癌症肿瘤免疫学应用课件

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,癌症肿瘤免疫学应用,癌症肿瘤免疫学应用,1,肿瘤发病率和死亡率,WHO：每年肿瘤死亡人数为630万，至2020年，,全世界肿瘤患者将达1500万。,我国：恶性肿瘤死亡率为108.39/10万，占死亡,人数17.94%，居死亡原因第二位。,肿瘤的早期发现和早期治疗可明显提高患者生,存率。,肿瘤发病率和死亡率WHO：每年肿瘤死亡人数为630万，至20,最普遍的恶性肿瘤死亡原因,最普遍的恶性肿瘤死亡原因,临床：病史、体症,物理检查：X光、CT、磁共振、B超、红外、,核医学,术前：穿刺、刮片、拉网,术后：组织切片,免疫：肿瘤抗原和代谢物测定,分子生物：肿瘤相关基因分析,肿,瘤,诊,断,辅助,病理,临床：病史、体症物理检查：X光、CT、磁共振、B超、红外、术,正常,间变,恶性,可见前期,不可见前期,物质分析,影像诊断,正常 间变,肿瘤的发展及诊断期,肿瘤的发展及诊断期,肿瘤的免疫逃避机制？,肿瘤细胞缺乏有效的抗原性表位，难以触发足够的抗肿瘤免疫效应。,肿瘤细胞的MHC分子表达发生改变，异常表达的MHC分子，有碍机体免疫细胞对肿瘤细胞的识别，影响抗原递呈作用。,不能正常表达B7等活化免疫细胞的共刺激分子和黏附分子。,患者血清中存在着封闭因子。,肿瘤细胞产生的某些细胞因子对T细胞的产生有抑制作用。,肿瘤细胞表达FasL，和活化CTL的Fas结合，介导CTL凋亡。,第一节 概述,肿瘤的免疫逃避机制？肿瘤细胞缺乏有效的抗原性表位，难以触发足,体液免疫效应,激活补体的溶细胞作用,介导杀伤细胞的细胞毒作用,调理吞噬作用,干扰肿瘤细胞的生物学行为,其他作用,第二节 机体的抗肿瘤免疫效应机制,体液免疫效应激活补体的溶细胞作用第二节 机体的抗肿瘤免疫效,细胞免疫效应,T细胞,生物学效应包括T细胞的直接杀伤和对免疫系统其它成分的活化。,（1）CD4阳性的辅助T细胞,（2）CD8阳性的细胞毒T细胞,第二节 机体的抗肿瘤免疫效应机制,细胞免疫效应T细胞第二节 机体的抗肿瘤免疫效应机制,HCG上升：几乎所有绒毛膜上皮细胞,肿瘤表型标志物：酶、胚胎性抗原、异位性蛋白、激素等。,CA125在卵巢癌，尤其是上皮性卵巢,有关标志物联合检测 - 提高灵敏度, 10cm 3.,Free -hCG Assay,假阳性数 99648.,NSE在小细胞肺癌中的阳性率明显高于对照组，NSE可作为小细胞肺癌的高特异、高灵敏的肿瘤标志物,第二节 机体的抗肿瘤免疫效应机制,肿瘤的早期发现和早期治疗可明显提高患者生,肿瘤标志物评价治疗有效性方案(Beastall,1991),胰腺癌：CA242、CA199、CA50,中大于80%的病例为病情进展（或消退）,NSE在小细胞肺癌中的阳性率明显高于对照组，NSE可作为小细胞肺癌的高特异、高灵敏的肿瘤标志物, 10cm 3., 10cm 3.,经临床处理后可恢复到正常值范围。,正常人群的平均值2SD,由合胞体滋养层细胞产生,疗效观察：外科：手术切除/残留/姑息,FREE PSA % 结果解释,肿瘤免疫治疗的目的是通过增加肿瘤细胞的免疫原性或激发、调动宿主的免疫系统抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。,体液肿瘤标志物：病理情况下，浓度增加时可在血液、尿液或其他体液中测得的物质，如AFP、CA19-9、 CEA、 CA15-3等。,瘤，因为各期肿瘤的肿瘤标志物浓度范围,CA125在子宫内膜异位症、1%的健, 10cm 3.,（2）CD8阳性的细胞毒T细胞,NSE在小细胞肺癌中的阳性率明显高于对照组，NSE可作为小细胞肺癌的高特异、高灵敏的肿瘤标志物,HCG LH FSH,PHY,一、肿瘤标志物的检测及临床意义,5 10000-9500=500,肿瘤标志物的正常参考范围,第三节 肿瘤抗原的分类,指非肿瘤细胞所特有的抗原成分，也少量存在于正常细胞，但在肿瘤发生的机体可异常表达，可分为胚胎性抗原和分化抗原两种类型。,肿瘤基因标志物：基因突变、基因表达异常等，出现于癌前起动阶段。,第二节 机体的抗肿瘤免疫效应机制,CD4阳性的辅助T细胞,在胸腺中分为Th1和Th2，其中和肿瘤免疫关系密切的是Th1细,胞。,激活：肿瘤细胞抗原+抗原递呈细胞（树突状细胞）+MHC II类分子形成复合物，被CD4阳性的T细胞的TCR识别并使自身活化。,效应：通过释放细胞因子（TNF，IFN-）发挥抗肿瘤作用。,Th表面的CD154分子和APC表面的CD40分子结合，释放IL-12。促进CTL分化和增殖。,Th和APC释放共刺激信号分子，协助CTL的分化和增殖。,可增强B细胞活化引起的抗体应答及CD8阳性CTL的细胞毒,其亚群可分泌因子促进体液免疫应答。,第二节 机体的抗肿瘤免疫效应机制,HCG上升：几乎所有绒毛膜上皮细胞正常人群的平均值2SDC,CD8阳性的细胞毒T细胞,是肿瘤免疫的主要途径。,通过释放毒性物质或促发靶细胞上的死亡受体，而直接溶解靶细胞，或通过分泌IFN- 间接杀伤肿瘤细胞，在机体发挥免疫监视的作用。,第二节 机体的抗肿瘤免疫效应机制,CD8阳性的细胞毒T细胞第二节 机体的抗肿瘤免疫效应机制,细胞免疫效应,NK细胞,NK细胞是宿主固有免疫或一线防御机制的一部分，非MHC限制性，她们不需要对宿主或其免疫功能进行调整适应。对肿瘤细胞和病毒感染细胞比对大多数正常细胞更具有毒性作用。其作用机制类似于CTL，还可分泌大量的细胞因子以调节机体免疫反应。,新发现的NKT细胞在胸腺外发育，其发育依赖于TCR与类MHC I类分子CD1的相互作用，经TCR触发，主要介导NK类细胞毒活性。,第二节 机体的抗肿瘤免疫效应机制,细胞免疫效应NK细胞第二节 机体的抗肿瘤免疫效应机制,可被单克隆抗体OC125所识别,1984 Kufe et al CA15-3,其作用机制类似于CTL，还可分泌大量的细胞因子以调节机体免疫反应。,不应以单项、单次检测下诊断,肿瘤基因标志物：基因突变、基因表达异常等，出现于癌前起动阶段。,也不能以肿瘤标志物浓度精确指示各期肿,8%的良性患者CA125大于65U/ml，而恶性患者占75%,15% 26.,卵巢疾病 患者数 比例（%）,肿瘤特异性抗原,指非肿瘤细胞所特有的抗原成分，也少量存在于正常细胞，但在肿瘤发生的机体可异常表达，可分为胚胎性抗原和分化抗原两种类型。,患者血清中存在着封闭因子。,指非肿瘤细胞所特有的抗原成分，也少量存在于正常细胞，但在肿瘤发生的机体可异常表达，可分为胚胎性抗原和分化抗原两种类型。,-1-antichymotrypsin,线（receiver operator characteristic curve)来,不能正常表达B7等活化免疫细胞的共刺激分子和黏附分子。,第四节 常见肿瘤的免疫诊断及应用原则,CD8阳性的细胞毒T细胞,肿瘤标志物的灵敏度、特异性、PPV、NPV,15% 26.,其亚群可分泌因子促进体液免疫应答。,CI* Confidence Interval,病理值 (直接法 ng/mL),细胞免疫效应,巨噬细胞,活化的巨噬细胞与肿瘤细胞的结合可触发细胞毒活性，细胞毒性介质有细胞溶解蛋白酶、TNF-及其相关的因子、IFN- 和IFN-、IL-1，氧化反应的中介物如过氧化氢，氮化反应的中介物如NO、精氨酸酶等也可能属于此列。,它是参与抗肿瘤、抗感染的主要效应细胞。,第二节 机体的抗肿瘤免疫效应机制,可被单克隆抗体OC125所识别细胞免疫效应巨噬细胞第二节,细胞免疫效应,树突状细胞,是一类专职抗原递呈细胞，辅佐T、B细胞参与特异性杀伤肿瘤的过程。,可利用制备肿瘤特异性树突状细胞以进行肿瘤的生物疗法。,第二节 机体的抗肿瘤免疫效应机制,细胞免疫效应树突状细胞第二节 机体的抗肿瘤免疫效应机制,肿瘤抗原是细胞癌变过程中所表达的新生物或过量表达产物，它的产生与下列因素有关：,细胞发生转化而产生新的蛋白,点突变或基因重组致细胞内癌基因活化，促使表型,改变,随机病变而产生新的蛋白,胚胎抗原的过度表达或分化抗原的异常表达。,第三节 肿瘤抗原的分类,肿瘤抗原是细胞癌变过程中所表达的新生物或过量表达,肿瘤特异性抗原,为肿瘤细胞所特有，只表达于肿瘤细胞，而不存在于任何处于不同发育阶段的正常细胞。,1.化学物质诱发,其抗原的显著特征是高度个体化，即高度的个体特异性。不同肿瘤，甚至同一化学致癌物诱导的肿瘤，所表达的肿瘤抗原可有不同，而不同化学物质引起的肿瘤，其抗原的差异性更大。,第三节 肿瘤抗原的分类,肿瘤特异性抗原第三节 肿瘤抗原的分类,肿瘤特异性抗原,2.病毒诱发,无严格的特异性，通常由同一种病毒诱发的所有肿瘤，都具有相同的TSA。血清学试验和肿瘤特异性CTL的检测，均有助于抗原的检定。其可诱导机体的免疫应答，故又被称为肿瘤特异性移植抗原。其成分多系病毒基因的表达成分。,第三节 肿瘤抗原的分类,肿瘤特异性抗原第三节 肿瘤抗原的分类,肿瘤特异性抗原,3.自发,自发肿瘤系无明显诱因的肿瘤，很难检测到特异性的抗原标志物，其原因可能有：,早期肿瘤细胞及近亲本子代细胞一定时间内可以表达，但后代细胞因为染色体的随机突变而失去表达。,可能存在，但单独使用抗原抗体方法难以得到确定答案。,第三节 肿瘤抗原的分类,肿瘤特异性抗原第三节 肿瘤抗原的分类,肿瘤相关抗原,指非肿瘤细胞所特有的抗原成分，也少量存在于正常细胞，但在肿瘤发生的机体可异常表达，可分为胚胎性抗原和分化抗原两种类型。,胚胎抗原,分化抗原,第三节 肿瘤抗原的分类,肿瘤相关抗原第三节 肿瘤抗原的分类,第四节 常见肿瘤的免疫诊断及应用原则,一、肿瘤标志物的检测及临床意义,第四节 常见肿瘤的免疫诊断及应用原则一、肿瘤标志物的检测及,肿瘤标志物,是显示肿瘤存在的生物化学指示物,与肿瘤相伴产生,抗原或激素或酶蛋白,存在于血液、体液及组织中,可定量或定性检测到,可以作为辨认和追踪肿瘤存在和发展的标志,肿瘤标志物是显示肿瘤存在的生物化学指示物,肿瘤标志物研究历史,1845 Bence-Jones 本周蛋白 1930 Zondek HCG,1959 Markert 同工酶 1963 Abelev AFP,1965 Gold & Freeman CEA,1969 Hubner & Todaro,癌基因,1975 Kohler & Milstein 单克隆抗体,1978 Herberman 提出肿瘤标志物概念,1979 英国第7届肿瘤发生生物学和医学会议,肿瘤标志物被确认并应用临床,1980 Koprowski CA19-9,1981 Bast et al CA125,1981 Colcher et al CA72-4,1984 Kufe et al CA15-3,.,肿瘤标志物研究历史1845 Bence-Jones 本,已建立的肿瘤标志物,已建立的肿瘤标志物,肿瘤标志物的分类,细胞肿瘤标志物：位于细胞中的物质或抗原，如激素受体、白血病表型。,体液肿瘤标志物：病理情况下，浓度增加时可在血液、尿液或其他体液中测得的物质，如AFP、CA19-9、 CEA、 CA15-3等。,肿瘤表型标志物：酶、胚胎性抗原、异位性蛋白、激素等。出现于癌细胞转化和临床进展阶段。,肿瘤基因标志物：基因突变、基因表达异常等，出现于癌前起动阶段。,肿瘤标志物的分类细胞肿瘤标志物：位于细胞中的物质或抗原，如激,在各种肝病中AFP的变化,AFP在各类肝病中的阳性率,在各种肝病中AFP的变化AFP在各类肝病中的阳性率,AFP阳性后查找肝癌,肿瘤直径 五年生存率, 2 cm 100%, 3 cm 82.2%, 5 cm 31.25%, 10cm 3.7%,AFP阳性后查找肝癌 肿瘤直径,癌胚抗原,一. 正常值 (直接法 ng/mL),胸，腹水 25 ng/mL,癌胚抗原一. 正常值 (直接法 ng/mL)胸，腹水 35U/ml的病人中有95%在第二次,手术时仍有肿瘤存在,CA125的临床应用,早期复发的监测75%的患者在肿瘤复发前一年左右时间CA125的水平就已升高,早期复发的监测75%的患者在肿瘤复发前一年左右时间CA12,肿瘤抗原是细胞癌变过程中所表达的新生物或过量表达产物，它的产生与下列因素有关：,待测物质浓度与检测手段,1984年，美国国立卫生研究院正式把肿瘤生物治疗和外科手术、放射疗法和化学疗法一起作为治疗肿瘤主要疗法之一。,通过释放毒性物质或促发靶细胞上的死亡受体，而直接溶解靶细胞，或通过分泌IFN- 间接杀伤肿瘤细胞，在机体发挥免疫监视的作用。,NSE高于11.,肿瘤标志物普查五项原则,鉴别小细胞肺癌与良性肿物,肿瘤直径 五年生存率, 10cm 3.,肿瘤标志物评价治疗有效性方案(Beastall,1991),肝癌：AFP、AFU、CEA、AKP同工酶,其成分多系病毒基因的表达成分。,CA125升高：90%的卵巢癌和期,肿瘤特异性抗原,阳性标志物动态观察 - 提高准确性,假阳性数 99648.,第二节 机体的抗肿瘤免疫效应机制,NSE在小细胞肺癌中的阳性率明显高于对照组，NSE可作为小细胞肺癌的高特异、高灵敏的肿瘤标志物,CA125的临床应用,CA125升高：90%的卵巢癌和期,50%的期和90%的期,CA125,升高水平与肿瘤大小和分期有关,CA125可以区别可触及的良性或恶性实体瘤,肿瘤抗原是细胞癌变过程中所表达的新生物或过量表达产物，它的产,CA125的临床应用,卵巢癌和良性卵巢疾病的鉴别诊断,连续测定CA125,联合检测CA199可提高准确性，敏感性可从83.3%提高到91.6%,卵巢上皮性癌患者CA125明显高于对照组，敏感性可达82%到93.5%,8%的良性患者CA125大于65U/ml，而恶性患者占75%,CA125的临床应用卵巢癌和良性卵巢疾病的鉴别诊断,CA125的临床意义,术后 CA125 的升高是癌肿复发的重要标志， 当CA125大于65U/ml时则不需作第二次手术探查,CA125的临床意义,CA125的临床应用,9.8,12/122,子宫肌瘤,8.3,2/24,慢性输卵管炎,40.4,19/47,急性输卵管炎,非卵巢疾病,10.4,31/299,所有良性卵巢,14.3,1/7,纤维瘤,6.8,5/74,畸胎瘤,卵巢疾病 患者数 比例（%）,CA12535U/ml,CA12535U/ml,良性疾病,CA125的临床应用9.812/122子宫肌瘤8.32/24,糖类抗原19-9（CA199）,CA19-9是胰腺、胃和肠癌的标记物。,正常人群血清CA19-9阳性的临界值为,37U/ml,糖类抗原19-9（CA199）,癌、子宫内膜癌可出现升高，还可在,体液肿瘤标志物：病理情况下，浓度增加时可在血液、尿液或其他体液中测得的物质，如AFP、CA19-9、 CEA、 CA15-3等。,5 10000*95%=9500,最普遍的恶性肿瘤死亡原因,点突变或基因重组致细胞内癌基因活化，促使表型,在各种肝病中AFP的变化,-1-antichymotrypsin,HCG LH FSH,癌）、-HCG（绒毛膜癌）和降钙素,肿瘤标志物的灵敏度、特异性、PPV、NPV,第三节 肿瘤抗原的分类,瘤，因为各期肿瘤的肿瘤标志物浓度范围,改变,( + )保护人群-预后好、坏,有关标志物联合检测 - 提高灵敏度,也不能以肿瘤标志物浓度精确指示各期肿,可利用制备肿瘤特异性树突状细胞以进行肿瘤的生物疗法。,CA19-9的临床应用,第二节 机体的抗肿瘤免疫效应机制,术前浓度增高，术后降低，表示这些肿瘤标志物对此肿瘤有预后价值。,良好的肿瘤标志物特异性应为95%，并以此值来考虑灵敏度。,糖蛋白类激素，由蛋白核心与位于,癌组织中的浓度要高于正常组织或,炎性组织；是胰腺癌诊断较好的指,标，还可用于胃肠癌的检测和筛选。,伴有黄疸的良性疾病患者也可出现,CA19-9升高，但一般不,120/ml，,经临床处理后可恢复到正常值范围。,癌、子宫内膜癌可出现升高，还可在 癌组织中的浓度要高于正常,CA19-9的临床应用,诊断,-可以作为胰腺和胆管癌较好的标志物用于临床，胰腺癌的阳性率可达70%92%，胆管癌为66.7%,-对胃癌、肝癌和结直肠癌的阳性率分别可达25%60%、56%60%，18%58%,CA19-9的临床应用诊断,疗效监测,治疗中及术后含量下降乃至正常表示治疗方案正确,复发跟踪,升高可作为肿瘤复发转移的亚临床诊断或重要的辅助诊断指标,疗效监测,CA19-9水平在胰腺癌诊断中反应参数的比较,反应参数,CA 19-9,CA 19-9,CA 19-9,37 U/ml,72 U/ml,170 U/ml,敏感性,81 %,76 %,66 %,特异性,79 %,90 %,95 %,PV+,80 %,89 %,93 %,PV-,80 %,89 %,93 %,CA19-9水平在胰腺癌诊断中反应参数的比较反应参数CA 1,神经原特异性烯醇化酶（NSE）,同功酶类肿瘤标志物，正常仅存于神,经组织和红细胞中,正常人血清值为90%,病理值 (直接法 ng/mL),肿瘤标志物的灵敏度、特异性、PPV、NPV,跟踪监测癌肿病情进展和疗效判断,1981 Colcher et al CA72-4,第四节 常见肿瘤的免疫诊断及应用原则,（2）CD8阳性的细胞毒T细胞,5 10000-9500=500,1984年，美国国立卫生研究院正式把肿瘤生物治疗和外科手术、放射疗法和化学疗法一起作为治疗肿瘤主要疗法之一。,CA12535U/ml,NK细胞是宿主固有免疫或一线防御机制的一部分，非MHC限制性，她们不需要对宿主或其免疫功能进行调整适应。,指非肿瘤细胞所特有的抗原成分，也少量存在于正常细胞，但在肿瘤发生的机体可异常表达，可分为胚胎性抗原和分化抗原两种类型。,标记免疫方法,NSE在小细胞肺癌中的阳性率明显高于对照组，NSE可作为小细,HAPATITIS,CANCER,FERTILITY,PROTEINS,TDMs/DRUGS,TYROID, ANEMIA,HBVHCV,M,10,7,10,10,-15,10,-4,g/L,AFP FER,CEA CA199,PRL,HCG LH FSH,GH Myoglobin,RHF IgG,C3 ASO CER,TRF AAG,QUI,GEN AMI,PHY,FT3 FT4 Dig,T3 T4,TSH Prog,Immunoassay Analyte Map,HAPATITISCANCERFERTILITYPROTE,待测物质浓度与检测手段,临床化学分析,10,-12,10,-9,10,-6,10,-3,10,-0,pg/mL,ng/mL,m,g/mL,mg/mL,g/L,免疫分析,Therapeutic Drugs,Thyroid Hormone,Fertility Hormone,Allergy,Cancer Markers,Infectious Disease,Vitamins,Serum Proteins,待测物质浓度与检测手段 临床化学分析10-1210-910,第四节 常见肿瘤的免疫诊断及应用原则,三、肿瘤标志物的应用价值,第四节 常见肿瘤的免疫诊断及应用原则三、肿瘤标志物的应用价,肿瘤标志物的应用价值,普查,定位,辅助诊断,分期,疗效监测,预后,预测,肿瘤标志物的应用价值普查,普查,一般不适宜对无症状人群进行普查,CEA查结肠癌,普查 在消化病房使用,发病率 370/10万 10000/10万,灵敏度 95% 95%,特异性 70% 70%,真阳性数 370*95%=351.5 10000*95%=9500,假阴性数 370-351.5=18.5 10000-9500=500,真阴性数 99648.5*70%=69753.95 90000*70%=63000,假阳性数 99648.5-69753.95=29894.55 90000-63000=27000,阳性预示值 0.15% 26.03%,阴性预示值 99.97% 99.22%,普查一般不适宜对无症状人群进行普查,肿瘤标志物普查五项原则,应十分清楚该肿瘤的发病率,该肿瘤标志物应能检测早期肿瘤,该肿瘤的早期治疗比晚期治疗更经济有效,测定方法的灵敏度、特异性和重复性良好,普查所需费用能被接受,肿瘤标志物普查五项原则应十分清楚该肿瘤的发病率,定 位,肿瘤标志物基本上不能对肿瘤定位。,极少数肿瘤标志物如PSA，PAP，甲状腺球蛋白具器官特异性，但不具肿瘤特异性。,定 位肿瘤标志物基本上不能对肿瘤定位。,确 诊,通常不能进行确诊。,因为肿瘤标志物无足够的灵敏度，不能,排除假阴性结果。,本周蛋白(多发性骨髓瘤）、AFP（肝,癌）、,-HCG（绒毛膜癌）和降钙素,（甲状腺C-细胞癌）等有助确诊。,确 诊通常不能进行确诊。,分 期,大多数肿瘤标志物与疾病分期有关，且浓度与肿瘤大小通常存在关联。,但并不能根据个体测得值来判断肿瘤大小，,也不能以肿瘤标志物浓度精确指示各期肿,瘤，因为各期肿瘤的肿瘤标志物浓度范围,极广，且互相重叠。,分 期大多数肿瘤标志物与疾病分期有关，且浓度与肿瘤大小通常,肿瘤标志物评价治疗有效性方案,(Beastall,1991),无效：浓度与治疗前相比下降50%,有效：浓度与治疗前相比下降90%,肿瘤标志物评价治疗有效性方案(Beastall,1991)无,预 后,术前浓度增高，术后降低，表示这些肿瘤标志物对此肿瘤有预后价值。,在病程监测过程中，肿瘤标志物的浓度增高或降低与疾病的预后密切相关。,预 后术前浓度增高，术后降低，表示这些肿瘤标志物对此肿瘤,术后肿瘤标志物水平的变化,0,25,50,75,100,125,150,175,200,225,250,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,术后时间（月）,患者,D,患者,C,患者,B,患者,A,正常水平,手术,化疗,72,肿瘤标志物水平,术后肿瘤标志物水平的变化025507510012515017,跟 踪 复 发,6,8,10,12,14,年,总生存期,无症状期,肿瘤标志物,治疗复发,肿瘤病理组,织学确诊,手术,复发出现临床症状,预测,自检,间隔期,跟 踪 复 发68101214 年总生存期无症状期,预 测,利用ROC曲线进行,PPV：阳性时患肿瘤的可能性,NPV：阴性时不患肿瘤的可能性,PPV和NPV与灵敏度、特异性和患病率有关,肿瘤标志物的灵敏度、特异性、PPV、NPV,不是固定不变的，而是依赖于选定的临界值。,预 测利用ROC曲线进行,肿瘤标志物的临床应用,1. 预后：病员分群,( - )非保护人群,( + )保护人群-预后好、坏,2. 疗效观察：外科：手术切除/残留/姑息,保守：药效、放疗效果,3. 随访： 术后6周 三年 五年 七年,4. 良/恶鉴别：辅助指标,标志物,三月一次,半年一次,一年一次,肿瘤标志物的临床应用1. 预后：病员分群2. 疗效观察：外科,肿瘤标志物的应用原则,1. 有关标志物联合检测 - 提高灵敏度,2. 阳性标志物动态观察 - 提高准确性,不应以单项、单次检测下诊断,肿瘤标志物的应用原则1. 有关标志物联合检测 - 提高灵敏,肿瘤标志物的其它几个问题,正常参考范围的界定,方法学不同而导致的结果的不统一,肿瘤标志物的其它几个问题正常参考范围的界定,肿瘤标志物的正常参考范围,目前通常以正常人群的95%的可信区间为正常参考范围，对于肿瘤标志物，由于双侧通常是无意义的，因此一般取右单侧 95%为正常参考范围。即有5%的正常人在检测时其值会超过正常参考范围，引起临床的假阳性结果。,肿瘤标志物的正常参考范围 目前通常以正常人群的95,正常参考范围的建立,正常人群的平均值2SD,2.5,97.5,正常参考范围的建立2.597.5,肿瘤标志物的正常参考范围,研究表明，正常参考范围对于肿瘤标志物来讲是毫无意义的，我们希望通过检测值来了解：,（1）阳性结果提示该病人罹患肿瘤的概率,（2）阴性结果提示该病人不罹患肿瘤的概率,肿瘤标志物的正常参考范围 研究表明，正常参考范,最后通过概率的大小来指导临床应该,进行的检查和处理措施，因此应用ROC曲,线（receiver operator characteristic curve)来,确定最佳界定值（,cutoff value）。,最后通过概率的大小来指导临床应该,临 界 值 的 确定,根据金标准确定病人和对照两组例数相似的人群，并测出各组的实验数据。,用该实验数据的不同域值区分阳性和阴性的不同分界点，分别计算灵敏度和特异性。,绘制ROC曲线，最接近左上角的点即,为最佳临界值，其灵敏度最高，特异性最强。,临 界 值 的 确定,ROC,曲线,良好的肿瘤标志物特异性应为95%，并以此值来考虑灵敏度。如果几种标志物对某一肿瘤具有大致相当的灵敏度，应选择特异性最高的标志物。如果考虑良性疾病肿瘤标志物升高的因素，而特异性保持不变，应将临界值略为提高，即设置边界区（borderline zone)，如肿瘤标志物在边界区内，应进一步明确诊断。,ROC曲线 良好的肿瘤标志物特异性应为95%，并,临界值应根据需要确定,选择临界值不能同时提高灵敏度和特异性。,将临界值提高，特异性增加但灵敏度降低。,将临界值降低，灵敏度提高但特异性下降。,体检时应选择较高的灵敏度，将有问题的人,尽量多地检出；确诊时应选择较高的特异性， 去除假阳性结果。,临界值应根据需要确定选择临界值不能同时提高灵敏度和特异性。,第四节 常见肿瘤的免疫诊断及应用原则,四、肿瘤标志物的联合检测,肺癌：NSE、CYFRA21-1、CEA,乳腺癌：CA153、CEA,肝癌：AFP、AFU、CEA、AKP同工酶,胰腺癌：CA242、CA199、CA50,卵巢癌：CA125、CEA、CA199、HCG,联合应用可大大提高检出的灵敏度,第四节 常见肿瘤的免疫诊断及应用原则四、肿瘤标志物的联合检,第五节 肿瘤的免疫治疗,1984年，美国国立卫生研究院正式把肿瘤生物治疗和外科手术、放射疗法和化学疗法一起作为治疗肿瘤主要疗法之一。,肿瘤免疫治疗的目的是通过增加肿瘤细胞的免疫原性或激发、调动宿主的免疫系统抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。,临床上先用常规疗法清除大部分肿瘤细胞，再使用生物学治疗方式清除、杀伤少量的残留或扩散的肿瘤细胞，以提高、巩固肿瘤治疗的效果，减少肿瘤的复发。,第五节 肿瘤的免疫治疗1984年，美国国立卫生研究院正式把,