内病变,脊膜下的结核结节溃破至蛛网膜下腔，引起迟发型变态反应,临床表现根性疼痛、感觉异常、上运动神经元和下运动神经元瘫痪,脊髓病变曾被称为：脊髓脊膜炎、脊髓蛛网膜炎和脊髓神经根炎,125,Tuberculous meningitis: many questions, too few answers,Thwaites GE, Hien TT,.,Lancet Neurol,2005; 4: 16070,Tuberculous meningitis: many,126,谢谢！,谢谢！,127,