肌萎缩侧索硬化症课件

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ALS,样综合征,诊断标准 ?应该有: 1.下运动神经元征象(包括临床正常而E,诊断标准,?,支持,ALS,诊断,1.,一个或多个区域的肌肉跳动,2,肌电图显示广泛神经元性损害,3.,正常运动和感觉传导速度,(,末端运动潜,伏期可延长,),4.,无传导阻滞,诊断标准 ?支持ALS诊断 1.一个或多个区域的肌肉跳动,提示不典型,ALS,的临床线索,?,铅和重金属中毒,?,长存活期,?,恶化和改善交替存在,?,口干,眼干及阴道干燥,?,皮肤红斑,(,特别是超过肘关节和膝关节者,),提示,Lyme,病,?,煅练后明显加重,休息后缓解,?,手套袜套样感觉丧失,?,复视,?,甲状腺增大,?,颈部活动受限,(,可能意味着骨质增生,),?,睑下垂,(,排除肌萎缩形式的重症肌无力,),?,急剧的体重下降,(,提示恶液质或继发性甲旁亢,),?,近期发作的糖尿病，合并自身免疫性炎症性周围神经病,。,提示不典型ALS的临床线索 ?铅和重金属中毒 ?长存活期 ?,ALS,综合征已知的病因,?,遗传型,ALS,占,5-10%,。,21,号染色体长臂,SOD,基因突变,?,SMA,中,1/3,常染色体显性遗传,尚有常染色体隐性及,X,性连锁隐,性遗传,?,氨基己糖苷脂酶,A,缺陷使神经元胞体内,GM2,神经节苷脂引起上、,下运动神经元损害的表现,?,铅中毒,?,甲亢，多数病例既使甲亢控制,ALS,表现也会存在,?,甲旁亢继发,ALS,易被忽视,病程早期,控制钙代谢的水平,ALS,表现可逆转。,?,颈髓压迫症或脊髓空洞症等也可造成,ALS,样表现。,?,单克隆丙球病合并,ALS,。,ALS综合征已知的病因 ?遗传型ALS占5-10%。21号染,淋巴瘤,?,1963,年,Rowland,首先报道伴有淋巴瘤的,MND,综合症,?,1981,年又报道,SMA,合并,IgM,单克隆丙球病,NCV,减慢,脑脊液蛋白增高,有前根选择性变性及前角细胞染色质溶解即所谓神经元神经病,?,1988,年,Shy,发现,MND,患者单克隆丙球病检出率明显高于对照组,CSF,蛋白含量在某些单克隆丙球病患者增高,?,1990,年,Latov,发现,IgM,单克隆丙球病合并,MND,，主要为抗,GM1,及,GD1b,神经节苷脂,?,1990,年,Younger,发现,MND,患者,9.8%,合并单克隆丙球病，,2.5%,有淋巴,瘤。,CSF,蛋白高于,75mg/dl,者,80%,合并单克隆丙球病。,淋巴瘤 ?1963年Rowland首先报道伴有淋巴瘤的MND,多灶性运动神经病,?,1982,年,lewis,首先描述称“多灶性脱髓鞘性神经病伴有持续的传,导阻滞”,?,MMN,是主要以运动障碍为突出症状的多发性单神经病，可有感觉,表现，肌无力不对称，无上运动神经元受累，电生理提示定位,明确、持续、节段性运动传导阻滞,?,进展缓慢，常被误诊为仅有下运动神经元受损体征的,ALS,。常有,极高滴度的抗,GM1,抗体,?,GBS, ALS,也有高滴度抗,GM1,抗体,并非,MMN,特异,?,MMN,治疗包括环磷酰胺和人静脉用丙种球蛋白,多灶性运动神经病 ?1982年lewis首先描述称“多灶性脱,病程与预后,?,散发型,ALS,从发病起平均存活时间为,3.5,年,?,发病起,50%,病人平均存活时间为,2.5,年，,5,年生存率为,28%,?,球部起病者存活期约,2.2,年，存活很少超过,5,年,?,进行性,SMA,平均存活时间为,10,年,?,一般发病年龄越早，存活时间越长,?,59,岁以后女性常表现为球部,ALS,病程与预后 ?散发型ALS从发病起平均存活时间为 3.5年,良性或长病程的,ALS,?,大概占所有病例的,5%,?,10-16%ALS,病人生存超过,10,年,?,为脊髓症状者存活期相对较长,?,大部分,ALS,的进展是不可避免的，但难以预,测速度,良性或长病程的ALS ?大概占所有病例的5% ?10-16%,ALS,的自行缓解,?,Engel,，,69,年,报一例发病,2,年半后恢复，肌力达正常,85%,?,Mulder,，,76,年,报,70,年中,2000,例,ALS,患者中数例相继自愈。一个,49,岁外科医生发病,6,个月后改善，,1,年内完全恢复,?,Rowland,，,80,年,描述,1,例,18,岁男性，,21,个月时完全恢复,?,Chad,，,86,年,报,1,例,25,岁男性，,3,年后完全恢复,?,Tucker,，,91,年,报,4,例，发病512个月后，未做任何治疗，完全,恢复。无,MMN,和毒物接触史。,EMG,示急性和慢性失神经支配，运,动和感觉传导速度正常。腰穿的三个病人中,脑脊液蛋白均正常,?,Evans,，,90,年,报伴肾癌和支气管肺癌的,ALS,样表现可恢复,ALS的自行缓解 ?Engel，69年报一例发病2年半后恢复,青年上肢远端肌萎缩症,平山病,良性局灶性肌萎缩,单肢,MND,。,?,青年期起病,男性多见,?,在发病后,3,4,年停止发展,?,上肢远端手肌萎缩及无力,累及前臂尺侧,肱,桡肌不受累,呈斜坡状肌萎缩特征,?,病因为青年硬膜囊前后径与椎管前后径比例,失调,头前屈时反复小的损伤引起,青年上肢远端肌萎缩症 平山病,良性局灶性肌萎缩,单肢MND。,青年上肢远端肌萎缩症,平山病,良性局灶性肌萎缩,单肢,MND,。,?,肌电图为神经源性损伤，仅有患侧上肢远端,EMG,异常，,伴健侧上肢远端手肌,EMG,异常，而患肢近端肌和双下,肢的,EMG,大多正常，这和,MND,表现为四肢广泛神经源性,损伤有区别,?,肌活检为神经源性损害，病理特点反映了脊髓节段受,损较局限，受损肌肉从邻近健康神经元接受神经再支,配的能力大,这与,MND,不同,青年上肢远端肌萎缩症 平山病,良性局灶性肌萎缩,单肢MND。,ALS,的处理原则,?,恰当、及时和准确的诊断,?,对自然病程，预后及理疗和心理治疗效果的,充分理解,?,熟悉对症治疗、康复医学及镇静治疗,?,有意识积累,ALS,治疗及病因研究的资料,?,积极尝试新的治疗,ALS的处理原则 ?恰当、及时和准确的诊断 ?对自然病程，预,确定诊断,告知患者,?,一旦由症状体征作出初步诊断，经肌电图证实，由,实验室检查除外其它疾病后，应及时而恰当的告知,患者及家属真实的诊断和预后,?,ALS,不是常见病，患者和非专科医生对其所知甚少。,应明确向患者交代病情进展，大部分人智力，性功,能和大小便功能保持完好,确定诊断告知患者 ?一旦由症状体征作出初步诊断，经肌电图证实,随访,?,和患者预约，每月随诊一次，,观察病情变化，,进一步确定预后和分型,?,应该鼓励患者坚持进行正常的生活。鼓励患者,进行肢体功能训练,?,评估量表,ALSFRS,，,APPEL Rating,Score,ALSAQ-40,，,SIP/ALS19,，,SF-36,随访 ?和患者预约，每月随诊一次， 观察病情变化，进一步确定,抗抑郁治疗,?,大多患者有幻灭，绝望，愤怒，易激惹,?,后期不仅对配偶、朋友，而且对医生也产生对立情,绪,?,要及时使用抗抑郁药及抗焦虑药,常用阿米替林,25mg-150mg/,每日,选择性五羟色胺再摄取抑制剂副作用小，但价,格贵,?,帕罗西叮,20mg/,每日，氟西叮,20mg/,每日,抗抑郁治疗 ?大多患者有幻灭，绝望，愤怒，易激惹 ?后期不仅,并发症的治疗,-,构音障碍,?,临终前绝大多数患者有构音障碍。及早期由,语言康复医生指导非常重要,?,处理措施包括,:,?,鼓励患者减慢讲话速度,?,局部使用冰块或巴氯芬减轻舌肌痉挛,?,软腭修复及抬高软腭,并发症的治疗-构音障碍 ?临终前绝大多数患者有构音障碍。,并发症的治疗,-,流涎,?,严重球部症状常流涎，不是智能受损的征象,?,正常人每天有,2-3,百毫升唾液产生并吞咽入胃,?,丧失自主吞咽功能后，头部直立位时可流涎,?,处理措施：,?,包括颈部支持，头位校正，口腔感染的治疗,?,抗胆碱能制剂皮肤涂擦有效,?,阿托品或东莨菪碱,?,阿米替林可改善睡眠，心境和流涎,并发症的治疗-流涎 ?严重球部症状常流涎，不是智能受损的,并发症的治疗,-,吞咽困难,?,50-70%ALS,患者有咽下困难，可导致窒息、脱水体重,下降、流涎和吸入性肺炎,?,应鼓励患者吃自己觉得轻松舒适的食品，避免刺激性,食物造成的咳嗽和憋气,?,药物帮助解决吞咽困难,:,?,巴氯芬减轻痉挛,有时剂量可达,80,至,90,毫克,?,抗胆碱能制剂通常无效并可增加流涎,?,必要时鼻饲，避免经口呛咳引起的上呼吸道感染,并发症的治疗-吞咽困难 ?50-70%ALS患者有咽下困,并发症的治疗,-,痉挛及疼痛,?,45-64%,患者因肌肉痉挛、关节僵硬、便秘腹强直及皮,肤压迫出现疼痛,?,处理措施,:,?,首先摆正姿势使患者处于放松的体位,?,药物,?,苯二氮,zhuo(,卓,),类,?,肌松剂（巴氯芬，盐酸乙哌立松）,?,非激素类抗炎药,?,阿片制剂,(,病情晚期,),并发症的治疗-痉挛及疼痛 ?45-64%患者因肌肉痉挛、,并发症的治疗,-,便秘,?,原因：,由于会阴肌肉无力,不恰当的饮食,不恰当使用抗胆碱能制剂和阿片制剂,?,处理措施：,增加食物内纤维含量,增加水分摄入,通便药物,并发症的治疗-便秘 ?原因： 由于会阴肌肉无力 不恰当的,通气衰竭及最后阶段,?,绝大多数,ALS,患者死于呼吸衰竭,?,通常合并不同程度的吸入性肺炎,?,最后阶段为减轻患者痛苦可使用吗啡类制剂,通气衰竭及最后阶段 ?绝大多数ALS患者死于呼吸衰竭 ?通常,运动神经元病治疗,-,回顾,?,早期,ALS,治疗试验不随机、未设对照,结果不可靠,?,未设对照的不成功试验包括,VitE,、,VitC,及,VitB12,青霉胺及其它,螯合剂，阿密替林及左旋多巴，胰腺提取物，抗病毒剂及胍乙啶，,超活体染料台盼红，一叶秋碱，经修饰的神经毒,(,银环蛇毒,),?,小规模及无对照试验如转移因子，干扰素，卵磷脂，睾酮，纳,洛酮，血浆置换，牛脑神经节苷脂等,?,促甲状腺释放激素曾一度引起广泛关注，但安慰剂对照试验很,快就证明它是无效的,?,其它治疗：二十八烷醇，黑色素细胞刺激素，,ACTH4-10,运动神经元病治疗-回顾 ?早期ALS治疗试验不随机、未设,目前正进行的试验治疗策略,近年来几大学说在散发性,ALS,发病机理中占主流，,针对病因的治疗围绕这些学说：,?,自身免疫学说,?,兴奋氨基酸毒性学说,?,自由基学说,?,线粒体代谢,目前正进行的试验治疗策略 近年来几大学说在散发性ALS发病机,自由基学说,?,基于在家族性,ALS,患者中分离出编码,Cu/Zn,超氧化物岐化酶,1,基因。,?,部分学者正在积极进行散发性,ALS,患者中超,氧化物岐化酶,1,活性的研究,自由基学说 ?基于在家族性ALS患者中分离出编码Cu/Zn超,清除自由基,?,大剂量维生素,，即,VitE 800-1000mg/,每日，,VitC,500mg/,每日三次或每天再加,VitA 1000IU,和,VitBco,一,片。但目前未获得明显延缓,ALS,病程的证据,?,乙酰半胱氨酸,是一种自由基清除剂，细胞内主要的,抗氧离子系统谷胱甘酞的直接和间接的前体。治疗,一年后脊髓首发症状者死亡率下降,26%,?,肌酸,清除自由基 ?大剂量维生素，即VitE 800-1000mg,兴奋氨基酸毒性学说,?,认为,ALS,患者高亲和谷氨酸转运障碍，并具,有疾病、部位和化学结构的特殊性,?,由于转运障碍导致细胞外谷氨酸清除不能，,使毒性增高，造成细胞损害,兴奋氨基酸毒性学说 ?认为ALS患者高亲和谷氨酸转运障碍，并,抗兴奋毒性治疗,?,谷氨酸抑制剂,力如太,可阻断谷氨酸能神经传递，通过,突触前抑制谷氨酸释放和突触后干扰兴奋性氨基酸的,效能,?,力如太,可封闭电压依赖性钠通道及和第二信使相关的,鸟嘌呤核苷酸环化酶,?,力如太,是第一个成功延长,ALS,患者生命的抗兴奋毒性,药物，也是目前唯一通过美国,FDA,认定确实对,ALS,有效,的药物,抗兴奋毒性治疗 ?谷氨酸抑制剂力如太可阻断谷氨酸能神经传递,抗兴奋毒性治疗,?,a-,氨基,-3-,羟基,-5-,甲基,-4-,异恶唑丙酸盐,(AMPA)-,受体抑制剂在美国两大医学中心进行临,床观察，发现与安慰剂无差别,?,其它谷氨酸抑制剂右甲吗喃、拉莫三嗪、,Gabapentin,及,MK-801,已做过试验治疗，疗效不,佳,抗兴奋毒性治疗 ?a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑,抗兴奋毒性治疗,?,不典型,ALS,和多系统变性病例存在部分谷氨,酸脱氢酶缺陷,?,支链氨基酸可以激活谷氨酸脱氢酶，可以,调节谷氨酸代谢及谷氨酸盐传递,对维持肌,力及行走能力有显著效果,抗兴奋毒性治疗 ?不典型ALS和多系统变性病例存在部分谷氨酸,免疫治疗,?,目前将,ALS,做为自身免疫性疾病治疗的尝试受,到挫折,并不等于可以否定免疫学异常在,ALS,发病机制中的重要作用,?,对有效的免疫抑制疗法的治疗试验有必要继,续进行，脐带血治疗,免疫治疗 ?目前将ALS做为自身免疫性疾病治疗的尝试受到挫折,免疫治疗,?,散发,ALS,自身免疫证据逐年增多，但免疫抑制剂治疗,及全身淋巴结照射效果不肯定,?,静脉大剂量环磷酰胺治疗不改变,ALS,的病程，意味着,在阻止,ALS,进展中抑制,T,细胞非依赖性,B,细胞反应并无,益处,?,病理性抗体在轴突和神经元细胞体内，可起动疾病的,免疫反应，但继发性损害和攻击的抗体无关。只有在,ALS,早期治疗可能有效,免疫治疗 ?散发ALS自身免疫证据逐年增多，但免疫抑制剂治疗,免疫治疗,?,Pestronk,研究认为和,ALS,表现相似的下运动神经元病,引起的无力如伴有部分传导阻滞、抗神经节苷脂抗,体升高则对环磷酰胺有效,?,Mitsumoto,强调如果有上运动神经元症状，既使抗神,经节苷脂抗体升高也不应给予免疫抑制剂如环磷酰,胺,?,Haverkamp,认为,TLI,可选择性增加,B,细胞的同时也使,CD8,细胞毒性,/,抑制性细胞增加,所以实际上会加速,ALS,的病程,免疫治疗 ?Pestronk研究认为和ALS表现相似的下运,神经保护性治疗,?,神经营养因子治疗是不考虑病因及发病机制的保护性,治疗，其作用已得到肯定,?,酸性,FGF,存在于脊髓前角细胞,?,碱性,FGF,主要存在于星形胶质细胞,?,CNTF,主要存在于雪旺氏细胞,?,BDNF,和,FGF-5,主要存在于肌纤维,?,IGF-1,分布广泛，多见于前角星形胶质细胞,神经保护性治疗 ?神经营养因子治疗是不考虑病因及发病机制的保,神经保护性治疗,?,一个功能系统中可有几个不同的,NTF,独立起作,用且缺一不可,?,提示临床应用中如使用两种或两种以上的,NTF,将会有显著疗效,?,已证明这是可能的，,CNTF,和,BDNF,联合应用治疗,ALS,鼠在,1,个月内阻止疾病发展，而无论,CNTF,或,BDNF,单个使用都只减慢而不能阻止疾病进展,神经保护性治疗 ?一个功能系统中可有几个不同的NTF独立起作,神经保护性治疗,?,CNTF,：促进大鼠和人运动神经元存活及轴突末稍的发,芽。人类治疗失败，正尝试鞘内注射和导入,CNTF,基因，,提高作用位点的利用度和浓度,?,IGF-1,：促进运动神经末稍发芽，增加大鼠肌肉终板。,通过临床证实可减缓,ALS,患者运动功能的衰退，但报美,国,FDA,受挫,?,BDNF,：,促进轴突切断后运动神经元存活，能挽救发育,中快死亡的运动神经元。皮下给药临床试验未得出有,效结论，正尝试椎管内给药,神经保护性治疗 ?CNTF：促进大鼠和人运动神经元存活及轴突,神经保护性治疗,?,法国研制的类神经营养因子,SR57746A,已通过大型的,II,期临床治疗试验证实可减缓,ALS,患者呼吸功能衰退，,III,期临床结果乐观（,Xaliproden,),神经保护性治疗 ?法国研制的类神经营养因子SR57746A已,未来的治疗策略,?,开发新的谷氨酸拮抗剂、免疫抑制剂、自由基损伤,的保护剂或神经营养因子，形成这些治疗组成的综,合方案,?,ALS,的早期诊断和及时治疗应受到重视,?,基因治疗和干细胞治疗,EAAT2,基因导入,未来的治疗策略 ?开发新的谷氨酸拮抗剂、免疫抑制剂、自由基损,美国发行著名棒球手,Lou Gehrig,的纪念邮票,美国发行著名棒球手 Lou Gehrig 的纪念邮票,Stephen Hawking,斯蒂芬,霍金,伟大的物理学家,Stephen Hawking 斯蒂芬 霍金 伟大,