抗生素的经验治疗及其反思课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗生素的,经验,治疗及其,反思,抗生素的经验治疗及其反思,名 词 概 念,抗菌药物（,antibacterial agents）,抗微生物药物（,antimicrobial agents）,抗生素（,antibiotics）,半合成抗生素（,semisynthetic antibiotics）,抗菌药（,antibacterial drug）,名 词 概 念抗菌药物（antibacte,细菌抗生素,化学合成抗菌药,致病菌耐药,细菌为了自身的生存,人类利用抗生素和抗菌药物消灭致病菌,耐药,人们为了对付细菌,耐药,细菌抗生素化学合成抗菌药致病菌耐药细菌为了自身的生存人,抗菌药物经验治疗的,自我要求,：,针对,可能的,致病,病原菌,选用合适的,抗菌药物,采用正确的,剂量,、恰当的,疗程,达到,消灭病原菌,和,控制感染,的目的,同时给予,支持治疗,以增强机体的,免疫功能,防止药物不良反应,的发生,抗菌药物经验治疗的自我要求：,1、,经验治疗,是十分重要的,经验治疗是可贵的，甚至是不可代替的，我们治疗中的,80,是经验性的,在病原学不断变迁的今天我们,不忽视,病原学诊断,全自动血培养仪细菌阳性报警时间在,48,h,内,在2250份标本中出现阳性报警111株，,G+,杆菌需90.72,h，,葡萄菌需50.6,h，,其它细菌,P95,均在,48,h,内,一旦细菌病原明确即应进行病原治疗，这是合理使用抗菌药物的最好依据,血培养阳性的108例中，16.67%因真菌而停用抗生素；63.89%更改抗生素；19.44%继用原抗生素。证明,Bact/Alert-30,全自动血培养仪结果快速、可靠，如果6072,h,未出现阳性报警，应排除败血症。,1、 经验治疗 是十分重要的 经,1.1,凭经验,选用,抗生素,、根据,临床诊断,考虑经验治疗,G,菌,多见于,社区、年长儿、营养好、急性、呼吸道、轻、中症,感染,G,菌,多见于,院内、新生儿、营养不良、慢性、泌尿系统感染、重度,感染,感染,1,个,或,以上的特征,当地,耐药菌株,的流行情况及变迁情况,1.1 凭经验选用抗生素 、根据临床,2003年流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的,产酶率,菌株 名称,总菌数,产酶株,%,流感嗜血杆菌,309,28,9.1,卡他莫拉菌,61,53,86.9,2003年流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的产酶率菌株 名称总菌数产,各国和地区,耐青霉素,肺炎链球菌报道,各国和地区耐青霉素肺炎链球菌报道,各国和地区,耐大环内酯,肺炎链球菌,国家或地区名称,耐药%,中国香港,80,中国台湾,90.5,中国,83.3,日本,78,韩国,86,南非,3-19,南欧,20-30,各国和地区耐大环内酯肺炎链球菌国家或地区名称耐药%中国香港8,、根据抗菌药物的,抗菌谱,、抗菌,活性,（,MIC、MBC）、,体内外,药代动力学,特点及临床使用中的,药效学,特点、不良,反应,、,药源,及,价格,等，选用合适的抗生素,类别,及,品种，,避免错选药物，如,错误,地将“,泰能,”用于治疗绿脓杆菌感染,错误,地将,耐酶（抗青霉素酶）青霉素,：,苯唑西林、邻氯青霉素、双氯青霉素、,氟氯西林、奈夫西林等,单独使用,，不妥的理由是抗青霉素酶类只对产酶菌有效，对其它菌几乎无效，故,必须合用,、根据自己和他人的,细菌学诊断,及,药敏结果,，选用抗生素：,我院前半年共检出细菌,1385,株,，其中革兰氏,阴性杆菌,839,株,（,60.6,），,革兰氏,阳性球菌,546,株,（,39.4,）,。检出的主要致病菌依次为：,大肠,埃希菌、凝固酶阴性,葡萄,球菌、,肺炎,克雷伯菌、,金黄,色葡萄球菌、,肺炎,链球菌等。上述细菌对,35,种抗生素存在着不同的耐药率。成为我们病原治疗的根据,、根据自己和他人的细菌学诊断及药敏结果，选,2001-2003年的,菌株检出率,菌株名称,2001-2002,2002-2003,肺炎链球菌,155(,51.2%),120(,19.6%,),流感嗜血杆菌,97(,32.0%,),309(,50.6%),卡他莫拉菌,20(,6.6%),61(,9.98%),金葡菌,MSSA,12(,3.96%),61(,9.98%),-,溶血链球菌,19(,6.27%),60(,9.81%),2001-2003年的菌株检出率菌株名称2001-20022,2003,年150例,CAP,病原分布,2003年150例CAP病原分布,2003年,66,例,咽炎,的病原分布,2003年66例咽炎的病原分布,2003年,20,例,扁桃体炎,的病原分布,2003年20例扁桃体炎的病原分布,2003年10例,中耳炎,的病原分布,2003年10例中耳炎的病原分布,、不要忘了,新发现的细菌,感染的可能性,年代 细菌名称 引起的疾病,1977,Legionella Legionnaires,病嗜肺,1977,Campylobacter jejun,全球肠道病病原,1981,产毒性金葡菌 细菌中毒休克综合征,1982,E.coli O157:H7,出血性肠炎、尿毒症,1982,Borrelia burgdorferi Lyme,病,1983,Helicobacter pylori,胃、十二指肠溃疡,1992 霍乱弧菌,O139,霍乱新菌株,1992 Bartonella henselae,猫抓病,8,、不要忘了新发现的细菌感染的可能性年代 细,、,不用或慎用,容易引起纠纷的药物,氨基糖苷类,抗生素和,氯霉素,，因能造成小儿耳聋，,6,岁以下,禁用,四环素,因能造成牙齿黄染，儿科,不用,氟喹酮类,药物，文献报告能造成动物骨质破坏，儿科,慎用，国内已有报道（王晶珠，,04.06.28.,）,磺胺类药物,小婴儿,慎用,或,不用,万一要用一定要家长签字,、 不用或慎用容易引起纠纷的药物,、,自我约束,某些抗生素的应用,大环内酯类,抗生素易引起,耐药,，故,主要用于,支原体、衣原体、幽门螺杆菌、军团菌、,L,型细菌的感染,不要单用,阿奇霉素,治疗支原体、衣原体感染,林可霉素或克林霉素,主要用于,厌氧菌,和,骨髓感染,万古霉素和替可拉宁,，只用于,MRSA,、,MRSE,利福霉素类,的利福平和利福定，只用于,结核菌,感染和,MRSA,、自我约束某些抗生素的应用,、提倡将,口服抗生素用于一线,轻症、中症病例以及,序贯治疗，尽量避免治疗创伤，与国际接轨,（欧洲市场占有率很高）,目前上市的有,：,青霉素,V,、,氨苄、,羟氨苄、,阿莫/棒酸、,头孢氨苄、,头孢羟氨苄（力欣奇）、,头孢拉定、,头孢克罗（希刻劳）、,头孢博肟、,头孢呋新酯（西力欣）、,头孢克肟（四福素）、,盐酸头孢他美酯胶囊（力欣美）、,氯碳头孢、,头孢地尼、,头孢妥仑酯、,磷霉素钙,等,10,数种,新开发的口服抗生素：,增强了,抗革兰阴性菌和阳性菌的抗菌活性，尤其对金葡菌敏感株,增强了,对,-,内酰胺酶的稳定性,口服,吸收非常快，,空腹,口服可提高吸收率,组织渗透性好、半衰期有所延长、达峰时间缩短,、提倡将口服抗生,尽量作到规范治疗（避免复发）,如：,支原体、衣原体感染,口服克拉霉素（力迈先）或红霉素,10,15,天，然后口服阿奇霉素，服,3,天停,4,天,3,次,幽门螺杆菌感染,力迈先力欣奇甲硝唑，疗程,1,个月（,未用奥美拉唑、法莫替丁、胶体次枸掾酸铋等制酸剂？,）,结核病（利福平、雷米风、链霉素、乙胺丁醇等）,3,4,种药,2,月，,2,种药,4,月或更长,金葡菌感染（,MRSA,、,MSSA,）,疗程不短于,4,周,尽量作到规范治疗（避免复发）如：支原体、衣原体感染,1.2,凭经验,使用,抗生素,选择最佳,给药方案（,配伍禁忌,）,采用正确的,剂量,选择合适的给药,途径,确定恰当的,疗程,注意 “,给药间隔时间,”，如一日静滴一次,内酰胺类抗生素，还应作,序贯治疗,只有这样才能,达到最大,杀菌,（抑菌）,效应,，并尽量,减少毒副反应,1.2 凭经验使用抗生素 选择最佳,1.3,凭经验,联用,抗生素,经验告诉我们下列情况可以联合用药:,病因不明,的,严重,感染,单一抗生素不能控制,的,混合,感染,针对,耐药菌株,或为避免,产生耐药菌株,者,联合用药使,毒性较大的药物,得以,减量,者,1.3 凭经验联用抗生素经验告诉我们下列情况可以联合用药:,联用抗生素的,机理,二者作用,机理相同,，作用环节或作用点不同,磺胺抑制,二氢叶酸,合成,酶,使细菌叶酸代谢,双重,受阻,TMP,抑制,二氢叶酸,还原,酶,青霉素作用于,PBP-,2,使细菌成为,球状体,美西林作用于,PBP-,3,使细菌形成,丝状体,联用抗生素的机理 二者作用机理相同，,二者作用,机理不同,，有,协同作用,内酰胺类,作用于细菌,胞壁,，使其形成阻,大环内酯类,或 进入菌体靶位对,30s,、,50s,核糖体,发挥作用,氨基糖苷类,文献例证：,羧苄青霉素（,氧哌嗪青霉素）,丁胺卡那霉素,粪链球菌,鼠伤寒沙门氏菌,绿脓杆菌,克雷伯杆菌感染效果较好,二者作用机理不同，有协同作用,文献报道的方案,三代头孢氨基糖苷类,肺炎杆菌有效,羟氨苄氨基糖苷类,流感杆菌有效,罗力得复方新诺明,流感杆菌有效,内酰胺酶抑制剂,超广谱,内酰胺酶(,ESBLs),内酰胺大环内酯类,支原体、衣原体,军团菌、,L,型细菌与其它细菌的混合感染,文献报道的方案,2、重视抗生素后效应,“,抗生素后效应,”（,Post Antibiotic Effect, PAE）：,是指,细菌与抗生素在,短暂接触,后，,当,药物被清除,以后，,细菌,生长,仍然受到,一定时间抑制,的现象,它是评价新抗生素,的重要参数和设计,临床给药方案,的参考依据,这一现象早在1946年即被,Parker,等发现，但到70年代才由,McDonald、Vogelman,与,Craig,等提出了抗生素后效应这一理论并对此现象下了定义。近10年来人们对,PAE,进行了深入地研究和探讨,2、重视抗生素后效应,PAE,的理论,意义,：确定抗生素的,给药间隔时间,应根椐药物的,MIC,值的时间,PAE,的持续时间延长的给药间隔时间。,在不影响疗效的情况下，可以,减少,药物,剂量,和,药物不良反应,（注：根据实验组细菌菌落形成,单位,(,cfu),增加一个对数数量级(,lg),所需,时间,(,T),与对照组,cfu,增加1,lg,所需时间(,C),的差值来表示，则,PAE(h)=T-C,。,而在体内研究时，还需减去血药浓度超过最低,MIC,的时间(,M)，,即,PAE(h)=T-C-M,。,）,PAE的理论意义：确定抗生素的,青霉素类的,PAE,为,1.4,h,头孢唑林的,PAE,为,1.2,h4.5h,头孢哌酮的,PAE,为,4.6,h,头孢曲松的,PAE,为,5,h,头孢孟多的,PAE,为,3.9,h,卡那霉素的,PAE,为,2.7,h,庆大霉素的,PAE,为,3.54.6,h,妥布霉素的,PAE,为,2.76.5,h,青霉素类的PAE为1.4h,氟喹酮类,抗菌药物的,PAE,为,12,h,，,如果血药浓度为,6,mgml,时，各药的,PAE,可持续,25,h,，,各药对大肠杆菌的,PAE,比对金葡菌长,多种抗生素,对相同的细菌具有不同的,PAE,同一种抗生素,对不同的细菌具有不同的,PAE,PAE,的长短与药物浓度,呈依赖关系,氟喹酮类抗菌药物的PAE为12h，,附表,-,内烯胺类抗生素的,体内,PAE(h),受 试 细 菌,药物 金黄色葡萄球菌 大肠埃希氏菌 肺炎克伯杆菌,青霉素,G,1.4, ,奈夫西林,3.0, ,头孢孟多,3.9,0.6 ,头孢唑林,1.2-4.5,0.3-0.7 0.3-0.4,头孢哌酮,4.6, 0.5,附表 -内烯胺类抗生素的体内PAE,3、区分,“,时间依赖性,”,与,“,浓度依赖性,”,抗生素,“,时间依赖型,”,抗生素：,范围：,-,内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑,定义：当,4,MIC,时，,MIC,和,PAE,已达最大值,，即杀菌效应便达到了,饱和的程度,，再继续增加血药浓度， 其杀菌效应不会再增加,特点：无首次接触效应,，当浓度,低于,MIC,时，不能抑制细菌生长，浓度,达到,MIC,时，可有效地杀灭细菌,3、区分“时间依赖性”与“浓度依赖性”抗生素 “,“,时间依赖型,”,抗生素要求考虑其,“,持效时间,”,持效时间,超过,MIC,的半衰期时间,药物的,PAE,时间,它已,成为,临床疗效的重要因素,关键是,延长和维持药物的有效血药浓度的时间,而不是药物浓度,“时间依赖型”抗生素要求考虑其“持效时间”,血清药物浓度高于,MIC,的时间(,TMIC,值,),TMIC,值,超过,MIC,的半衰期时间,药物的,PAE,时间,40,50,的有效血药浓度时间,TMIC,值,时间段,，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的,主要药效动力学参数,，也是最好的,疗效预测参数,。对于免疫功能正常的患者，,内酰胺类抗生素的,TMIC,至少,在,40,50,时,，才可能提供,最优化的疗效,和产生,最低细菌耐药性,为了延长,内酰胺类抗生素的血药浓度，使40以上的给药间歇时间能达到,MIC,以上，其方法,有以下5种,：,血清药物浓度高于MIC的时间(TMIC值),采用,延长其排出,的药物,泰能=亚胺培南+,西司他丁,（,cilastatin）,艾罗迪=氨苄青霉素+,丙磺舒,（,probenecid）,低剂量,多次给药,持续静脉,给药,选用,长半衰期,而作用相等的,内酰胺,类抗生素,先静滴后口服,同类抗生素，作,序贯治疗,采用延长其排出的药物,附表 部分,-,内烯胺类和大环内酯类抗生素的（,TMIC,值）,肺炎链球菌 嗜血流感杆菌 卡他莫拉氏菌,MIC90(mg/l) MIC90(mg/l) MIC90(mg/l),% TMIC,间隔,%,TMIC,间隔,%,TMIC,间隔,阿莫西林/克拉维酸 2,4,.1,2,4.1,0.25,9.4,阿莫西林 2,4,.1,8, 8 ,头孢克罗 64 16 2,3,.1,头孢呋新 8 4 3 2,2,.9,头孢克肟 32 0.12,9,.8,0.5,3.2,红霉素 32 8 0.25,10,.0,克拉霉素 32 8 0.12,4,.3,附表 部分-内烯胺类和大环内酯类抗生,“,浓度依赖型,”,抗生素：,范围：,氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素,定义：,当血药浓度,超过,MIC,甚至达到810,MIC,时，可以达到最大的杀菌效应,特点：,有首次接触效应(,first exposure effect),有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的,关键是剂量,，给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应进行,血药浓度监测,，以保证其,安全性,“浓度依赖型”抗生素：,氨基糖苷类抗生素为浓度依赖性抗生素，一日给药一次，不仅疗效与一日2 3次静点疗效相同，而且,耳肾毒性也有所减轻,，这是因为肾脏的皮质和内耳的淋巴液中的药物,积聚量较小,有关。6岁以上可选用氨基糖苷类抗生素,氨基糖苷类抗生素为浓度依赖性抗生素，一,抗生素的促免疫作用,有的抗生素其作用超过了杀灭细菌的范畴，如,大环内酯类,，可,刺激吞噬细胞呼吸爆发,，由于具有高度活性的,一氧化氮、超氧阴离子,等分子生成增多，因此可,加速杀灭细菌，还可以非特异地抗炎（哮喘）,头孢地秦,具有,增强机体抵抗力,的作用,头孢克洛,可刺激感染者的中性粒细胞,髓过氧化物酶,，使抗菌作用增强,抗生素的促免疫作用 有的抗生素其作用超,4、注意抗生素在靶器官（,肺）,内的浓度,有效的抗生素治疗取决于感染靶部位的抗生素浓度是否达到或超过病原体的,MIC,局部要有 “,持效时间,” 和“,TMIC,值,”,4、注意抗生素在靶器官（肺）内的浓度,呼吸系统药物浓度对细菌的作用和清除,抗生素,呼吸系统药物浓度对细菌的作用和清除抗生素,影响抗生素肺部药动学的因素,抗生素由循环进入气管内的感染部位必须通过,血液-支气管屏障,如果进入肺实质则必须通过,肺泡-毛细血管膜,到达肺泡液及肺,间质,组织,肺泡-毛细血管膜,是,双层带孔,的毛细血管，其孔的大小能让,分子量达1000,的物质通过,影响抗生素肺部药动学的因素 抗生素由循环进入,药物通过带孔膜的转运机制,被动弥散,：沿着,浓度梯度,的被动弥散是药物从血管区进入组织液的,最重要方式,弥散的,速度,决定于膜的,面积,，,肺泡-毛细,血管膜具有,巨大的表面面积,，因此间质组织和肺泡液的抗生素浓度与血清十分接近,只有几种抗生素,被证明象,血脑屏障一样靠消耗能量主动运转,通过肺泡血管膜的,药物通过带孔膜的转运机制 被动,大容积流动,：药物沿着,压力梯度,经过滤过作用通过毛细血管孔，有利于较大的,脂溶性分子转运,，抗生素属小分子，此机制只起,次要作用,通透作用,：是药物通过毛细血管膜细胞的,被动性转运,，也是药物通过,无孔膜,转运的一种重要方式,大容积流动：药物沿着压力梯度经过滤,影响,抗生素进入靶器官的,因素,宿主因素,：最重要的是,屏障的完整性,，但可被炎症和机械性损伤而损害。,-,内酰胺类抗生素和,大环,内脂类抗生素的穿透性,与炎症有密切关系,。,四环素,未得到证实，,氨基糖苷,类有争议,影响抗生素进入靶器官的因素 宿主因素,药物因素,：,分子量,大的,比分子量小的,更易穿透,，分子量小,易被粘蛋白孔粘附；,结构为,多苯环,的穿透性大；,脂溶性,穿透性大；,与蛋白结合,的穿透性小。还有药物的,剂量、给药途径、方式（持续或间歇）,都会影响,浓度-时间曲线,药物因素：,青霉素类,的穿透性约为,血药浓度,的,3.561322%,头孢菌素类,的痰浓度是血药峰浓度的,510%,，能抑制大多数,肺炎链球菌,和,嗜血流感杆菌,氨基糖苷类,的穿透性为,1030%,，,低于,大多数大肠杆菌和,铜绿假单孢菌,的,MIC,红霉素约为5%,依洛沙星为100%,磺胺增效剂为100%,四环素为2035%,青霉素类的穿透性约为血药浓度的3.5,5,、细菌耐药问题,是人类与自然斗争永恒的课题,细菌耐药的历史,60年代前,出现了,链球菌,和以后的,葡萄球菌,耐药,70年代,革兰,阴性菌,，尤其是,绿浓杆菌,，成为院内最难对付的细菌,80年代,革兰阳性菌耐药问题再次出现，头孢菌素的应用似乎诱发了,耐甲氧西林金葡萄,和,肠球菌,的增加,5、细菌耐药问题是人类与自然斗争永恒的课题,90年代后,面临的,三大问题,革兰阴性菌中的,内酰胺酶，特别是,ESBLs,问题,先是肠球菌后是葡萄球菌发生了,耐万古霉素,的问题,其他细菌,的耐药问题,90年代后面临的三大问题,抗生素耐药菌增多的原因,人类,大量使用抗生素,对,动植物,滥用抗生素,抗生素耐药菌增多的原因 人类大量使用抗生素,细菌对抗生素耐药的类别,固有耐药,（,intrinsic resistance,）,由染色体,基因,决定，代代相传的,天然耐药,性,如：,肠道阴性杆菌,对,青霉素,链球菌属,对,庆大霉素,嗜麦芽假,单胞菌对,碳青霉烯类,克雷白,肺炎杆菌对,氨苄青霉素,获得耐药,（,acquired resistance,）,通过质粒介导或染色体介导发生,变异获得耐药性,细菌对抗生素耐药的类别 固有耐药 （intrinsi,细菌产生灭活抗生素的,水解酶，,改变抗生素结构使其灭活,细菌能,阻止,抗生素,进入,细菌或将其快速,泵出，,降低抗生素在菌体内的积聚,改变外膜通透性，减少抗生素进入增加外流，使进入菌体内抗生素迅速外流,药物作用的,细菌靶位,发生改变，,使细菌对该抗生素不再敏感，但仍 能发挥其正常生理功能,细菌产生了新的,靶蛋白,（分述如下）,细菌对抗生素耐药的生化机理,细菌产生灭活抗生素的水解酶，改变,细菌产生灭活抗生素的,酶,临床药敏试验（,内酰胺酶,）,青霉素耐药,青霉素酶,头孢类耐药,ESBLs,酶抑制剂耐药,AmpC,型酶,碳青霉烯耐药,金属酶,金葡耐药,耐甲氧西林酶,MRSA,对万古耐药,PBPs,亚类,细菌产生灭活抗生素的酶临床药敏试验（ 内酰胺酶）,非,-,内酰胺酶：,氯霉素,：乙酰转移酶、核苷转移酶,氨基糖苷类,：纯化酶、磷酸转移酶、,腺苷转移酶、乙酰转移酶,氟喹酮类,：,DNA,旋转酶,A,亚基、,B,亚基,大环内酯类,：,乙酰转移酶,非-内酰胺酶：,关于,内酰胺酶：迄今为止报道的已超过,300种,1990年,Ambler,根据酶分子结构的不同把酶分为,A、B、C、D,四型,A、B、D,类酶活性基团是,丝胺酸,C,类酶的活性基团是,锌,其中,A、D,类酶,可被,内酰胺酶抑制剂所,抑制,1995年,Bush,将,内酰胺酶分为四型：其中重要者为,第和型,关于内酰胺酶：迄今为止报道的已超过3,第型酶属于,AmpC,型酶，有两种,介导物,：,由,染色体,介导的,AmpC,型酶由,阴沟杆菌、绿脓杆菌、枸橼酸杆菌和沙雷氏菌等产生,由,质粒,介导的,AmpC,型酶由,肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌产生。近年发现,肠杆菌属,也能产生,第,II,型,酶即,超广谱,内酰胺酶,(,ESBL),，包括,TEM-1、TEM-2、SHV-1、OXA-1,等,第型酶属于AmpC型酶，有两,AmpC,型酶,的产生有,两种方式,：,一种是在,诱导剂,存在时,暂时,高水平产生，当诱导剂不存在时，酶的产量随之下降,另一种是,染色体,上存在控制酶高水平表达的,基因,发生,突变,，酶便可持续稳定高水平产生,AmpC型酶的产生有两种方式：,AmpC,型酶能使,广谱头孢菌素、广谱青霉素和氨曲南,等都,失去抗菌活性,AmpC,型酶,不能被,内酰胺,酶抑制剂所抑制（克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦）,由这种耐药菌引起的感染，,病死率很高,AmpC,型酶可被,第四代头孢菌素,和,碳青霉烯类,抑制,AmpC型酶能使广谱头孢菌素、广谱青霉素和氨曲南,第型酶,是由,质粒,介导的,ESBLs,包括,TEM-1、2,和,SHV-1,的变异体等8个亚型等,TEM,从一个病人的大肠杆菌中分离到的耐药酶,63,种,SHV,硫化氢抑制剂酶,41,种,OXA,苯唑青霉素水解酶,12,种,CTX,-M=,17,种,133,种,PSE,假单胞菌相关酶,主要由,肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌属和沙门属产生,第,ESBLs,作用,于大多数,青霉素、第一、二、三代头孢菌素和单环类（安曲南），使其水解，失去抗菌活性,第四代,头孢菌素和,碳青霉烯类,不受该酶作用,ESBLs,能被,内酰胺,酶抑制剂所抑制,ESBLs,可将,耐药质粒,可以转化、传导、整合、易位、转座等方式,传播给其它细菌,，从而,导致多种细菌都产生耐药性,ESBLs作用于大多数青霉素、第一,克拉维酸和舒巴坦对,内烯胺酶的抑制作用,遗传学基础 新 老 分 类 病 原 菌 克拉维酸/ 舒巴坦,Richmond and Sykes Ambler,Buch - Jacoby,1973 1990 1995,染 色 体 ,AmpC,I,肠杆菌属 绿 ,染 色 体 ,B III,变形杆菌 ,质 粒 ,A （TEM ,II,大肠杆菌 ,质 粒 ,A （SHV,II,克雷伯杆菌 ,染 色 体 ,A,II,克雷伯杆菌 ,质 粒 ,D（OXA,II,大肠杆菌 ,质 粒 ,D （PSE ,II,绿脓杆菌 ,染 色 体 ,IV,类杆菌 ,质 粒 ,IV,链球菌 ,克拉维酸和舒巴坦对内烯胺酶的抑制作用,细菌,阻止,抗生素,进入,或将其,泵出,内酰胺类抗生素通过,膜孔蛋白,进入,G-,细菌，,抗,亚胺培南的绿脓杆菌,，因缺乏特异性,D2,膜孔蛋白,使亚胺培南不能穿透细菌而具有耐药性。,氟喹酮类和氨基苷类,耐药机理与之类似,通过耗能的,转移泵,以增加抗生素外流量被认为是,大环类脂类,和,四环素的机制,细菌阻止抗生素进入或将其泵出 内酰胺类抗,红霉素,耐药的,肺炎链球菌,的编码,基因,常规检测方法,-,mefE,：,介导膜,外泵机制,，对,大环,内酯类耐药，,对,林可,霉素敏感,外,泵,问题,（,29.1%,）,-,ermB,：,介导23,srRNA,核糖体,突变,，对,大环,内酯,和,林可,均耐药,核糖体,突变,（,70.9%,）,肺炎链球菌耐红霉素机制,肺炎链球菌耐红霉素机制,药物作用的,靶位,发生改变,抗生素干扰,细菌胞壁肽聚糖,的合成而导致细菌死亡，,肠球菌,因为,胞壁合成酶,与,内酰胺类抗生素的,亲和性低下,所以具有,先天耐药性,。细菌,DNA,的改变，,改变了胞壁合成酶,，而致耐药,药物作用的靶位发生改变 抗生素干扰细菌胞壁肽,细菌产生了新的,靶蛋白,PBPs,存在于细菌细胞的,质膜中,PBPs,按,分子量,的不同可分为,5种,(PBP,15,),，通过变异每种又有若干,亚型，目前已知的有,PBP,1A、1B,PBP,2A、2B,、,2X,PBP,3A、3B,药物与,PBPs,亲和性下降,，产生高度耐药菌株，如,PBP1A、PBP2B,、,PBP2X,的基因排序已经证明13个位点基因变异，造成,PBPs,结构变化，使,内酰胺类抗生素不易与其结合,肺炎链球菌,对头孢菌素、青霉素及碳青霉烯类耐药性的产生分别是因为,PBP2X,及,PBP2B,的变异所引起,MRSA,产生的,PBP2A,几乎使所有的,内酰胺类抗生素都耐药,临床医师在临床工作中无法了解这种变异，只有通过,药敏实验,了解敏感菌、中度敏感菌和耐药菌 ，,MIC90,的值可,间接反映,抗生素与,PBPs,的,亲和性,药物与PBPs亲和性下降，产生高度耐,6,、对抗生素耐药菌的,对策,1，,应用,酶抑制剂复合抗生素,或,头霉素类,：,内酰胺酶抑制剂,抑制,ESBLs,：,克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦,主要抑制,ESBLs,Syn2190,、,Ro 48-1220,主要抑制,I,型,AmpC,型酶,酶抑制剂,都具有,内酰胺环，可以与,内酰胺酶竞争性结合，但,不具有抗菌活性,现已,上市,的有：,克拉维酸,/,阿莫西林、,克拉维酸/替卡西林,、舒巴坦,/,氨苄西林、,舒巴坦/头孢哌酮,、舒巴坦,/,哌拉西林、,他唑巴坦/哌拉西林,6、对抗生素耐药菌的对策1，应用酶抑制剂复合抗生素或头霉素类,Syn2190,是单环类,内酰胺酶抑制剂，对,I,型酶,作用强，是他巴唑的,220-850倍,Syn2190/,头孢他定联用，对,耐头孢,他定的,铜绿假单胞菌,的体外活性比,单用,头孢他定强,2-16倍,Ro 48-1220,为烯基青霉烷砜，,对,I,型酶即（,AmpC,型酶）,的抑制作用强于他巴唑,15倍,，并有较好的,ESBLs,抑制作用,Syn2190是单环类内酰胺酶抑,头霉素类抗生素,头孢西丁,头孢美唑,头孢替坦,特点：,头孢烯母核第,7,位碳上有,甲氧基,对,内酰胺,酶稳定,抗菌谱与抗菌活性,与头孢菌素相似,头霉素类抗生素,2，,选用,碳青霉烯类抗生素,：,对,ESBL,产生菌,和,AmpC,酶产生菌,有,良好的抗菌作用,碳青霉烯类,的,第一代有,亚胺培南,(,Imipenem),和帕尼培南(,Penipenem)，,需与去氢肽酶抑制剂合用；,第二代有,美罗培南,(,Meropenem),和百阿培南(,Biapenem)，,可以单独使用,丁胺卡那,与,亚胺培南,合用,具有拮抗作用,其,特点,有：,2，选用碳青霉烯类抗生素：,抗菌谱广,：对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌均有抗菌活性，对静止状态的细菌也有杀灭作用,抗菌力强,：对大肠杆菌等革兰,阴性菌,的作用点主要是,PBP2,，,能使细菌很快变成球形而破坏死亡，因而内毒素释放少，对革兰,阳性菌,的作用点主要是,PBP1,和,PBP2,，,对绿脓杆菌外膜的通透性强,MIC,与,MBC,接近,对革兰,阴性菌有抗生素后效应,(,PAE),酶稳定性强,：对,内酰胺酶高度稳定，并有抑制作用,抗菌谱广：对革兰阳性菌、革兰阴性菌,3，,应用,第四代头孢菌素,：,第四代头孢菌素：,头孢吡肟“马斯平”,、,头孢匹罗,，它可以很快地,穿透革兰阴性杆菌外膜的微孔通道,，使细菌的胞内药物浓度高。根据分子结构,C-7,位上侧链的不同，可以将其分为,两个亚类,3，应用第四代头孢菌素：,即5氨基2噻唑亚类(,头孢吡肟,),和,5,噻唑,2,氨基亚类(,头孢匹罗,),它们有以下,特点,：,穿透力强,：以头孢吡肟为例，它具有两性离子，头孢环第4位上带,负电荷,，第3位上的4价氮上具有一个带,正电荷的亚基,。它比仅带负电荷的其他头孢菌素，如头孢噻肟和头孢他啶，能更快地穿透革兰阴性杆菌外膜的微孔通道，使细菌的胞内很快地形成更高的药物浓度,抗菌活性强,：对细菌的,PBP3,亲和力大,，对,PBP2,有更高的亲和力,，因革兰阴性杆菌细胞壁中,PBP2,较其它,PBPs,少，,PBP2,靶位上只要有较少的抗生素分子就能达到饱和，所以抗菌活性强,即5氨基,不易诱导耐药,：细菌对第三代头孢菌素只需经过,一次突变,，便可产生的耐药性，而对第四代头孢菌素需要经过,多次突变,产生耐药。因其不易诱导耐药产生，故在治疗上可维持其敏感性。同时加强了对革兰阳性菌的抗菌作用，故它具有抗革兰阳性和革兰阴性菌的活性，包括对第三代头孢耐药的菌株,对,AmpC,酶有效,，对,ESBLs,疗效不确定：它们对型,AmpC,酶的亲和力低，能够避免在细菌的胞质内被水解,不易诱导耐药：细菌对第三代头孢菌,可以,静注和肌注,，肌注比头孢三嗪具有更好的耐受性。如果需要联合用药，,头孢吡肟,与,氨基糖苷类,抗生素,具有协同作用,。对照研究显示，,头孢吡肟,与,丁胺卡那,合用在抗,绿脓杆菌,时,有协同作用,可以静注和肌注，肌注比头孢三嗪具有更好的耐,4，,循环使用抗生素,以保持其高抗菌活性：,循环使用抗生素的概念又重新活跃起来，其依据是恢复,调节基因发生突变理论,，有人推荐，在经验性治疗严重的全身感染时，,内酰胺类抗生素应循环使用，即,先用,酶抑制剂复合药，然后停下来,换用,三或四代头孢菌素，停下来,再换用,碳青霉烯类抗生素，,再回到,使用第三或四代头孢菌素，如此依次,循环,美国芝加哥一所教学医院，由于医院制定了一套控制抗生素使用的对策，10年来，第三代代头孢菌素一直保持了较高的抗菌活性，延迟了耐药性的发展。本院也制订了一套循环使用抗生素的方法，起到了一定作用,4，循环使用抗生素以保持其高抗菌活性：,0,1.5,2.0,3.0h,第一折点,第二折点,MIC,mg/L,0,1.0,1.5,5,，,在容许范围内加大剂量，抬高,MIC,的折点,在容许范围内加大,内酰胺类抗生,素的剂量，这样可,以尽可能地消耗掉,内酰胺酶，以,保证抗生素的作用,01.52.03.0h第一折点第二折点MIC01.01.55,许多口服抗生素,对肺炎链球菌,折点改变了,NCCLS 2000,年的版本公布：由于临床实践证明许多口服抗生素对中度耐青霉素的肺炎球菌是有效的，将它们对肺炎球菌的折点值升高了,即敏感率升高一个档次,许多口服抗生素对肺炎链球菌折点改变了NCCLS 2000年的,6,，,联合用药,单一抗生素自然,耐药变异率,为,10,-8,联用时的细菌耐药变异率为,10,-8,10,-8,10,-16,在,10,-16,的情况下细菌几乎,不出现耐药,6，联合用药,临床常用的抗耐药菌的对策（小结）,青霉素酶,磷氯青霉素类,超广谱,内酰胺酶,酶抑制剂,克拉维酸，舒巴坦，三唑巴坦,复合型,抗生素或,头霉素类抗生素,AmpC,型酶,碳青霉烯类,、,四代头孢菌素,、,新型酶抑制剂,Syn2190，Ro48-1220,复合型抗生素,碳青霉烯金属酶,不用,内酰胺酶类抗生素,，,改用其他抗生素,耐甲氧西林酶,万古霉素,、,利福平,、,替可拉宁（壁霉素）,耐万古霉素酶,磷霉素,、,利福平,、,替可拉宁（壁霉素）,乙酰转移酶,改换抗生素类别,嗜麦芽窄食单胞菌,-,它对,内酰胺类、氟喹酮类、氨基糖苷类耐药，对泰能（亚胺培南）天然耐药。治疗首选,复方新诺明,，早期、足量及联合用药,临床常用的抗耐药菌的对策（小结）青霉素酶磷氯青霉素类,虽然目前抗生素面临众多的耐药,挑战,，但我们,不能丧失信心,。应该在细菌室的帮助下，,合理,地有针对性用药，有可能保持优秀抗生素,长盛不衰,虽然目前抗生素面临众多的耐药挑战，但,7,、儿科常见病毒感染的治疗,7、儿科常见病毒感染的治疗,儿科常见病毒感染的患病率与检出率,病 毒 患病率 检出率,鼻病毒（,RNA,病毒） 26.3% 38.1%,副流感病毒（,RNA,病毒） 18.0% 26.0%,流感病毒甲（,RNA,病毒） 14.5% 15.8%,流感病毒乙（,RNA,病毒） 9.1% 8.8%,呼吸道合胞病毒（,RNA,病毒) 7.3% 4.1%,腺病毒（,DNA,病毒） 10.7% 6.9%,CMV（DNA,病毒） 5.6% 5.6%,EBV（DNA,病毒） 3.5% 3.5%,儿科常见病毒感染的患病率与检出率,对病毒感染性疾病的诊断依据,临床表现及体征,：如幼儿急疹、风疹、带状疱疹、麻疹、疱疹性咽狭炎、单疱,I、II,型感染等,病毒学检测,：,电镜检测、病毒分离,（,金标准,）、病毒抗原检测、病毒核酸检测、病毒基因检测、病变组织内找到,病原标志物,（,可靠依据,）,血清学检测,：特异性,IgG,检测、特异性,IgM,检测,具体方法,：酶联免疫吸附试验,(ELISA),，逆转录聚合酶链反应,(RT-PCR),，酶联扩增杂交分析,(ELAHA),对病毒感染性疾病的诊断依据 临床表现及体征：如,CMV,与,EBV,感染的临床区别,表 现,CMV EBV,发 热 平均3周 1.52周,咽/扁炎/淋巴结肿大,罕见 常见,肝功能异常 常见 少见,病毒血症/病毒尿症,常见 罕见,潜伏并损害,T,淋巴细胞,B,淋巴细胞,CMV与EBV感染的临床区别表 现,EBV,感染疾病的血清学诊断,VCA,IgG IgM EA EBNA,无感染,- - - -,传单（急性期）,+ + +,-,传单（恢复期,),+,+or- +or- -,既往感染,+,- low+or-,+,慢性活动性感染,high+,+or-,high+,+or-,EBV感染,儿科感染的治疗,、,流 感 的 预 防 和 治 疗,甲,型流感用,金刚烷胺,或,金刚乙胺,乙,型流感用,奥司他韦(达菲)、,责纳米韦、帕拉米韦,丙,型流感无需用药,金刚烷胺,，,2.5mg/kg,，,3,4h,达峰，血药浓度,0.3,0.4mg/L,，,t1/2=12,17h,，,Bid,金刚乙胺,，抗病毒活性比金刚烷胺,强,2,4,倍,，血药浓度,0.15,0.2mg/L,，,t1/2=30h,，,Qd,儿科感染的治疗,奥司他韦(达菲),：口服吸收快，生物利用度达80，成人剂量,75,mg，bid,，,疗程5天，能缩短病程1.5天。副反应有恶心、呕吐，但少见,责纳米韦：需吸入给药，吸入后6小时痰中平均浓度1000,ng/ml。,血浆浓度低，,t1/2=35,小时。起病后36小时内使用，10,mg，bid，,共5天，与对照组比较，病情轻，病程缩短1.25天。副作用少，未发现耐药株,帕拉米韦：二期临床刚做完，正在做三期临床,实验,奥司他韦(达菲)：口服吸收快，生物利用度达80，成,、,RSV,感染的治疗,利巴韦林（三氮唑核苷）,：是,唯一,有效的抗,RSV,药物。以20,mg/ml,雾化间断吸入,，12,h,.,d,，疗程37天，可缓解症状,病毒唑,（利巴韦林、三氮唑核苷）,3mg,kg,，,iv,，,1,1.5h,达峰，血药浓度,1,2mg,L,，,t1/2=20h,，,不能透过血脑屏障,RSVIGIV,：2g/kg.d,，有预防作用,人源,RSV,单克隆抗体,（,Palivizumab）：,能中和病毒表面,F,糖蛋白，阻止病毒融入细胞，15,mg/kg.d,，有预防作用,、RSV感染的治疗 利巴韦林（三氮唑核苷）：是,、水痘、带状疱疹(,VZV)、,单纯疱疹病毒(,HSV),感染的治疗,阿昔洛韦,：在体内经病毒胸苷激酶和细胞激酶转变成三磷酸型而活化，竟争性抑制病毒,DNA,多聚酶。抗病毒活性,比阿糖腺苷强,160,倍,，在感染细胞内的浓度,比正常细胞内高,40,100,倍,。口服利用率,15,30,，血药浓度,0.3,0.9mg/L,，,t1/2=2.9h(1.5,6.3h,）。静脉用药,5mg/kg,，血药浓度,28.28ug/L,。,预防，,口服,40,mg/kg.d,，,分,4,次,5d；,治疗水痘，,口服,80,mg/kg.d,，20,h,，几乎不在体内代谢，90从小便排出，肾损害者应减量,、治疗,CMV,方案：诱导治疗为,5,mg/kg,，q12h2,周；维持治疗为,10,mg/kg,，1,周3次3个月,、CMV病毒感染的治疗 更昔洛韦：,更昔洛韦的,治疗指数,GPCMV,所致细胞病变的,抑制率,达,99.63%,抑制率,用药前病毒滴度用药后病毒滴度,100,用药前病毒滴度,最大无毒浓度,为100,mg/L,最小有效浓度,为10,mg/L,治疗指数,（,TI）10,TI=,最大无毒浓度（,TD0）,/,最小有效浓度(,MTC),更昔洛韦的治疗指数,、,EB,病毒感染的治疗,EB,病毒感染性疾病（,恶性肿瘤除外）,传染性单核细胞增多症,连锁淋巴细胞增生综合征,病毒相关的嗜血细胞综合征,慢性活动性,EB,病毒感染,口腔毛状粘膜白斑病,更昔洛韦,治疗,传染性单核细胞增多症,，,有很好的效果，3天即可退热。,10,mg/kg.d,，7,10,天1疗程,、EB病毒感染的治疗 EB病毒感染性疾病（恶,、乙型肝炎的治疗,拉米呋啶（加用免疫调节剂）,：抑制病毒,DNA,多聚酶,和,逆转录酶,，直接掺入病毒,DNA，,终止病毒,DNA,链的延长。,口服吸收快,，0.51.5小时达峰浓度，生物利用度为8085，,t1/2=,57,小时,，约70以原型从尿中排出。,儿童剂量,为,3,mg/kg,，,成人剂量为,100,mg,，qd,1,年,。如果无效或肝功失代偿或6个月以上病情复发等均应停药。,新加坡已禁用,拉米夫定，因为它可引起,HBV,变异,即,YMDD,变异,治疗性乙肝疫苗的应用,、乙型肝炎的治疗 拉米呋啶（加用免疫调节剂）：抑,乙肝的鸡尾酒疗法,第一方案,：,拉米夫定,a,干扰素,第二方案,：,拉米夫定,阿地福韦,（,adefovir，1995),拉米夫定,恩替卡韦,(,Abacavir,1998,),第三方案,：,拉米夫定,a1,胸腺肽,a,干扰素,a1,胸腺肽,拉米夫定,a,干扰素,乙肝免疫球蛋白,乙肝疫苗,第四方案,：拉米夫定与,a,干扰素,交替使用,，先用拉米夫定58 个,月后停用，后用,a,干扰素12个月后停用，继用,a,干扰素,两药合用可抑制变异,(2003.11.27.),乙肝的鸡尾酒疗法第一方案：拉米夫定a干扰素,、丙型肝炎的治疗,重组,a-2b,干扰素,注射剂和,利巴韦林,胶囊组成的,Rebetron,联合疗法获美国,FDA,许可用于治疗慢性丙型肝炎，现已在90多个国家广泛使用。已被列入我国,基本用药目录,、丙型肝炎的治疗 重组a-2b干扰素注射剂,、,非典型肺炎的治疗,抗病毒治疗,：,神经氨酸酶,抑制剂,奥司他韦,（达菲）75,mg/,天有预防作用，病毒唑作用不明显，胸腺肽不确定？,糖皮质激素,：,甲基强龙,90240,mg/,天，限三天,人工通气（,SaO293%,）,：,CPAP,，,BiPAP,防止并发症,其他,：,免疫球蛋白,M,(pentaglobin),IgM,有较强的抗细菌和抗毒素作用。,5,mg/kg/d,用3天,中药,、非典型肺炎的治疗 抗病毒治疗：神,病 毒 性 出 血 热,在病毒病中，还有死亡率很高的流行性出血热,席卷我国24个,省市、自治区；肺型流行性出血热在美国的流行，引起美国政府的极大重