抗感染药物及其临床应用课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗感染药物及其临床应用,抗感染药物及其临床应用,1,被错误引导的狂热者的肖像,在,1969,年，美国外科医生,William H Stewart,基于对抗伤寒，霍乱和天花的成功的狂热，断言,close the book on infectious diseases,被错误引导的狂热者的肖像在 1969 年，美国外科医生Wil,2,抗感染药物及其临床应用课件,3,抗感染药物及其临床应用课件,4,抗感染药物及其临床应用课件,5,抗感染药物及其临床应用课件,6,抗感染药物及其临床应用课件,7,抗感染药物及其临床应用课件,8,合理应用抗感染药物,抗菌谱,组织穿透性,依赖于抗菌药物的特性,脂溶性/分子量/组织特性（血运/炎症）,急性感染/慢性感染,细胞内病原体,体内特殊生理屏障,耐药性,安全性,费用,合理应用抗感染药物抗菌谱,9,Gram-Positive Aerobes,COCCI,葡萄球菌,肺炎链球菌,A,群和草绿色链球菌,肠球菌,BACILLI,芽胞杆菌属,棒状杆菌属,单核细胞性李斯特菌,奴卡菌属,Gram-Positive AerobesCOCCIBACI,10,Gram-Negative Aerobes,COCCI,卡它莫拉菌,淋病奈瑟菌,脑膜炎奈瑟菌,流感嗜血杆菌,BACILLI,大肠杆菌,肠杆菌属,.,枸橼酸杆菌属,克雷伯菌属,.,变形杆菌属,沙雷菌属,沙门菌属,志贺菌属,不动杆菌属,螺杆菌属,铜绿假单胞菌,*,Gram-Negative AerobesCOCCIBACI,11,厌氧菌,“,Above Diaphragm”,消化球菌属,消化链球菌属,普雷沃尔菌属,韦荣菌属,放线菌属,“,Below Diaphragm”,产气梭状芽胞杆菌,破伤风梭状芽孢杆菌,难辨梭状芽胞杆菌,脆弱类杆菌群,梭形杆菌属,厌氧菌“Above Diaphragm”“Below Dia,12,其它病原体,非典型病原体,嗜肺军团军,肺炎支原体,肺炎衣原体或沙眼衣原体,螺旋体,Treponema pallidum,(syphilis),Borrelia burgdorferi,(Lyme),其它病原体非典型病原体,13,不同感染部位的常见感染性病原体,某些病原体易于造成某些部位的感染,可以在培养结果回报之前依据某些基本信息选择抗感染药物,感染部位和可能病原体的关系,Gram,染色结果,(,与上述病原体是否符合？,）,不同感染部位的常见感染性病原体某些病原体易于造成某些部位的感,14,Bacteria by Site of Infection,Bacteria by Site of Infection,15,合理应用抗感染药物,抗菌谱,组织穿透性,依赖于抗菌药物的特性,脂溶性/分子量/组织特性（血运/炎症）,急性感染/慢性感染,细胞内病原体,体内特殊生理屏障,耐药性,安全性,费用,合理应用抗感染药物抗菌谱,16,血脑屏障：,多数抗菌药物脑脊液浓度很低，,脂溶性溶性较高、非极性、蛋白结合率低的药物易通过血脑屏障进入脑；,炎症时血脑屏障通透性可增加。,体内特殊生理屏障,血脑屏障：体内特殊生理屏障,17,抗菌药物在脑脊液中分布,氯霉素,青霉素,万古霉素,链霉素,两性霉素,B,磺胺药,氨苄西林,阿米卡星,庆大霉素,林可霉素,吡嗪酰胺,羧苄西林,奈替米星,妥布霉素,多粘菌素,B,异烟肼,哌拉西林,头孢孟多,红霉素,克林霉素,利福平,头孢噻肟,头孢哌酮,苯唑西林,乙胺丁醇,头孢他啶,甲硝唑,头孢呋新,美洛西林,环丙沙星,拉氧头孢,磷霉素,阿昔洛韦,亚胺培能,阿糖腺苷,脑膜炎症或无炎症时,csf,浓度均可达到抑菌水平（,MIC),仅在脑膜炎症时,csf,浓度均可达到抑菌水平（,MIC）,脑膜炎症时,csf,可达一定浓度,脑膜炎症时,csf,浓度仍呈微量者（MIC,和,AUC,MIC,主要参数,T,MIC,PAE，T1/2,AUC/MIC,浓度依赖性,依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持,30,不同抗生素浓度杀菌曲线,不同抗生素浓度杀菌曲线,31,对照（不断生长）,抑菌（生长死亡）,杀菌（生长死亡）,不同浓度抗生素作用时间与细菌生长和死亡净效应的关系,对照（不断生长）抑菌（生长死亡）杀菌（生长MIC,指给药后，血药浓度大于,MIC,的持续时间。,时间依赖性药物,T,MIC,大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。,TMIC指给药后，血药浓度大于MIC的持续时间。,35,抗感染药物及其临床应用课件,36,C,max,/MIC,氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物,C,max,/MIC,在,8,10,之间,AUC/MIC,在,100,125,之间,临床能达到较高有效率。,Cmax/MIC氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物,37,时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物,大环内酯类、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。,主要评价指标：,AUC/MIC,T,MIC,T,1/2,PAE,如氟康唑，,AUC/MIC=20,可获得较好疗效,。,Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7,th,WPPCCID,2000.),时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物大环内酯类、链阳,38,合理应用抗感染药物,选择抗菌药物时应考虑的因素,抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用,抗菌药物的给药方式药效学/动力学,考虑病人病理生理状态以及生理状态,肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全,选择抗菌药物时应考虑的其它因素,杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服,确定合适的疗程、剂量确定合适的疗程、剂量,合理应用抗感染药物选择抗菌药物时应考虑的因素,39,肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全,肝功能严重不全：,将肝排泄抗生素减量50,换用以肾脏失活或者排泄为主的药物,肾功不全：,CCr40-69ml/min-,减少肾排泄药物剂量50，间隔不变,CCr,10-40,ml/min-,减少肾排泄药物剂量50，双倍间隔,换用肝脏失活或者排泄的药物,联合不全,：无合宜建议。平衡两者病变的程度,肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全肝功能严重不全：将肝,40,合理应用抗感染药物,选择抗菌药物时应考虑的因素,抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用,抗菌药物的给药方式药效学/动力学,考虑病人病理生理状态以及生理状态,肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全,选择抗菌药物时应考虑的其它因素,杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/,疗程,合理应用抗感染药物选择抗菌药物时应考虑的因素,41,选择抗菌药物时应考虑的其它因素,杀菌和抑菌：严重/复杂感染选杀菌剂,单药和联合：,静脉和口服,疗程,选择抗菌药物时应考虑的其它因素 杀菌和,42,Site of Action,cell wall,cell membrane,protein synthesis,DNA,synthesis,cell,metabolism,Site of Actioncell wallcell me,43,抗感染感染药物分类,青霉素,头孢烯类,头孢菌素类,头霉烯类,-,内酰胺类,碳青霉烯类,单环,-,内酰胺类,-,内酰胺抑制剂及复方制剂,氨基糖苷类,大环内酯类,林可霉素类,抗生素 四环素类,氯霉素类,利福霉素类,抗结核药物,多肽类,抗感染药物 其他抗菌药,喹诺酮类,硝咪唑类,合成抗细菌药,磺胺类,呋喃类,抗真菌抗生素,抗真菌药物,合成抗真菌药,抗病毒药,抗原虫药,抗感染感染药物分类,44,抗细菌感染药物,-,内酰胺类,青霉素类 头孢菌素类 非典型,-,内酰胺类,抗细菌感染药物,45,Beta-Lactam Structure,Beta-Lactam Structure,46,-Lactam Characteristics,作用机制,:,抑制细胞壁合成,杀菌剂,(,对肠球菌除外,;,时间依赖性杀菌剂,半衰期短,主要经肾脏排泄,(,除外奈呋西林,苯唑西林,头孢曲松,头孢哌酮,),交叉过敏,-,氨曲南除外,-Lactam Characteristics作用机制:,47,ALL,-lactams,作用机制,与青霉素结合蛋白,(PBPs),结合干扰细胞壁合成,抑制,PBPs,导致肽聚糖合成受抑,杀菌,ALL -lactams作用机制,48,ALL,-lactams,耐药机制,产生,-,内酰胺酶,最重要和最常见,水解,-,内酰胺环导致失活,PBPs,改变导致结合的亲和力下降,外面改变导致细胞内穿透性下降,ALL -lactams耐药机制,49,Antimicrobial Spectrum of Activity,该类抗生素杀灭或抑制的细菌,源于早期临床验证,需要评估区域性、地方性和国家性药敏监测结果,;,抗生素的活性会存在差别,如有可能，应该对每个细菌进行个体化的敏感性测定,Antimicrobial Spectrum of Acti,50,天然青霉素,(penicillin G, penicillin VK),Gram-positive,Gram-negative,青霉素敏感金葡菌,奈瑟菌属,青霉素敏感肺炎链球菌,A,群链球菌,Anaerobes,草绿色链球菌,隔肌以上,肠球菌,梭菌属,Other,梅毒螺旋体,天然青霉素(penicillin G, penicilli,51,耐青霉素酶的青霉素,(,奈呋西林,苯唑西林,甲氧西林,),解决了金葡菌产生的青霉素酶,Gram-positive,甲氧西林敏感的金葡菌,链球菌群,草绿色链球菌,耐青霉素酶的青霉素(奈呋西林, 苯唑西林, 甲氧西林)解,52,氨基青霉素,(,氨卞西林,阿莫西林,),增加了抗,G-,需氧菌的活性,Gram-positive,Gram-negative,青霉素敏感的金葡菌,变形杆菌,链球菌群,沙门氏菌,志贺菌属,草绿色链球菌,某些大肠杆菌,肠球菌属,-,内酰胺酶（,-,）流感嗜血,杆菌,单核细胞性李斯特菌,氨基青霉素(氨卞西林, 阿莫西林)增加了抗G-需氧菌的活,53,羧基青霉素,(carbenicillin, ticarcillin),进一步增加了抗耐药,G-,需氧菌活性,Gram-positive,Gram-negative,边缘性,变形杆菌,沙门氏菌,志贺菌属,某些大肠杆菌,-,内酰胺酶（,-,）流感嗜血杆菌,肠杆菌属,铜绿假单胞菌,羧基青霉素(carbenicillin, ticarcil,54,脲基青霉素,(piperacillin, azlocillin),增加了抗耐药革兰阴性需氧菌的活性,Gram-positive,Gram-negative,草绿色链球菌,变形杆菌,链球菌群,沙门菌属,志贺菌属,某些肠球菌,大肠杆菌,-,内酰胺酶（）流感嗜血杆菌,Anaerobes,肠杆菌属,活性较好,铜绿假单胞菌,粘质沙雷菌,某些克雷伯菌,脲基青霉素(piperacillin, azlocilli,55,-,内酰胺酶抑制剂复合制剂,(Unasyn, Augmentin, Timentin, Zosyn),加强了抗产,-,内酰胺酶细菌活性,Gram-positive,Gram-negative,金葡菌,流感嗜血杆菌,大肠杆菌,Anaerobes,变形菌属,脆弱类杆菌属,克雷伯菌属,淋病奈瑟菌属,卡它莫拉菌,-内酰胺酶抑制剂复合制剂(Unasyn, Augment,56,头孢菌素分类和抗菌活性,分成,4,代,依据,抗菌活性,对,beta-,内酰胺酶的稳定性,头孢菌素分类和抗菌活性分成4代,57,一代头孢菌素,抗革兰阳性需氧菌活性强,抗少数革兰阴性需氧杆菌活性,Gram-positive Gram-negative,MSSA,大肠杆菌,PSSP,肺炎克雷伯杆菌,链球菌组,变形杆菌,草绿色链球菌,一代头孢菌素抗革兰阳性需氧菌活性强,58,二代头孢菌素,包括某些头霉素和卡巴配能,抗革兰阳性需氧菌活性略降低,抗革兰阴性需氧菌活性增强,几种二代头孢菌素也具有抗厌氧菌活性,二代头孢菌素包括某些头霉素和卡巴配能,59,Second Generation Cephalosporins,Spectrum of Activity,Gram-positiveGram-negative,MSSA,大肠杆菌,PSSP,肺炎克雷伯杆菌,链球菌组,变形杆菌,草绿色链球菌,流感嗜血杆菌,卡它莫拉菌,奈瑟菌属,Second Generation Cephalospori,60,Second Generation Cephalosporins,Spectrum of Activity,头霉素,(,头孢西丁,头孢替坦,头孢咪唑,),是二代头孢菌素中具有抗厌氧菌活性,脆弱类杆菌,脆弱类杆菌组,Second Generation Cephalospori,61,三代头孢菌素,Spectrum of Activity,总体上抗革兰阳性需氧菌活性弱,抗革兰阴性需氧菌活性强,头孢曲松和头孢塞肟抗革兰阳性活性最强,包括,PRSP,有些是,ESBL,的强诱导剂,三代头孢菌素Spectrum of Activity总体上,62,Third Generation Cephalosporins,Spectrum of Activity,Gram-negative aerobes,大肠杆菌,肺炎克雷伯杆菌,变形杆菌,流感杆菌,卡它莫拉菌,淋病奈瑟菌,(,包括产,beta-,内酰胺酶者,);,脑膜炎奈瑟菌,枸橼酸杆菌属,肠杆菌属,不动杆菌属,摩根摩根菌,粘质沙雷菌,普罗文登菌,铜绿假单胞菌,(,头孢他啶、头孢哌酮,),Third Generation Cephalosporin,63,四代头孢菌素,两个特点,抗菌谱扩大,抗阳性菌活性,:,与头孢曲松相似,抗阴性菌活性,:,与头孢他啶相似,包括铜绿假单胞菌,;,也包括产,beta-,内酰胺酶的肠杆菌属细菌,对,-,内酰胺酶稳定,;,诱导,ESBL,活性低,只有头孢吡肟上市,四代头孢菌素两个特点,64,Carbapenems,Spectrum of Activity,抗菌谱最广,具有抗革兰阳性、阴性需氧菌和厌氧菌活性,不覆盖,MRSA, MRSE,VRE,难辨梭菌,嗜麦芽窄食单胞菌,奴卡菌,CarbapenemsSpectrum of Activi,65,Monobactams,Spectrum of Activity,氨曲南与革兰阴性需氧菌的,PBP 3,结合,;,几乎没有抗革兰阳性菌和厌氧菌活性,Gram-negative,E. coli,K. pneumoniae,P. mirabilis,S. marcescens,H. influenzae,M. catarrhalis,Enterobacter,Citrobacter,Providencia,Morganella,Salmonella,Shigella,Pseudomonas aeruginosa,MonobactamsSpectrum of Activi,66,-lactams,Pharmacology,时间依赖性杀菌活性,TMIC,与疗效相关,吸收,很多青霉素可被胃酸降解,口服,-,内酰胺类吸收率不等,;,食物影响吸收的速度和程度,Pen VK,吸收好于,Pen G,阿莫西林吸收好于氨卞西林,-lactamsPharmacology时间依赖性杀菌活,67,-lactams,Pharmacology,分布,广泛分布于组织和体液,青霉素类只在脑膜炎症时进入,CSF;,静脉,3,rd,和,4,th,头孢菌素、美罗培南、和氨曲南进入,CSF,排泄,对数以肾脏排泄为主,肾功不全时需要调整剂量,奈呋西林,苯唑西林,头孢曲松和头孢哌酮主要以肝脏排泄为主,;,哌拉西林部分经肝脏排泄,所有,-,内酰胺类抗生素半衰期短,头孢曲松除外,-lactams Pharmacology分布,68,-Lactams,特殊考虑,某些静脉使用的青霉素含有钠,;,慢性心功能不全或肾功能不全时应予以考虑,Sodium Penicillin G,2.0 mEq per 1 million units,Carbenicillin,4.7 mEq per gram,Ticarcillin,5.2,mEq per gram,Piperacillin,1.85 mEq per gram,-Lactams特殊考虑某些静脉使用的青霉素含有钠;慢性,69,-Lactams,Adverse Effects,过敏, 3 to 10 %,静脉应用发生率或普鲁卡因剂型发生率高,轻重过敏反应,皮疹过敏性休克和死亡,由对代谢副产物和青霉素本身所产生的抗体介导,所有青霉素、甚至头孢菌素间存在交叉过敏,可以采用脱敏疗法,-LactamsAdverse Effects过敏 3,70,-Lactams,Adverse Effects,神经系统,特别时青霉素和依米配能,特别注意在肾功能不全时大量应用,易激性,抽搐,意识模糊,癫痫,血液系统,白细胞减少,中性粒细胞减少，血小板减少,长时间使用,( 2 weeks),-LactamsAdverse Effects神经系统,71,-Lactams,Adverse Effects,胃肠道,LFTs,增加,恶心,呕吐,腹泻,伪膜性肠炎,间质性肾炎,肾小管细胞性浸润,(IV,型变态反应,表现为血清肌酐突然增高,;,可导致肾功衰竭）,特别是甲氧西林和奈呋西林,-LactamsAdverse Effects胃肠道,72,-Lactams,Adverse Effects,头孢菌素特异性,:-,头孢孟多,头孢替坦,头孢美唑,头孢哌酮,低纤溶酶原血症,-,由于,GI,中产生维生素,K,细菌缺乏,戒酒硫样反应,静脉炎,低钾血症, Na,负荷过重,-LactamsAdverse Effects头孢菌素特,73,Fluoroquinolones,合成的抗生素对抗耐药,所有制剂均为耐啶酸的衍生物,“氟化”喹诺酮类,(FQs),具有主要的治疗优势,:,抗菌谱广,良好,PK,指标,生物利用度高、组织穿透性,好、半衰期长,安全性提高,不力方面,:,耐药,花费,Fluoroquinolones 合成的抗生素对抗耐药,74,抗感染药物及其临床应用课件,75,Fluoroquinolones,作用机制,作用机制独特,抑制细菌的拓扑异构酶（,DNA,合成必需）,DNA,解旋酶, removes excess positive supercoiling in the DNA helix,革兰阴性菌的主要靶位,Topoisomerase IV, essential for separation of interlinked daughter DNA molecules,很多革兰阳性菌的主要靶位,FQs,浓度依赖性杀菌活性,Fluoroquinolones作用机制,76,Fluoroquinolones,耐药机制,作用靶位改变,编码,DNA,螺旋酶或拓扑异构酶,IV,的基因畸变,最重要和最常见,细胞壁通透性改变,孔道蛋白表达降低,外流泵表达, transfers FQs out of cell,FQs,之间交叉耐药,Fluoroquinolones耐药机制,77,The Available FQs,Older FQs,诺氟沙星,(Noroxin,) - PO,环丙沙星,(Cipro,) PO, IV,Newer FQs,左旋氧氟沙星,(Levaquin,) PO, IV,加替沙星,(Tequin,) PO, IV,莫西沙星,(Avelox,) PO, IV,The Available FQsOlder FQs,78,FQs Spectrum of Activity,Gram-positive,：,老一代活性低,;,新一代活性增强,MSSA,肺炎链球菌（,including PRSP),草绿色链球菌和链球菌组,活性有限,肠球菌属,活性有限,FQs Spectrum of ActivityGram-p,79,FQs Spectrum of Activity,Gram-Negative, (cipro=levogatimoxi),肠杆菌科, including,E. coli, Klebsiella sp, Enterobacter sp, Proteus sp, Salmonella, Shigella, Serratia marcescens, etc.,流感嗜血杆菌,卡它莫拉菌,奈瑟菌属,铜绿假单胞菌,出现明显耐药,;,环丙沙星和氧氟沙星活性最强,FQs Spectrum of ActivityGram-N,80,FQs Spectrum of Activity,Anaerobes,只有,trovafloxacin,具有抗脆弱类杆菌属活性,Atypical Bacteria, all FQs have excellent activity against atypical bacteria including:,Legionella pneumophila,Chlamydia sp.,Mycoplasma sp.,Ureaplasma urealyticum,Other Bacteria,结核杆菌,炭疽杆菌,FQs Spectrum of ActivityAnaero,81,Fluoroquinolones,Pharmacology,浓度依赖性杀菌活性,AUC/MIC,(AUIC),吸收,多数,FQs,口服生物利用毒高,C,max,1,2,小时,;,进食延缓达峰时间,分布,组织分布广泛,前列腺,;,肝脏,;,肺脏；皮肤,/,软组织和骨骼,;,泌尿道,很少进入,CSF,排泄,肾脏和肝脏,;,不被透析排除,FluoroquinolonesPharmacology浓,82,Fluoroquinolones,Adverse Effects,胃肠道,5 %,恶心,呕吐,腹泻,消化不良,CNS,头痛,激动,失眠,头晕,罕见：幻觉抽搐,(,老年人,),肝脏毒性,LFT,升高,(,导致,Tr,ovafloxacin,从市场招回,),光毒性,(,目前,FQs,少见,),老一代,FQs,较多,心脏,QTc,间期延长不等,导致,grepafloxacin, sparfloxacin,招回,FluoroquinolonesAdverse Effec,83,Fluoroquinolones,Adverse Effects,关节损害,关节病包括关节软骨损害,关节痛,关节肿胀,幼狗观察到的毒性试验,导致禁用于儿童、孕妇和哺乳妇女,危险性和益处对比选择,其它：跟健断裂, dysglycemias,过敏,FluoroquinolonesAdverse Effec,84,Fluoroquinolones,Drug Interactions,二价和三价阳离子,ALL FQs,锌,铁,钙,铝,镁,制酸剂,肠道喂养,Sucralfate, ddI,影响口服,FQs,吸收,导致治疗失败,间隔,24,小时,;,先给,FQ,茶碱类和环孢霉素,-,cipro,抑制其代谢,水平,毒性,华发令,all FQs,FluoroquinolonesDrug Interact,85,Macrolides,Erythromycin-,从链霉菌中自然发生的大环内酯类,问题：酸稳定性差,抗菌谱窄,胃肠道耐受性差,排除半衰期短,结构性衍生物克拉霉素阿奇霉素,抗微生物谱增宽,PK,指标改善,生物利用度高,组织穿透性强,半衰期长,耐受性改善,Macrolides Erythromycin-从链霉菌中自,86,Macrolide Structure,Macrolide Structure,87,Macrolides,作用机制,可逆性与,50S,核糖体亚基结合抑制蛋白合成,抑制,RNA-,依赖性蛋白合成,表现为,抑菌,活性,高浓度时对于特别敏感菌可以呈现,杀菌活性,时间依赖活性,Macrolides作用机制,88,Macrolides,耐药机制,活性外排泵,(,占,80%,美国,) ,mef,基因编码外排泵；表达低水平耐药,靶位改变,(,欧洲主要耐药机制,) erm,基因编码改变了结合部位,;,表达高水平耐药，包括对克林霉素耐药,大环内酯类之间交叉耐药,Macrolides耐药机制,89,Macrolide Spectrum of Activity,Gram-Positive Aerobes,红霉素和克拉霉素活性最佳,(ClarithroErythroAzithro),MSSA,肺炎链球菌,(only PSSP) ,耐药在增加,草绿色链球菌和链球菌群,杆菌属,棒状杆菌属,Macrolide Spectrum of Activity,90,Macrolide Spectrum of Activity,Gram-Negative Aerobes,新大环内酯类,(AzithroClarithroErythro),流感嗜血杆菌,(not erythro),卡它莫拉菌,奈瑟菌属,对肠杆菌科细菌没有活性,Macrolide Spectrum of Activity,91,Macrolide Spectrum of Activity,Anaerobes,具有抗上气道厌氧菌活性,Atypical Bacteria,所有大环内酯类具有抗非典型病原体活性,:,Legionella pneumophila,Chlamydia sp.,Mycoplasma sp.,Ureaplasma urealyticum,Other Bacteria,鸟型分枝杆菌复合体,(MAC only A and C),密螺旋体,弯曲杆菌属,包柔氏螺旋体,布氏杆菌,.,巴斯德菌,Macrolide Spectrum of Activity,92,Macrolides,Pharmacology,吸收,红霉素,吸收率可变,(F = 15-45%);,食物降低吸收,Base: destroyed by gastric acid; enteric coated,Esters and ester salts: more acid stable,克拉霉素,酸稳定、吸收好,(F = 55%),不受食物影响,阿齐霉素,酸稳定,; F=38%;,食物降低吸收,MacrolidesPharmacology吸收,93,Macrolides,Pharmacology,分布,广泛组织和细胞分布,克拉和阿齐具有广泛穿透性,很少进入,CSF,排泄,克拉霉素唯一部分经肾脏排泄,(18%,母药和所有代谢产物,); CrCl 1,2 weeks of erythromycin,血栓性静脉炎,IV Erythro and Azithro,稀释剂量,;,缓慢给药,其它,:,耳毒性,(high dose erythro); QTc,延长,;,过敏,MacrolidesAdverse Effects胃肠道,95,Macrolides,Drug Interactions,只有,Erythromycin,和,Clarithromycin,是细胞色素,p450,系统抑制剂,;,增加下列药物活性,:,茶碱类,地高新, Disopyramide,卡马西平,Valproic acid,环孢素,特菲那丁, Astemizole,苯妥英,Cisapride,华发令,麦角碱,MacrolidesDrug Interactions只,96,氨基糖苷类Aminoglycosides,发现于,1940s,第一个药物为链霉素,;,庆大霉素、妥布霉素和阿米卡星应用最广泛,都来源于放线菌类或其半合成衍生物,双极化合物，多价阴离子,水溶性,能通过含脂细胞膜,氨基糖苷类Aminoglycosides发现于1940s,97,Aminoglycoside Structure,Aminoglycoside Structure,98,Aminoglycosides,Mechanism of Action,多种因素,主要是抑制蛋白合成,不可逆与,30S,核糖体亚基结合,需与外膜结合、并弥散通过外膜和胞桨膜，与核糖体结合,破坏蛋白合成起始,减低蛋白合成,造成,mRNA,错读,杀菌剂,AminoglycosidesMechanism of A,99,Aminoglycosides,Mechanism of Resistance,Aminoglycoside,摄取改变,减少氨基糖苷类组织穿透,产生氨基糖苷类修饰酶,质粒介导,;,修饰氨基糖苷类结构导致与核糖体结合降低,核糖体结合部位改变,AminoglycosidesMechanism of R,100,Aminoglycosides,Spectrum of Activity,Gram-Positive Aerobes,多数金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌,草绿色链球菌,肠球菌属,Gram-Negative Aerobes,(not streptomycin),大肠杆菌,肺炎克雷伯杆菌,变形杆菌属,不动杆菌属,枸橼酸杆菌属,肠杆菌属,摩根菌属,普罗文登菌属,沙雷菌属,沙门菌属,志贺菌属,铜绿假单胞菌,(amiktobragent),Mycobacteria,结核分枝杆菌,- streptomycin,非典型分枝杆菌,-,链霉素或阿米卡星,AminoglycosidesSpectrum of Ac,101,Aminoglycosides,Pharmacology,吸收,-,胃肠道吸收极差,分布,主要分布在细胞外液,;,广泛分布于体液中，但不进入,CSF,脂肪组织分布少,计算剂量时应用,LBW,排泄,通过肾小球滤过原型从肾脏排除,;,剂量的,85-95%,排出半衰期依赖于肾脏功能,正常神功能,- 2.5 to 4 hours,神功能异常,-,延长,AminoglycosidesPharmacology吸收,102,Aminoglycosides,Adverse Effects,肾脏毒性,非少尿性氮质血症（近曲小管损害）,; BUN,和,Cr,增高,;,如果早期发现具有可逆性,危险因素,:,血清谷浓度持续高水平,长疗程,( 2 weeks),潜在神功能不全,高龄,其它肾脏毒素,耳毒性,8th,颅神经损害,-,前庭和听力损害,;,可逆性,前庭,:,头昏，眩晕,共济失调,听觉,:,耳鸣,听力下降,危险因素,:,与肾毒性相同,AminoglycosidesAdverse Effect,103,Glycopeptides-Vancomycin,Nocardia orientalis,产生的复杂的三环糖肽类抗生素,MW = 1500 Da,1956,年商品化,目前产品纯度好,-,降低了副作用,随抗金葡菌青霉素的使用,其临床应用一度有所下降,目前,由于,MRSA,的增多而使用有所增加,Glycopeptides-VancomycinNocar,104,Vancomycin Structure,Vancomycin Structure,105,Vancomycin,Mechanism of Action,抑制细菌细胞壁的合成作用部位与,beta-,内酰胺类不同,抑制肽聚糖多聚体合成的第二阶段及其装配,与细胞壁前体的,D-alanyl-D-alanine,部分紧密结合,杀菌活性,(,肠球菌除外,),VancomycinMechanism of Action,106,Vancomycin,Mechanism of Resistance,长时间、不加选择使用导致耐药出现,缘于肽聚糖,D-alanyl-D-alanine,结合位点改变,terminal D-alanine replaced by D-lactate,loss of binding and antibacterial activity,3,表型,- vanA, vanB, vanC,VancomycinMechanism of Resist,107,Vancomycin,Spectrum of Activity,Gram-positive bacteria,MSSA/MRSA/MRConN,肺炎链球菌,(,包括,PRSP),草绿色链球菌,链球菌群,肠球菌属,棒状杆菌,李斯特菌,放线菌,梭菌属,(,包括难辨梭菌,),消化球菌,消化链球菌,无抗革兰阴性需氧菌和厌氧菌活性,VancomycinSpectrum of Activit,108,Vancomycin,Pharmacology,吸收,口服后胃肠道吸收可以忽略（除非严重肠炎者）,全身感染需,IV,用药,分布,广泛分布于组织和体液,包括脂肪组织,;,计算剂量时用,TBW,进入,CSF,量不定,即使在脑膜炎症时,排泄,主要通过肾小球滤过原型排出,排除半衰期依赖肾功能,VancomycinPharmacology吸收,109,Vancomycin,Clinical Uses,MRSA,所致感染菌血症,脓胸,心内膜炎,腹膜炎,肺炎,皮肤软组织感染,骨髓炎,严重的革兰阳性菌感染,-,内酰胺类过敏,多重耐药菌所致感染,某些病例中用于预防心内膜炎和外科手术预防,难治性难辨梭菌肠炎口服万古霉素,VancomycinClinical UsesMRSA所致,110,Vancomycin,Adverse Effects,红人现象（,Red-Man Syndrome,）,潮红,骚痒,面部和上胸部红疹,与输液速度相关,;,输液时间不短于,60 minutes,停药后自行缓解,可以延长输液时间,(over 2 3 hours),，某些病例可预先使用抗组织胺类药物,VancomycinAdverse Effects红人现象,111,Vancomycin,Adverse Effects,肾脏和耳毒性,单药使用时罕见,与其它肾耳毒性药物合用时更多,危险因素,:,肾脏损害,疗程长,剂量大,血清浓度高,?,皮肤,-,皮疹,血液,-,中性粒细胞减少和血小板减少（长疗程）,血栓性静脉炎,VancomycinAdverse Effects肾脏和耳,112,Clindamycin,克林霉素,是林可霉素的半合成衍生物,吸收更好，抗菌谱更广,林可霉素,于,1962,年从链霉菌中分离,Clindamycin 克林霉素是林可霉素的半合成衍生物,113,Clindamycin,作用机制,通过与,50S,核糖体亚基结合抑制蛋白合成,与大环内酯类形成竞争抑制,典型表现为抑菌活性,高浓度时对于敏感菌可表现为杀菌活性,Clindamycin作用机制,114,Clindamycin,耐药机制,靶位改变,由,erm,基因编码，改变了核糖体上的结合部位,;,代表对所有大环内酯类,克林霉素以及,Synercid,高水平耐药,外排机制,mef,基因编码外排泵，将大环内酯类泵出细胞外，但是不能泵出克林霉素,;,代表对大环内酯类低水平耐药,但克林霉素依然敏感,Clindamycin耐药机制,115,Clindamycin,Spectrum of Activity,G,需氧菌,MSSA only,肺炎链球菌,(only PSSP),链球菌群和草绿色链球菌,Clindamycin Spectrum of Activ,116,Clindamycin,Spectrum of Activity,厌氧菌,膈上厌氧菌,(ADA),活性,消化链球菌 某些拟杆菌属,放线菌 普雷沃尔菌属,丙酸杆菌 梭杆菌属,梭菌,(,非难辨梭菌,),其它细菌,卡氏肺孢子虫,属弓形体,疟疾,Clindamycin Spectrum of Activ,117,Clindamycin,Pharmacology,吸收, IV,和口服,快速和完全吸收,(F=90%);,食物对吸收极小,分布,无论,PO,还是,IV,血清浓度极佳,组织穿透性佳，包括骨骼,;,穿过,CSF,极少,排泄,主要肝脏代谢,;,半衰期,2.5,3,小时,透析时不被清除,ClindamycinPharmacology吸收 IV,118,Clindamycin,Adverse Effects,胃肠道, 3,4 %,恶心,呕吐,腹泻,消化不良,C. difficile,colitis,肝毒性,- rare,转氨酶增高,过敏,-,罕见,ClindamycinAdverse Effects胃肠道,119,抗生素使用和,CDAD,的关系,抗生素,使用量,CDAD,病人数,替卡西林,/,克拉维酸,61,925,0,三代头孢菌素,39,916,51,头孢曲松,23,707,29,头孢他啶,16,209,22,氨卞西林,n,38,429,5,克林霉素,+ 3,代头孢,37,519,19,氨基糖苷类,35,708,3,IV,甲硝唑,23,833,2,2,代头孢菌素,20,636,10,1,代头孢菌素,17,837,5,IV,万古霉素,3,656,3,红霉素,3,257,2,- A. Anand,et al.,Am J Gastroenter,89:519, 1994,增加率,p, 90%);,食物对吸收影响甚小,分布,PO or IV,血清浓度极佳,和好吸收入组织和体液,;,进入,CSF,排泄,主要由肝脏代谢,(,代谢产物由尿中排出,);,半衰期,6,8 hours,许也透析可将其清除,MetronidazolePharmacology吸收I,125,Metronidazole,Adverse Effects,胃肠道,恶心,呕吐,舌炎,金属味道,CNS ,不重,周围神经病变,抽搐,脑病,慎用于有,CNS,病变者,需要停药,致畸性和致癌性,怀孕和哺乳期避免使用,MetronidazoleAdverse Effects胃,126,Metronidazole,Drug Interactions,Drug,Interaction,华发令,*,抗凝作用增强,乙醇,*,戒酒硫反应,苯妥英奶,苯妥英那浓度,锂,锂浓度,苯巴比妥,甲硝唑浓度,利福平,甲硝唑浓度,MetronidazoleDrug Interaction,127,抗真菌药物作用机制,真菌靶位,抗真菌药物,细胞膜,(,干扰固醇合成,),多烯类,(,二性霉素,B,制霉菌素,),吡咯类,(,氟康唑,伊曲康唑，,voriconazole),抗代谢药物,:,(,干扰,DNA,和,RNA,合成,),氟胞嘧啶,细胞壁,Echinocandins (Caspofungin),-,葡聚糖合成酶抑制剂,普那米星（,Pradimicins）,尼柯霉素（,Nikkomycins）,抗真菌药物作用机制真菌靶位抗真菌药物细胞膜多烯类(二性霉素,128,Antifungal Agents,多烯类,二性霉素,B,对数侵袭性和致死性真菌感染的标准治疗,MOA:,与细胞壁的麦角固醇结合，改变其完整性，导致其溶解,常规二性霉素,B,明显毒性和给药问题,输注相关的反应和肾脏毒性,使用试验剂量,合宜的输注时间,剂量递增,先期用药,剂量,/,