晚期结直肠癌的治疗课件

,编辑版ppt,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,转移性结直肠癌的治疗进展,1,编辑版ppt,转移性结直肠癌的治疗进展1编辑版ppt,肿瘤内科医生面临的问题,治疗目的：治愈 ？ 姑息性 ？,患者状况：,年龄、,ECOGPS,方案选择：强,与,弱、疗效,与,毒性、标准方案,与,改良方案,NCCN,指南,和,个体化,整体规划 权衡利弊,2,编辑版ppt,肿瘤内科医生面临的问题 治疗目的：治愈 ？ 姑息性 ？2编,转移性结直肠癌的治疗,1,、,新辅助治疗,2,、解救治疗,3,编辑版ppt,转移性结直肠癌的治疗 1、新辅助治疗 3编辑版ppt,五年生存,30-40%,可切除,: 10-20%,不可切除,: 80-90%,1-2%,4,编辑版ppt,五年生存30-40%可切除: 10-20%不可切除: 8,新辅助治疗,利：有效率,-,切除率,-,生存期,弊：脏器毒性、,化疗,CR,后，80肿瘤仍然存在，,医生难判断切除的位置和边界，,使可切除变为,“,不可切除,”,；,手术时机,新辅助化疗是把“双刃剑”,可切除,-,新辅助治疗 ？,不可切除,-,新辅助治疗 ！,5,编辑版ppt,新辅助治疗利：有效率-切除率-生存期5编辑版ppt,结直肠癌肝转移可切除的定义,过去,:,影响切除的因素如转移灶的大小、位置、数目、肝外转移,现在：,不同的中心,可切除标准不一样,手术的两个前提条件,:,手术的安全性,:,手术后的残余肝脏,30%,（,40%,）,手术的彻底性,:,手术能达到,R0,的切除,Nordlinger B. Annals of oncology,2009,6,编辑版ppt,结直肠癌肝转移可切除的定义过去: Nordlinger B.,可切除肝转移新辅助化疗的作用,EORTC intergroup trial 40983,Randomize,Surgery,FOLFOX4,FOLFOX4,Surgery,6 cycles,(3 months),N=364 patients,6 cycles,(3 months),Nordlinger et al. ASCO 2007 Lancet 2008,7,编辑版ppt,可切除肝转移新辅助化疗的作用EORTC intergrou,Progression-free survival in eligible patients,HR= 0.77,;,CI:,0.60-1.00,p=0.041,Periop CT,28.1%,36.2%,+8.1%At 3 years,(years),0,1,2,3,4,5,6,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,O,N,Number of patients at risk :,125,171,83,57,37,22,8,115,171,115,74,43,21,5,Surgery only,Nordlinger et al. ASCO 2007,8,编辑版ppt,Progression-free survival in e,可切除,不可切除,?,9,编辑版ppt,可切除 不可切除 ?9编辑版ppt,Complete response:,7 (3.8%),Partial response:,73 (40.1%),Stable disease:,64 (35.2%),Progressive disease:,12 (6.6%),8 progressed after 3-4 cycles, 3 were resected4 progressed after 6 cycles, 1 was resected,Not evaluable,26 (14.3%),Ineligible,7,Benign lesion,3,3 cycles,12,No follow-up measures,4,EORTC40983:,术前化疗后,RECIST,缓解率,Nordlinger B, et al. ASCO 2007 Abstract LBA5,10,编辑版ppt,Complete response:7 (3.8%)Par,新辅助化疗应注意,手术不能切除的肝转移,要严密监控新辅助化疗，病灶一旦可以切除，,应尽快手术；,不要过分等待最佳疗效的出现，术前过多的化疗会导致,肝损伤，手术的过度推迟，会延误手术时机；,手术能切除的肝转移,可以术前化疗，避免过度,11,编辑版ppt,新辅助化疗应注意 手术不能切除的肝转移11编辑版ppt,可切除肝转移癌是否都应新辅助治疗,多发转移,转移癌,cm,同时性肝转移,原发癌的,N,分期,CEA,、,CA199,水平,存在,2,危险因素，最好采用新辅助治疗,Nordlinger B annnals of oncology 2009,12,编辑版ppt,可切除肝转移癌是否都应新辅助治疗多发转移Nordlinger,不可切除肝转移新辅助治疗的作用,有效率切除率生存率,13,编辑版ppt,不可切除肝转移新辅助治疗的作用有效率切除率生存,转移性结直肠癌的治疗,1,、,新辅助治疗,2,、解救治疗,14,编辑版ppt,转移性结直肠癌的治疗 1、新辅助治疗 14编辑版ppt,晚期大肠癌的治疗,从单药到多种选择,-,整体规划治疗之路,药物:,5-,Fu,希罗达，,S1，,草酸铂，,CPT-11，,雷替曲塞,贝伐单抗，西妥昔单抗 .,方案：,IFL，FOLFOX，FOLFIRI，IROX，FOLFOXIRI,或,贝伐单抗，西妥昔单抗,15,编辑版ppt,晚期大肠癌的治疗从单药到多种选择 - 整体规划治疗之路,晚期大肠癌的化疗,旧模式：“化疗疾病进展更换化疗方案”,-,肿瘤不息，化疗不止,新观念：,晚期肠癌是,“慢性病”,，难以治愈,重点是控制肿瘤发展 ，提高生活质量,-,患者与肿瘤共存,16,编辑版ppt,晚期大肠癌的化疗 旧模式：“化疗疾病进展更换化疗方案”,晚期大肠癌治疗的策略,开始就要综合考虑整体规划治疗,权衡各个治疗阶段疗效和毒性的利弊,17,编辑版ppt,晚期大肠癌治疗的策略 开始就要综合考虑整体规划治疗17编辑,整体规划 合理安排,选择一线治疗方案时，要计划好后续治疗的选择,不能治愈者,，一个方案不一定用到疾病进展，可以在疾,病进展前更换为下一个治疗方案；,强烈治疗与维持治疗期交替,-,治疗的时限问题,维持治疗问题,有可能治愈者,，如肝转移，可以选择强烈方案，,缩小肿瘤，增加,R0,切除的机会。,18,编辑版ppt,整体规划 合理安排选择一线治疗方案时，要计划好后续治疗,规划治疗的具体环节,根据,治疗前后病灶,的部位、大小和数目，决定后续治疗,根据,体力状况,，个体化选择方案，计划好各个时期可能,使用的药物,了解,药物相关毒性,，主动采取方案干预以降低毒性,开始时尽可能选择较为强烈的治疗，即联合化疗,+,靶向药物,19,编辑版ppt,规划治疗的具体环节 根据治疗前后病灶的部位、大小和数,治疗方案的选择,化疗是,“,三药联合,”,还是,“,二药联合,”,；,化疗联合靶向药物的最佳方案,序贯还是同时 ？,治疗的理想期限多长 ,stop and go ?,“,stop,”,是全停还是用氟嘧啶类药物、雷替曲噻、或靶向药维持 ？,如何实现真正的个体化 ？,-,理想模式：量体裁衣，最大获益，最小毒性,20,编辑版ppt,治疗方案的选择 化疗是 “三药联合” 还是 “二药联合”,结直肠癌个体化治疗的问题,分子分型筛选出化疗获益人群,1.,辅助治疗,-II,期患者是首要目标人群,2.,解救治疗,选择患者适合的药物,5Fu,、,CPT-11,、,Oxaliplatin,、,Cetuximab,、,Bevacizumab,21,编辑版ppt,结直肠癌个体化治疗的问题分子分型筛选出化疗获益人群21编辑版,潜在的结肠癌疗效预测标志物,Meropol NJ, et al. ASCO 2008,药物,标记物,Fluoropyrimidines,TS,DPD,*, TP,MSI, MTHFR expression/polymorphisms,Irinotecan,UGT polymorphisms,*,MSI,transporter polymorphisms,Oxaliplatin,ERCC1, GST P1, XPD expression, transporter polymorphisms,EGFR antibodies,Gene amplification/polymorphism,RAS mutation, BRAF mutation, ligand expression, PTEN expression, VEGF levels,VEGF inhibitors,VEGF polymorphisms, ICAM polymorphisms/levels, E-selectin levels, HIF1, Glut-1,VEGFR,gene expression,General,Circulating tumor cells,*,FDA recognized,22,编辑版ppt,潜在的结肠癌疗效预测标志物Meropol NJ, et al,不同基因型之间,AUC SN-38G/AUC SN-38,的比较,a Kruskal-Wallis,检验,b Mann-Whitney U,检验,基因型,AUC SN-38G/AUC SN-38,中位值,标准差,范围,P,UGT1A1*28,TA6/6,3.178,1.930,0.5098.622,0.048,a,TA6/7,3.330,1.654,1.3197.342,TA7/7,1.488,0.091,1.4241.553,UGT1A1*6,G/G,2.924,1.973,0.5098.622,0.591,b,G/A,3.759,1.458,1.1605.510,UGT1A1*28+*6,野生型,3.079,2.248,4.5088.622,0.232,a,一个变异基因,3.510,1.580,1.1607.342,两个变异基因,1.448,1.184,1.3193.792,23,编辑版ppt,不同基因型之间AUC SN-38G/AUC SN-38的比较,结直肠癌的靶向治疗,靶向,EGFR,的单抗,-,西妥昔单抗,-,帕尼单抗,Kras,的故事还在延续,靶向,VEGF,的单抗,-,贝伐珠单抗,故事刚刚开始,.,24,编辑版ppt,结直肠癌的靶向治疗靶向EGFR的单抗24编辑版ppt,CRYSTAL：FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗,疗效,西妥昔单抗,+FOLFIRI,(n=599),西妥昔单抗,(n=599),P,CR (%),0.5,0.3,-,PR (%),46.4,38.4,-,ORR (%),46.9,38.7,0.004,SD (%),37.4,46.7,-,转移灶手术切除率,(%),7.0,3.7,0.002,根治性,R0,切除率,(%),4.8,1.7,0.002,Van Custem E, et al. NEJM 2009; 360:1408-1417.,CRYSTAL,25,编辑版ppt,CRYSTAL：FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗疗效西妥,K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗联合FOLFIRI较FOLFIRI显著延长PFS,Van Custem E, et al. NEJM 2009; 360:1408-1417.,HR=0.68,95%CI=0.50-0.94,P=0.02,时间,(,月,),无进展生存概率,西妥昔单抗,+FOLFIRI (n=172),FOLFIRI (n=176),9.9,8.7,+1.2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,CRYSTAL,26,编辑版ppt,K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗联合FOLFIRI较FOL,K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗联合FOLFIRI的总生存期突破2年,Van Custem E, et al. NEJM 2009; 360:1408-1417.,CRYSTAL,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,6,12,18,24,30,36,时间,(,月,),生存概率,24.9,21.0,西妥昔单抗,+FOLFIRI (n=172),FOLFIRI (n=176),HR=0.84,95%CI=0.64-1.11,P=NS,+3.9,2,年,27,编辑版ppt,K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗联合FOLFIRI的总生存,开普拓联合西妥昔单抗的重要研究,开普拓联合西妥昔单抗逆转耐药，显著延缓进展,1. Cunningham D, et al. NEJM 2004; 351:337-345.,2. Sobrero AF, et al. J Clin Oncol 2008; 26:2311-2319.,研究名称,研究组,对照组,结果,(,研究组,vs.,对照组,),BOND,1,(,二线,),开普拓,+,西妥昔单抗,西妥昔单抗,中位,TTP,：,4.1,个月,vs. 1.5,个月,(P0.0001),6,个月,OS,：,66% vs. 58% (P=0.48),ORR,：,22.9% vs. 10.8% (P=0.007),DCR,：,55.5% vs. 32.4% (P0.001),EPIC,2,(,二线,),开普拓,+C,开普拓,中位,PFS,：,4.0,个月,vs. 2.6,个月,(P,0.0001),中位,OS,：,10.7,个月,vs. 10.0,个月*,(P=0.71),ORR,：,16.4% vs. 4.2% (P0.0001),28,编辑版ppt,开普拓联合西妥昔单抗的重要研究开普拓联合西妥昔单抗逆转耐药,Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO Congress 2009; Abstract No: 6079,OPUS-,根据,KRAS,突变状态的疗效数据（,2009,年更新）,29,编辑版ppt,Bokemeyer C, et al. ECCO/ESMO,KRAS,野生型亚组：西妥昔单抗,+,开普拓,vs.,西妥昔单抗,+,奥沙利铂,联合同一个靶向药物，不同化疗的,OS,获益不同,1.,奥沙利铂,+,西妥昔单抗,(KRAS,野生型,),2.,开普拓,+,西妥昔单抗,(KRAS,野生型,),1. Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.,2. Koehne, et al. Annals of oncology.2010, 134-139,3.,Bokemeyer C, et al. 2010 ASCO Abstract 3506.,NORDIAC VII,1,FLOX,FLOX+C225*,FLOX+C225*,P,中位,PFS (,月,),8.7,7.9,0.66,ORR (%),47,46,51,0.87,中位,OS (,月,),22.0,20.1,21.4,NS,COIN,2,FOLFOX,FOLFOX+C225,P,中位,PFS (,月,),8.6,8.6,0.6,ORR (%),50,59,0.015,中位,OS (,月,),17.9,17,1.038,CRYSTAL,3,FOLFIRI,FOLFIRI+C225,P,中位,PFS (,月,),7.6,9.6,0.0001,ORR (%),38.5,57.3,0.0001,中位,OS (,月,),19.5,23.5,0.0062,奥沙利铂无,OS,获益,开普拓有,OS,获益,30,编辑版ppt,KRAS野生型亚组：西妥昔单抗+开普拓 vs. 西妥昔单抗+,西妥昔单抗,+,开普拓,vs.,西妥昔单抗,+,奥沙利铂：全组,(ITT),联合同一个靶向药物，不同化疗,PFS/RR,获益不同,NORDIAC VII,1,FLOX,FLOX+C225*,FLOX+C225*,P,中位,PFS (,月,),7.9,8.3,7.3,NS,ORR (%),41,49,47,NS,OPUS,2,FOLFOX,FOLFOX+C225,P,中位,PFS (,月,),7.2,7.2,0.617,ORR (%),36,46,0.064,CRYSTAL,3,FOLFIRI,FOLFIRI+C225,P,中位,PFS (,月,),8.0,8.9,0.048,ORR (%),38.7,46.9,0.0038,*连续；*间歇,1. Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.,2. Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008; 27:663-671.,3. Van Custem E, et al. NEJM 2009; 360:1408-1417.,1.,奥沙利铂,+,西妥昔单抗,(,全组,),2.,开普拓,+,西妥昔单抗,(,全组,),奥沙利铂无获益,开普拓有获益,31,编辑版ppt,西妥昔单抗+开普拓 vs. 西妥昔单抗+奥沙利铂：全组 (I,FOLFOX/FOLFIRI联合靶向药物一线治疗mCRC的临床研究结果(OS),中位,OS,(P,值,),FOLFOX+,西妥昔单抗,FOLFIRI+,西妥昔单抗,FOLFOX,+,贝伐单抗,FOLFIRI,+,贝伐单抗,BICC-C,第二阶段,28 vs. 23.1,(0.037),NO 16966,21.3 vs. 19.9,(0.0769),CRYSTAL,(,野生型,),23.5 vs. 20.0,(0.0094),OPUS,22.8 vs. 18.5,(0.3854),COIN,(,野生型,),17.9 vs. 17.0,(1.038),32,编辑版ppt,FOLFOX/FOLFIRI联合靶向药物一线治疗mCRC的,西妥昔单抗,帕尼单抗,CRYSTAL,1,COIN,2,NORDIC VII,3,PRIME,4,化疗,FOLFIRI,XELOX/FOLFOX,FLOX,FOLFOX,n,666,729,566,656,OS,月,HR p,值,23.5,vs 20.00.796 0.0093,17.0 vs 17.91.0380.68,19.7 vs 20.41.060.67,23.9 vs 19.70.830 0.07,PFS,月,HR p,值,9.9,vs 8.4 0.696 0.0012,8.6 vs 8.6 0.959 0.60,8.3 vs 7.90.890.31,9.6 vs 8.00.8000.02,ORR (%) p,值,57,vs 400.0001,64 vs 570.049,49 vs 410.15,55 vs 480.07,1. Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010; 2. Maughan, et al. ASCO 2010,3. Tveit, et al. ESMO 2010;,4. Douillard,et al. JCO 2010,EGFR抑制剂联合不同化疗方案用于KRAS野生型mCRC患者结果不一致,33,编辑版ppt,西妥昔单抗帕尼单抗CRYSTAL1COIN2NORDIC V,C225,耐药机制的探讨,Fan Z, et al. Cancer Res 2007,67:8240,结直肠癌对C225的耐药，是通,过对EGFR的抑制，启动 Src 激,酶介导的信号通路，绕过了细,胞生长、存活对EGFR 的依赖。,34,编辑版ppt,C225耐药机制的探讨Fan Z, e,奥沙利铂对Src的激活作用,Kopetz S, et al. Cancer Res 2009,35,编辑版ppt,奥沙利铂对Src的激活作用Kopetz S, et al.,KRAS G13D突变对接受一线化疗联合或不联合西妥昔单抗的转移性结直肠癌患者的影响：汇总分析,Tejpar S, et al.,ASCO 2011 Abstract 3511.,36,编辑版ppt,KRAS G13D突变对接受一线化疗联合或不联合西妥昔单抗,所有KRAS突变都一样吗？,CRC,患者的,KRAS,突变发生率：,40%,氨基酸替代,核酸替代,相对发生率,(%),绝对发生率,(%),密码子,12,突变,天冬氨酸,(G 12D),G35A,32.5,13,缬氨酸,(G 12V),G35T,22.5,9,半胱氨酸,(G 12C),G34T,8.8,3,丝氨酸,(G 12S),G3A,7.8,3,丙氨酸,(G 12A),G35C,6.4,3,精氨酸,(G 12R),G34C,0.9,0.4,密码子,13,突变,天冬氨酸,(G 13D),G38A,19.5,8,其他突变,1.8,0.7,37,编辑版ppt,所有KRAS突变都一样吗？CRC患者的KRAS突变发生率：,化疗难治性mCRC中KRAS突变的不同效应,KRAS G13D,突变患者的预后更差,0.1,1.0,10.0,西妥昔单抗更好,无西妥昔单抗更好,KRAS,亚组,中位时间,(,月,) 95% CI,西妥昔单抗,vs.,无西妥昔单抗,HR 95% CI,OS,野生型,10.1 9.4-11.3 vs. 5.0 4.2-5.5,0.60 0.44-0.81,G13D,突变型,7.6 5.7-20.5 vs. 3.6 2.2-4.8,0.40 0.13-1.28,其他突变型,5.7 4.96-6.8 vs. 4.7 3.6-6.7,1.07 0.74-1.60,PFS,野生型,4.2 3.9-5.4 vs. 1.9 1.8-2.0,0.42 0.32-0.56,G13D,突变型,4.0 1.9-6.2 vs. 1.7 1.5-1.7,0.53 0.16-1.73,其他突变型,1.9 1.8-2.8 vs. 1.8 1.7-1.9,0.93 0.71-1.39,38,编辑版ppt,化疗难治性mCRC中KRAS突变的不同效应KRAS G13D,汇总分析：患者基线人口学与疾病特征,KRAS,野生型,(n=845),KRAS G13D,(n=83),其他,KRAS,突变,(n=250),特征,(%),仅化疗,(n=447),化疗,+,西妥昔,单抗,(n=398),仅化疗,(n=41),化疗,+,西妥昔,单抗,(n=42),仅化疗,(n=201),化疗,+,西妥昔,单抗,(n=249),男性,/,女性,60/40,60/40,51/49,62/38,58/42,58/42,年龄,中位,(,岁,),59.0,61.0,63.0,63.0,63.0,61.5,范围,(,岁,),53-84,24-79,37-80,35-82,30-83,22-80,65,岁,/65,岁,66/34,62/38,59/41,52/48,58/42,61/38,ECOG PS 0-1,95,95,88,98,97,94,仅肝转移,21,23,22,26,28,23,累及病灶,2,83,86,76,69,85,84,39,编辑版ppt,汇总分析：患者基线人口学与疾病特征KRAS野生型 (n=84,汇总分析：KRAS突变状态与疗效 (化疗组),PFS,野生组,(n=447),G13D,突变组,(n=41),G12V,突变组,(n=53),其他突变组,(n=146),中位时间,(,月,),7.6,6.0,8.6,8.1,95%CI,7.4-8.4,5.4-7.8,7.2-9.5,7.2-9.4,OS,野生组,(n=447),G13D,突变组,(n=41),G12V,突变组,(n=53),其他突变组,(n=146),中位时间,(,月,),19.5,14.7,17.8,17.7,95%CI,17.6-21.1,12.4-19.4,15.5-21.7,15.3-20.5,PFS,：,KRAS G13D vs.,其他突变,HR=1.54,，,P=0.0847,OS,：,KRAS G13D vs.,其他突变,HR=1.39,，,P=0.0988,40,编辑版ppt,汇总分析：KRAS突变状态与疗效 (化疗组)PFS野生组G1,KRAS突变状态与疗效 (CRYSTAL/OPUS),CRYSTAL,野生组,(n=350),G13D,突变组,(n=29),G12V,突变组,(n=40),其他突变组,(n=114),中位,PFS (,月,),8.4,7.4,8.2,7.7,95%CI,7.4-9.2,5.6-,6.5-11.3,7.2-9.4,OPUS,野生组,(n=97),G13D,突变组,(n=12),G12V,突变组,(n=13),其他突变组,(n=34),中位,PFS (,月,),7.2,5.6,9.4,8.8,95%CI,5.6-7.4,1.8-7.2,6.5-9.5,5.8-11.0,41,编辑版ppt,KRAS突变状态与疗效 (CRYSTAL/OPUS)CRYS,KRAS突变状态和治疗效应：PFS,治疗与,KRAS,突变状态的交互效应显著，缓解率：,P=0.0001,KRAS G13D,患者的相对治疗效应与,KRAS,野生型患者相似,研究,人群,中位,(,月,),化疗,+,利妥昔单抗,vs.,化疗,HR (95% CI),汇总分析,KRAS,野生型,(n=845),KRAS G13D,突变,(n=83),KRAS G12V,突变,(n=125),KRAS,其他突变,(n=325),9.6 vs.,7.6,7.4 vs. 6.0,5.6 vs. 8.8,6.7 vs. 8.1,0.66 0.55-0.80,0.60 0.32-1.12,1.55 0.94-2.56,1.37 1.02-1.84,CRYSTAL,KRAS,野生型,(n=666),KRAS G13D,突变,(n=60),KRAS G12V,突变,(n=91),KRAS,其他突变,(n=246),9.9 vs. 8.4,7.5 vs. 7.4,6.7 vs. 8.2,7.1 vs. 7.7,0.69 0.56-0.86,0.72 0.33-1.57,1.43 0.79-2.59,1.19 0.84-1.68,OPUS,KRAS,野生型,(n=179),KRAS G13D,突变,(n=23),KRAS G12V,突变,(n=34),KRAS,其他突变,(n=79),8.3 vs. 7.2,5.7 vs. 5.6,4.4 vs. 9.4,5.5 vs. 8.6,0.57 0.37-0.88,0.40 0.13-1.21,1.69 0.73-4.86,2.06 1.12-3.76,0.1,0.5,1.0,2.0,+,西妥昔单抗更好,42,编辑版ppt,KRAS突变状态和治疗效应：PFS治疗与KRAS突变状态的交,KRAS突变状态和治疗效应：缓解率,治疗与,KRAS,突变状态的交互效应显著，缓解率：,P65,岁,(%),44.0,45.7,1.0,44.8,KRAS,突变,密码子,12/13 (%),80.0/20.0,80.4/19.6,80.2/19.8,女性,/,男性,(%),36.0/64.0,34.8/65.2,35.4/64.4,ECOG PS,：,0/1/2 (%),56.0/38.0/6.0,54.4/41.3/4.4,0.94,55.2/39.6/5.2,病灶数,1/2 (%),38.0/28.0,43.5/30.4,0.68/0.83,40.6/29.2,3/3 (%),22.0/6.0,23.9/0,0.81/0.24,22.9/3.1,未知,(%),6.0,2.2,0.62,4.2,49,编辑版ppt,基线患者人口学与疾病特征 (1)FOLFIRI+CEFOLF,基线患者人口学与疾病特征 (2),FOLFIRI+CE,(n=50),FOLFIRI+B,(n=46),P,所有患者,(n=96),原发肿瘤位置,结肠,/,直肠,(%),56.0/38.0,67.4/30.4,0.30/0.41,61.5/37.5,结直肠,(%),0.0,2.2,0.48,1.0,既往接受治疗,辅助化疗,(%),30.0,17.4,0.16,24.0,放疗,(%),24.0,13.0,0.20,18.8,疾病位置,肝,/,仅限于肝,(%),76.0/,4.0,76.1/,21.1,1.0/,0.01,76.0/12.5,肺,(%),44.0,39.1,0.68,41.7,淋巴结,(%),28.0,23.9,0.82,26.0,腹膜,(%),6.0,6.5,1.0,6.3,其他,(%),30.0,30.4,0.83,30.2,50,编辑版ppt,基线患者人口学与疾病特征 (2)FOLFIRI+CE FOL,治疗经过,FOLFIRI+CE,FOLFIRI+B,所有患者,患者数,41,46,87,治疗持续时间,(,月,),中位,/,范围,3.5/0.03-11.3,5.2/0.03-14.4,4.7/0.03-14.4,数据缺失,N=3,N=2,N=5,每位患者治疗周期,中位,/,范围,7/1-24,12/1-47,9/1-47,FOLFIRI+CE,FOLFIRI+B,P,可评价治疗周期数,N=325,N=553,剂量减少,(%),27.4,14.5,0.0001,治疗延迟,(%),10.5,12.5,0.39,51,编辑版ppt,治疗经过FOLFIRI+CEFOLFIRI+B所有患者患者数,肿瘤缓解情况 (PP),FOLFIRI+CE,(n=41),FOLFIRI+B,(n=46),P,完全缓解,(CR),2.4%,2.2%,1.0,部分缓解,(PR),41.5%,45.7%,0.83,疾病稳定,(SD),46.3%,41.3%,0.67,疾病进展,(PD),9.8%,10.9%,1.0,缓解率,(ORR),95% CI,43.9%,28.7-59.1,47.8%,33.4-62.3,0.83,疾病控制率,(DCR),95% CI,90.2%,81.2-99.3,89.1%,80.1-98.1,1.0,52,编辑版ppt,肿瘤缓解情况 (PP)FOLFIRI+CEFOLFIRI+B,肿瘤缓解情况与KRAS突变类型 (PP),FOLFIRI+CE,FOLFIRI+B,KRAS,密码子,12,KRAS,密码子,13,KRAS,密码子,12,KRAS,密码子,13,患者数,31,10,37,9,CR,3.2%,0.0%,2.7%,0.0%,PR,35.5%,60.0%,40.5%,66.7%,SD,51.6%,30.0%,45.9%,22.2%,PD,9.7%,10.0%,10.8%,11.1%,ORR,38.7%,60.0%,43.2%,66.7%,DCR,90.3%,90.0%,89.2%,88.9%,53,编辑版ppt,肿瘤缓解情况与KRAS突变类型 (PP)FOLFIRI+CE,PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,6,12,18,24,30,36,42,时间,(,月,),PFS,概率,FOLFIRI,P=0.86,HR=1.0,中位：,7.5,个月,中位：,8.9,个月,西妥昔单抗,(n=50),贝伐单抗,(n=46),54,编辑版ppt,PFS1.00.80.60.40.20.0061218243,OS,研究结论：对于,KRAS,突变肿瘤，,FOLFIRI,联合西妥昔单抗与,FOLFIRI,联合贝伐单抗的疗效与生存期无差异,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,12,24,36,48,时间,(,月,),OS,概率,FOLFIRI,西妥昔单抗,(n=50),贝伐单抗,(n=46),P=0.55,HR=0.86,中位：,22.7,个月,中位：,18.7,个月,55,编辑版ppt,OS研究结论：对于KRAS突变肿瘤，FOLFIRI联合西妥昔,VEGF,和,VEGF,受体表达,MAX,研究结果,A.J.Weickhardt,2011 ASCO meeting,贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌,的疗效预测,56,编辑版ppt,VEGF和VEGF受体表达,研究背景,目前贝伐珠单抗在转移性结直肠癌的治疗中没有有效地预测指标,1,尚未有研究验证,VEGFR-2,配体，如,VEGF-C,和,VEGF-D,的疗效预测作用,体外研究显示,VEGF-C,和,VEGF-D,能够通过结合,VEGFR2,刺激血管的生成,2,3,57,编辑版ppt,研究背景目前贝伐珠单抗在转移性结直肠癌的治疗中没有有效地预测,研究背景,AGITG MAX,研究是一个研究者发起的贝伐珠单抗联合含卡培他滨化疗一线治疗转移性结直肠癌的临床研究，主要研究终点为,PFS,471,名患者随机进行,-,卡培他滨组（,C,）,-,卡培他滨联合贝伐珠单抗组（,CB,）,-,卡培他滨、丝裂霉素联合贝伐珠单抗组（,CBM,）,研究结果已经报道：贝伐珠单抗联合化疗可以提高患者的,PFS,，但未能延长患者生存,A.J.Weickhardt. 2011 ASCO meeting,58,编辑版ppt,研究背景AGITG MAX研究是一个研究者发起的贝伐珠单抗联,结 果,59,编辑版ppt,结 果59编辑版ppt,分子靶向治疗的问题,不同,CRC,可能存在复杂的基因结构，全面分析,EGFR,信号通路分子，应该作为靶向,EGFR,的单抗治疗晚期结直肠癌的更好选择,VEGF-D,有可能作为预测贝伐珠单抗疗效的标志，但作用有待证实,VEGF-D,可能作为一个新的治疗靶点,Abstract 3603,60,编辑版ppt,分子靶向治疗的问题不同CRC可能存在复杂的基因结构，全面分析,最佳方案最佳时机最佳结果,治疗目的要明确：可能治愈 ？ 姑息性 ？,治疗方案的选择,-,按指南，按个人经验，还是按实际,1.Folfox,、,Xelox,、,Folfiri,、,Xeliri,方案,疗效相当，毒性差别大，如何选择？,一线、二线治疗失败后，,BSC,吗？ 雷替曲噻？,2.,西妥昔、或贝伐珠疗效预测因子的复杂性,可能有最佳联合的化疗伙伴 ？,NCCN,指南,和,整体规划治疗,两手抓,61,编辑版ppt,最佳方案最佳时机最佳结果 治疗目的要明确：可能治愈 ？,基因组学纪元即将到来,基因测序已经规模化，技术变得更为简单化,-,这些变化将会改变我们对肿瘤生物学特性的认识。,通过全基因组序列的比对分析，可以确定以前难治性肿瘤的新的靶点，解释难治或耐药的原因。,62,编辑版ppt,基因组学纪元即将到来 基因测序已经规模化，技术变得更为简单化,2011 ASCO,主席,Sledge, Jr.,教授在开幕致词中提到，,“,基因组学纪元即将到来,”,。,基因组学纪元的到来将会给肿瘤科医生带来严峻的挑战。,我们重新定义自己职业的一个机会。,-,未来的几年之后，患者找肿瘤内科医生看病时，交给医生的是一个携带千兆字节的个人基因信息储存卡，医生将根据这一信息决定患者的治疗方案。,肿瘤内科医生（,Medical oncologist,）名称将被临床肿瘤生物学家（,Clinical cancer biologist,）所取代。,63,编辑版ppt,2011 ASCO主席Sledge, Jr. 教授在开幕致词,肿瘤能分为两类,-,聪明的（,smart,）和愚蠢的（,stupid,）,聪明的肿瘤同时有多个基因的驱动程序，携带大量的突变负荷，往往需要靶向多个驱动程序的治疗，才可能奏效，即使这样，肿瘤容易早期耐药,-,非小细胞肺癌，具有高突变的负荷，对很多药物耐药；,愚蠢的肿瘤仅发生基因的单个区域的突变，单一靶向这个基因驱动程序的治疗，效果就会很好，耐药一般发生较晚，或不产生耐药,- GIST,64,编辑版ppt,肿瘤能分为两类-聪明的（smart）和愚蠢的（stupi,现在的新药临床研究的设计,难以真正评价药物的作用,-,没有个体化选择患者的临床前研究，没有对作用靶基因的比对分析，现有的国际多中心的随机对照临床研究，投入巨大，周期漫长，获益却非常有限。,根据基因组学比对，可能,10,个患者需要,8,个不同方案,65,编辑版ppt,现在的新药临床研究的设计难以真正评价药物的作用65编辑版pp,面对基因组学纪元到来的挑战,需要充满热情的学习,需要训练有素,需要适应未来的临床研究体系,66,编辑版ppt,面对基因组学纪元到来的挑战需要充满热情的学习66编辑版ppt,面对即将到来的基因组学新纪元,-,肿瘤内科医生准备好了吗 ？,67,编辑版ppt,67编辑版ppt,谢 谢,68,编辑版ppt,68编辑版ppt,