抗肿瘤药物肝损伤机理及防治课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Company Logo,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,抗肿瘤药物肝损伤机理及防治,抗肿瘤药物肝损伤机理及防治,1,（优选）抗肿瘤药物肝损伤机理及防治,（优选）抗肿瘤药物肝损伤机理及防治,2,总纲,中西医,药物防治,病理特点,常用抗肿瘤药物,诊断,标准,抗肿瘤药物的肝损伤发生机制,3,总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的,Company Logo,发生机制,免疫介导,代谢异常,线粒体损伤,(,三步模型,),肝损害,Company Logo发生机制免疫介导代谢异常线粒体损伤(,4,免疫介导的肝损害,药物,细胞毒及免疫复合物,细胞和体液免疫系统,激活,介导,免疫介导的肝损害药物细胞毒及免疫复合物细胞和体液免疫系统激活,5,代谢异常引起的肝损害,药物代谢酶的活性,药物原形和中间代谢产物,破坏肝细胞的基本结构,直接毒性作用,损伤肝细胞,导致细胞外漏,干扰肝细胞内,的代谢过程,导致,肝内胆汁淤积,脂肪变性,坏死,遗传多态性,肝损伤,代谢异常引起的肝损害药物代谢酶的活性药物原形和中间代谢产物,6,初始损伤,活性代谢产物通过广泛的机制引起细胞应激,谷胱甘肽,(glutathione,，,GSH),耗竭,.,与酶、脂类、核酸和其他细胞结构结合,细胞内底物的积累造成继发毒性致肝细胞损伤,结果,线粒体损伤,初始损伤活性代谢产物通过广泛的机制引起细胞应激谷胱甘肽(gl,7,右上腹痛、门静脉高压和腹水,肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死,对于病因明确的胆汁淤积, 因肝细胞内充满脂肪小泡,肝区胀痛或伴有恶心、呕吐、疲劳等,高度气球样变的肝细胞最终可发生溶解坏死,3潘模英,倪秀雄,姚琦,等.,肝损害大多出现在用药14周内,紫杉醇4 mg/(kgd)和环磷酰胺30mg/(kgd),中国药理学与毒理学杂志2011 年 8月第 25卷第4 期,化疗药物可引起肝细胞与胆汁排,转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶,一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停药或减量，并根据肝损害程度决定下一步治疗策略。,抗肿瘤药物肝损伤机理及防治,泌有关的细胞器的损伤,损害毛,构的破坏、硬化,引起胆汁淤积。,环磷酰胺致BALB/c小鼠肝损伤的组织学研究J.,肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死,抗肿瘤药物的肝损伤发生机制,连续5 d,停药后7 d,取病理观察,化疗药物引起的肝静脉内皮细胞损害导致静脉硬化和血栓形成,激活,Bcl,一,2,家族,中,促凋亡,(Bax,、,Bak,、,Bad),和抗凋亡,(Bcl,一,2,，,Bcl,一,xL),蛋白,严重细胞应激激活内质网通路,死亡受体放大通路间接引起,特定的免疫反应,激活,MPT,溶酶体通透性增加,轻度细胞应激,线粒体通透性转换,(,MPT,),右上腹痛、门静脉高压和腹水激活Bcl一2家族中促凋亡(Bax,8,MPT,允许大量涌入的质子通过线粒体内膜，终止线粒体,ATP,的合成,内膜中释放细胞色素,C,和其他促凋亡线粒体蛋白质进人细胞质,线粒体,ATP,耗竭引起线粒体基质扩张和外膜通透性增加,细胞坏死或凋亡,损害线粒体功能和能源生产会导致细胞凋亡或细胞坏死,MPT允许大量涌入的质子通过线粒体内膜，终止线粒体ATP的合,9,总纲,中西医,药物防治,病理特点,常用抗肿瘤药物,诊断,标准,抗肿瘤药物的肝损伤发生机制,10,总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的,肝细胞坏死,临床表现,轻者,表现,重者,症状,类似于病毒性肝炎,类似于急性肝炎,中间毒性,产物,肝细胞坏死,与蛋白质结合,自身免疫性肝细胞损伤,转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶,恶心、呕吐、上腹疼痛、黄疸,肝细胞坏死临床表现轻者表现重者症状类似于病毒性肝炎类似于急性,11,肝细胞肿大,胞浆疏松呈网状、半透明（称胞浆疏松化）,肝细胞肿大,胞浆疏松呈网状、半透明（称胞浆疏松化）,12,进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变,进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变,13,肝细胞坏死,高度气球样变的肝细胞最终可发生溶解坏死,肝细胞坏死高度气球样变的肝细胞最终可发生溶解坏死,14,实验研究,叶明霞,1,等报道环磷酰胺可致小鼠肝组织广泛性的中重度水变性、肝窦受挤压、结构不清、灶状坏死,炎性细胞浸润。,1,叶明霞,陶迎红,周顺长,.,环磷酰胺致,BALB/c,小鼠肝损伤的组织学研究,J.,实验动物科学, 2008, 25(2): 7-9.,实验研究叶明霞1等报道环磷酰胺可致小鼠肝组织广泛性的中,15,新型铂类化合物,LLC-0601,与,顺,铂对,SD,大鼠的肝毒性,新型铂类化合物,LLC-0601 70mg/kg,、顺铂,2mg/kg,对大鼠尾静脉,注射,(,连续,2,天间隔,5,天,6,次,),大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。,2,王振宇等,.,新型铂类化合物,LLC-0601,与,顺,铂对,SD,大鼠的肝毒性,J.,中国药理学与毒理学杂志,2011,年,8,月第,25,卷第,4,期,新研究,发现,新型铂类化合物LLC-0601 与顺铂对 SD大鼠的肝毒性,16,肝细胞脂肪变性,对于病因明确的胆汁淤积,因,肝细胞内充满脂肪小泡,血清转氨酶升高,肝区胀痛或伴有恶心、呕吐、疲劳等,肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死,病理表现,临床表现,肝细胞脂肪变性对于病因明确的胆汁淤积, 因肝细胞内充满脂肪,17,肝细胞充满脂质，呈空泡状,肝细胞充满脂质，呈空泡状,18,3潘模英,倪秀雄,姚琦,等.,ALT23倍ULN且ALP2倍ULN或ALT/ALP,紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验研究J.,进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变,有的淤血区连成淤血带。,1叶明霞,陶迎红,周顺长.,肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断,初发症状可能有发热、皮疹和瘙痒等过敏现象,紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验,抗肿瘤药物的肝损伤发生机制,现肝静脉阻塞综合征，表现为黄疸、肝肿大,死亡受体放大通路间接引起,肝损害大多出现在用药14周内,紫杉醇4 mg/(kgd)和环磷酰胺30mg/(kgd),化疗药物引起的肝静脉内皮细胞损害导致静脉硬化和血栓形成,肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象,Company Logo,肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断,(ALT和 ALP值以ULN 的倍数表示),符合以下条件时，认为化疗药性肝损害,MPT允许大量涌入的质子通过线粒体内膜，终止线粒体ATP的合成,肝小叶中央静脉周围大部分肝,细胞排列不规律，呈空泡状，胞核被挤至一侧。,3潘模英,倪秀雄,姚琦,等.肝小叶中央静脉周围大部分肝,19,紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验,对荷瘤小鼠腹腔注射药物,紫杉醇,4 mg/(kgd),和环磷酰胺,30mg/(kgd),肝组织病理学检查表现为脂肪变性,连续,5 d,停药后,7 d,取病理观察,3,潘模英,倪秀雄,姚琦,等,.,紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验研究,J.,黑龙江医药科学, 2004, 27(3): 17-18.,20,紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验对荷瘤小鼠腹腔注射药物,20,损伤,引起,毛细胆管小叶间胆管,胆汁淤积,胆汁淤积,碱性磷酸酶,临床表现,化疗药物可引起肝细胞与胆汁排,泌有关的细胞器的损伤,损害毛,细胆管、小叶间胆管,引起胆管结,构的破坏、硬化,引起胆汁淤积。,损伤引起毛细胆管小叶间胆管胆汁淤积胆汁淤积碱性磷酸酶临床表,21,抗肿瘤药物肝损伤机理及防治课件,22,Robinson,等报道了,2,例肝衰竭事件,是由于吉西他滨引起的胆汁阻塞导致,Robinson等报道了2例肝衰竭事件,是由于吉西他滨引起的,23,肝血管损害,血管损害,临床表现,病变部位,发病机制,肝静脉的末梢血管或小叶中央静脉,右上腹痛、门静脉高压和腹水,化疗药物引起的肝静脉内皮细胞损害导致静脉硬化和血栓形成,不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病,特别是大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易引起,肝血管损害血管损害临床表现病变部位发病机制肝静脉的末梢血管或,24,肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断,肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断,25,淤血以中央静脉为中心。中央静脉及其周围的肝窦明显扩张，充满红细胞。有的淤血区连成淤血带。小叶中央区的肝细胞萎缩、消失，致使肝细胞索稀疏、离散、紊乱。,淤血以中央静脉为中心。中央静脉及其周围的肝窦明显扩张，充满红,26,总纲,中西医,药物防治,病理特点,常用抗肿瘤药物,诊断,标准,抗肿瘤药物的肝损伤发生机制,27,总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的,Company Logo,常用抗肿瘤药物,烷化剂,抗代谢药,抗肿瘤抗生素,植物来源,其他,分,5,类,肝脏功能损害,Company Logo常用抗肿瘤药物烷化剂抗代谢药抗肿瘤抗,28,抗肿瘤药物的肝损伤发生机制,内膜中释放细胞色素C 和其他促凋亡线粒体蛋白质进人细胞质,环磷酰胺致BALB/c小鼠肝损伤的组织学研究J.,活性代谢产物通过广泛的机制引起细胞应激,大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。,肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断,肝细胞肿大,胞浆疏松呈网状、半透明（称胞浆疏松化）,新型铂类化合物LLC-0601 70mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次),MPT允许大量涌入的质子通过线粒体内膜，终止线粒体ATP的合成,肝损害大多出现在用药14周内,进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变,肝组织病理学检查表现为脂肪变性,淤血以中央静脉为中心。,Robinson等报道了2例肝衰竭事件,是由于吉西他滨引起的胆汁阻塞导致,吡柔比星有时会引起肝功能异常，但不严重,淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳性,紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验,大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。,紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验,停药后肝损害改善，再次用药后肝损害,紫杉醇4 mg/(kgd)和环磷酰胺30mg/(kgd),新型铂类化合物LLC-0601 70mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次),一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停药或减量，并根据肝损害程度决定下一步治疗策略。,肝区胀痛或伴有恶心、呕吐、疲劳等,Company Logo,肝小叶中央静脉周围大部分肝 细胞排列不规律，呈空泡状，胞核被挤至一侧。,肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死,细胆管、小叶间胆管,引起胆管结,化疗药物可引起肝细胞与胆汁排,有的淤血区连成淤血带。,疗后出现临床症状或血生化指标异常，,淤血以中央静脉为中心。,大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。,严重细胞应激激活内质网通路,环磷酰胺致BALB/c小鼠肝损伤的组织学研究J.,转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶,大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。,新型铂类化合物LLC-0601 与顺铂对 SD大鼠的肝毒性J.,抗肿瘤药物的肝损伤发生机制,抗肿瘤药物的肝损伤发生机制,激活Bcl一2家族中促凋亡(Bax、Bak、Bad)和抗凋亡(Bcl一2，Bcl一xL)蛋白,1叶明霞,陶迎红,周顺长.,Company Logo,主要药物,其他抗肿瘤药,植物来源的抗肿瘤药,抗肿瘤抗生素类,抗代谢药,烷化剂,环磷酰胺可致转氨酶升高，,停药后可恢复,吡柔比星有时会引起肝功能异常，但不严重,放线菌素,D,可产生肝肿大及肝功能异常。,少数患者接受大剂量丝裂霉素,C,治疗后，出,现肝静脉阻塞综合征，表现为黄疸、肝肿大,及腹水等。,抗肿瘤药物的肝损伤发生机制新型铂类化合物LLC-0601 7,29,总纲,中西医,药物防治,病理特点,常用抗肿瘤药物,诊断,标准,抗肿瘤药物的肝损伤发生机制,30,总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的,临床分型,ALT,2,3,倍,ULN,或结合胆红素,2,倍,ULN,或,AST,、,ALP,、总胆红素升高,(,其中一项必须,2,倍,ULN),特征,肝损伤型,肝细胞型,胆汁淤,积型,混合型,ALT,2,3,倍,ULN,，,ALP,正常或,ALT/ALP,5,(ALT,和,ALP,值以,ULN,的倍数表示,),ALP,2,倍,ULN,或,ALT/ALP,2,ALT,2,3,倍,ULN,且,ALP,2,倍,ULN,或,ALT/ALP,介于,2,5,之间,临床分型ALT23倍ULN或结合胆红素2倍ULN或AS,31,凡具备上述加上条中任意两项即可考虑诊断为抗肿瘤药物引起的肝损害,诊断,淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳性,初发症状可能有发热、皮疹和瘙痒等过敏现象,肝损害大多出现在用药,1,4,周内,肝炎标志物阴性,周围血液中嗜酸粒细胞,6%,肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象,再次给药后又发生肝损害,符合以下条件时，认为,化疗,药性肝损害,的可能性较大 ：化疗前无基础疾病，化,疗后出现临床症状或血生化指标异常，,停药后肝损害改善，再次用药后肝损害,出现更加迅速和严重。,凡具备上述加上条中任意两项即可考虑诊断为抗肿瘤药物引,32,总纲,中西医,药物防治,病理特点,常用抗肿瘤药物,诊断,标准,抗肿瘤药物的肝损伤发生机制,33,总纲中西医药物防治病理特点常用抗肿瘤药物诊断标准抗肿瘤药物的,细胞内底物的积累造成继发毒性致肝细胞损伤,肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死,Company Logo,大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。,新型铂类化合物LLC-0601 70mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次),新型铂类化合物LLC-0601 70mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次),肝组织病理学检查表现为脂肪变性,恶心、呕吐、上腹疼痛、黄疸,进一步发展,肝细胞肿大呈球形,胞浆几乎透明,称气球样变,紫杉醇4 mg/(kgd)和环磷酰胺30mg/(kgd),肝小叶中央静脉周围大部分肝 细胞排列不规律，呈空泡状，胞核被挤至一侧。,连续5 d,停药后7 d,取病理观察,3潘模英,倪秀雄,姚琦,等.,ALT23倍ULN或结合胆红素2倍ULN或AST、ALP、总胆红素升高(其中一项必须2倍ULN),肝静脉的末梢血管或小叶中央静脉,线粒体ATP耗竭引起线粒体基质扩张和外膜通透性增加,激活Bcl一2家族中促凋亡(Bax、Bak、Bad)和抗凋亡(Bcl一2，Bcl一xL)蛋白,化疗药物可引起肝细胞与胆汁排,有的淤血区连成淤血带。,与酶、脂类、核酸和其他细胞结构结合,新型铂类化合物LLC-0601 与顺铂对 SD大鼠的肝毒性,肝中央静脉及肝窦明显扩张,肝细胞萎缩,肝细胞索变窄甚至离断,肝损害大多出现在用药14周内,肝组织病理学检查表现为脂肪变性,药物原形和中间代谢产物,紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验,新型铂类化合物LLC-0601 70mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次),与酶、脂类、核酸和其他细胞结构结合,有的淤血区连成淤血带。,新型铂类化合物LLC-0601 70mg/kg、顺铂2mg/kg对大鼠尾静脉注射(连续2天间隔5天,6次),抗肿瘤药物的肝损伤发生机制,抗肿瘤药物的肝损伤发生机制,大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死，肝窦内淋巴细胞浸润。,抗肿瘤药物的肝损伤发生机制,Robinson等报道了2例肝衰竭事件,是由于吉西他滨引起的胆汁阻塞导致,肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死,右上腹痛、门静脉高压和腹水,中国药理学与毒理学杂志2011 年 8月第 25卷第4 期,右上腹痛、门静脉高压和腹水,不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病,特别是大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易引起,肝区胀痛或伴有恶心、呕吐、疲劳等,一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停药或减量，并根据肝损害程度决定下一步治疗策略。,细胞内底物的积累造成继发毒性致肝细胞损伤,肝损害的药物防治,一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停药或减量，并根据肝损害程度决定下一步治疗策略。对抗肿瘤药物引起的肝损害目前尚缺乏特异性药物，可考虑应用保肝药物,细胞内底物的积累造成继发毒性致肝细胞损伤肝中央静脉及肝窦明显,34,