滤泡淋巴瘤诊治思路与相关问题课件

,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,滤泡淋巴瘤的一线,/,维持治疗,及,EHA,重要摘要分享,罗氏医学部 医学科学联络官团队,MAR-2014.04-010 Valid Until 2016.04,滤泡淋巴瘤的一线/维持治疗及EHA重要摘要分享,声 明,本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。,利妥昔单抗在中国的适应症为：,1,、,CD20,阳性的弥漫大,B,细胞淋巴瘤；,2,、滤泡细胞淋巴瘤。,声 明本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批,2,滤泡淋巴瘤一线,/,维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述,流行病学,诊断标准与治疗指征,预后预测工具,对无症状患者治疗的新探索,NHL14,滤泡淋巴瘤的一线治疗,一线治疗策略,一线方案的对比：三个经典研究的数据,一线方案的对比：,FOLL05,研究结果,一线方案的挑战：,B-R,方案,中国,FL,一线治疗研究数据,滤泡淋巴瘤的维持治疗：,PRIMA,方案,2014EHA,重要摘要,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略滤泡淋巴瘤概述,3,非霍奇金淋巴瘤（,NHL,）发病率逐年增加,非霍奇金淋巴瘤（NHL）发病率逐年增加,4,中国,B,细胞非霍奇金淋巴瘤各亚型比例,李小秋，等,.,中国淋巴瘤亚型分布：国内多中心性病例,10002,例分析,.,诊断学理论与实践，,11(2):111-115,(2012).,DLBCL 39.5 %,PTCL 18.6 %,NK/T 5.8 %,FL 5 %,MCL 2.7 %,total 71.6 %,，,中国B细胞非霍奇金淋巴瘤各亚型比例李小秋，等.中国淋巴瘤亚型,5,滤泡淋巴瘤一线,/,维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述,流行病学,诊断标准与治疗指征,预后预测工具,滤泡淋巴瘤的一线治疗,一线治疗策略,一线方案的对比：三个经典研究的数据,一线方案的对比：,FOLL05,研究结果,一线方案的挑战：,B-R,方案,中国,FL,一线治疗研究数据,滤泡淋巴瘤的维持治疗：,PRIMA,方案,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略滤泡淋巴瘤概述,6,病理学检查：对所有切片进行血液病理学检查（至少,1,个为含肿瘤组织的石蜡块，如果认为所获标本不足以确诊、则需重新活检）。,Ki67,免疫表型（,CD,）：,CD10+,、,CD23+/-,、,CD43-,、,CD5-,、,CD20+,、,CCND1-,。极少数滤泡性淋巴瘤病例可能为,CD10-,或,BCL2-,。,流式细胞术应做的细胞表面标志：,kappa/lambda,、,CD19,、,CD20,、,CD5,、,CD23,、,CD10,分子学分析检测：,BCL2+,，,BCL6+,细胞遗传学或,FISH,检测：,t(14;18),、,t(8;14),或其变异型,诊断标准,2012cNCCN,指南,FL,章节,病理学检查：对所有切片进行血液病理学检查（至少1个为含肿瘤组,7,滤泡性淋巴瘤,WHO,分级,根据每高倍视野*,(HP),中中心母细胞的数量将滤泡性淋巴瘤,(FL),分为三级,滤泡,1,级、,2,级临床表现为惰性，滤泡,3,级为侵袭性,*高倍视野,: 10x,目镜,+40x,物镜，总放大倍数为,400,倍,滤泡,1,级,中心母细胞,0-5,个,/HP,滤泡,2,级,中心母细胞,6-15,个,/HP,滤泡,3,级,中心母细胞,15,个,/HP,滤泡性淋巴瘤WHO分级根据每高倍视野*(HP)中中心母细胞的,8,Ann Arbor,分期,Lister TA, et al. J Clin Oncol 1989, 7(11):1630-1636.Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkins disease: Cotswolds meeting. (,参考的翻译版本为人民卫生出版社 第,2,版 恶性淋巴瘤 沈志祥，朱雄增主编,),I,期,病变仅限于一个淋巴结区；,或淋巴结以外的单一器官,II,期,病变累及横膈同一侧两个或更多的淋巴结区；,或病变局限侵犯淋巴结以外器官及横膈同侧一个以上的淋巴结区,III,期,横膈上下都已有淋巴结病变；,或同时伴有脾累及；,或淋巴结以外某一器官受累，加上横膈两侧淋巴结受累；,或脾及结外器官都受累,IV,期,病变已弥漫侵犯一个或更多的结外器官，如肺、肝、骨髓、胸膜、胃肠道、骨骼、皮肤、肾脏等，淋巴结可有或无累及,Ann Arbor分期Lister TA, et al. J,9,FL3A,生物学特性与,FL1-2,类似,FL3B,生物学特性完全不同,分组,BCL2,缺失,BCL6,缺失,MYC,缺失,BCL2+,FL1-2,88%,0,0,96%,FL3A,58%,17%,0,50%,FL3B,9%,17%,22%,45%,DLBCL/FL3B,13%,50%,19%,44%,Horn et al, Haematologica,2011;96(9):1327.,FL3A生物学特性与FL1-2类似FL3B生物学特性完全不,10,滤泡淋巴瘤一线,/,维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述,流行病学,诊断标准与治疗指征,预后预测工具,滤泡淋巴瘤的一线治疗,一线治疗策略,一线方案的对比：三个经典研究的数据,一线方案的对比：,FOLL05,研究结果,一线方案的挑战：,B-R,方案,中国,FL,一线治疗研究数据,滤泡淋巴瘤的维持治疗：,PRIMA,方案,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略滤泡淋巴瘤概述,11,临床预测工具：,FLIPI,及,FLIPI2,FLIPI,1985-1992,回顾性分析结果,主要研究终点为,OS,无利妥昔单抗治疗,FLIPI2,2003-2005,年,832,例患者的前瞻性研究,主要研究终点为,PFS,59%,患者使用了含有利妥昔单抗的免疫化疗方案,Solal-Celigny et al. Blood 2004 104:1258-1265,Federico et al. J Clin Oncol 2009 27(27):4555,临床预测工具：FLIPI及FLIPI2FLIPIFLIPI2,12,高肿瘤负荷与低肿瘤负荷对比,淋巴结或影像学表现,淋巴结或肿块直径,7cm,有超过,3,个区域淋巴结直径,3cm,出现器官受压迫的表现，胸腔积液,/,腹水，脾脏增大，肾脏,/,肝脏,/,骨髓侵犯,生物学标准,LDH,或,B2M,升高,由于骨髓侵犯导致的血细胞减少,淋巴细胞增多,临床表现,B,症状,皮肤瘙痒,其他体能状态下降的表现,时间依赖的诊断标准,3,个月内淋巴瘤进展的情况,Salles et al. Int J Hematol. 2012 96:544,高肿瘤负荷与低肿瘤负荷对比淋巴结或影像学表现Salles e,13,肿瘤负荷与,FLIPI,对比：,以低肿瘤负荷为例,低肿瘤负荷的定义：,无临床症状,3,个,区域,淋巴结增大，直径均,10cm,无纵膈淋巴结直径,6cm,肿瘤负荷与FLIPI对比：以低肿瘤负荷为例低肿瘤负荷的定义,14,以,PET,为基础的治疗反应与预后的评估,PET/CT,：,PRIMA,研究的亚组,120,例,/1200,进行了基线的,PET,检查,122,例诱导化疗后进行了,PET,检查,84,例患者进行了基线和化疗后,PET,检查,随访至,42,个月，,PET/CT,阳性患者,PFS,为,33%,（,VS71%,），死亡率为阴性患者的,7,倍,常规的方法评估,PFS,PET/CT,评估,PFS,Trotman et al. J Clin Oncol, 2011,29(23)3194,以PET为基础的治疗反应与预后的评估PET/CT：PRIMA,15,PET/CT,在高肿瘤负荷的,FL,患者预后评估的应用：前瞻性临床研究,初诊的高肿瘤负荷滤泡淋巴瘤患者（,n=121,）,PET,BL,R-CHOP,x 4,PET4,R-CHOP,x 2,+ R x 2,PET8,无维持治疗,中位随访时间,23,个月,4,个化疗周期后,PET,阴性率为,76%,8,个化疗周期后,PET,阴性率为,78%,2,年,PFS,2,年,OS,PET,阳性,61%,88%,PET,阴性,86%,100%,P,值,10%,血细胞减少,(,白细胞,1.010,9,/L,和,/,或血小板,5.010,9,/L),根据临床试验目的确定,*持续肿瘤进展尚无明确定义，,SHI,的研究入主标准为：两到三个月内肿块增大,20-30%,，六个月内肿块增大约,50%,4,六个月内肿块增大,50%,或者,2-3,个月增大,20-30%,治疗指征体征指标异常瘤性肿块终末器官损害风险血象指标异常有B,17,治疗指征,参考,GELF (Groupe dEtude des Lymphomes Folliculaire,滤泡性淋巴瘤研究组,),标准和部分关键临床研究入组标准。,符合以上项目中的任意一项即可视为具备治疗指征，但不仅限于以上项目。,根据,NCCN,、,ESMO,及中国指南推荐，具备治疗指征的初治滤泡淋巴瘤患者应进行以,利妥昔单抗,为基础的一线免疫化疗等治疗。,治疗指征参考GELF (Groupe dEtude des,18,观察等待：定期临床随访,定期随访，不启动药物治疗或者化疗。,定期随访时间应根据患者具体情况确定，一般建议,2-6,个月随访一次。第,1,年每,23,月一次；第,2,年每,3,月一次；此后每,6,月一次。,随访内容：重复诊断性检查，根据临床情况进行影像学检查和体格检查。,治疗指征出现后即应启动相应的治疗。,*,是否进行治疗还应考虑患者本人的意愿,。,观察等待：定期临床随访定期随访，不启动药物治疗或者化疗。*,19,滤泡淋巴瘤一线,/,维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述,流行病学,诊断标准与治疗指征,预后预测工具,对无症状患者治疗的新探索,NHL14,滤泡淋巴瘤的一线治疗,一线治疗策略,一线方案的对比：三个经典研究的数据,一线方案的对比：,FOLL05,研究结果,一线方案的挑战：,B-R,方案,中国,FL,一线治疗研究数据,滤泡淋巴瘤的维持治疗：,PRIMA,方案,2014EHA,重要摘要,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略滤泡淋巴瘤概述,20,NHL14,无症状初治,FL,N=252,随机,1,：,1,：,1,等待观察,N=83,R,诱导,&,维持,N=85,R,诱导,N=84,关闭后变成双臂试验,N=104,N=107,等待观察,N=187,R,诱导,&,维持,N=192,R,诱导,N=84,主要研究终点,接受新治疗的时间,7,月时的生活质量,Lancet Oncol 2014; 15: 42435,用法与用量：,375 mg/m2,每周方案用,4,周, 1&,维持治疗每,2,月一次持续,2,年,NHL14无症状初治FL随机等待观察N=83R诱导R诱导,21,3,臂研究中开始新治疗时间结果,Lancet Oncol 2014; 15: 42435,3臂研究中开始新治疗时间结果Lancet Oncol 201,22,3,臂研究中,PFS,结果,Lancet Oncol 2014; 15: 42435,3臂研究中PFS结果Lancet Oncol 2014; 1,23,双臂研究中开始新治疗时间结果,Lancet Oncol 2014; 15: 42435,双臂研究中开始新治疗时间结果Lancet Oncol 201,24,双臂研究中,PFS,结果,Lancet Oncol 2014; 15: 42435,双臂研究中PFS结果Lancet Oncol 2014; 1,25,一些可探讨的问题,生活质量的研究结果,维持治疗组而非诱导治疗组比随访观察提高生活质量,Mental Adjustment to Cancer scale score (p=0,0004),Illness Coping Style score (p=0,0012),至今没有在总生存上的优势,Lancet Oncol 2014; 15: 42435,一些可探讨的问题生活质量的研究结果Lancet Oncol,26,总结,1.,在无症状的滤泡淋巴瘤患者中使用利妥昔单抗单药治疗拥有了,循证医学证据,2.,期待国人的研究数据,Lancet Oncol 2014; 15: 42435,总结Lancet Oncol 2014; 15: 4243,27,滤泡淋巴瘤一线,/,维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述,流行病学,诊断标准与治疗指征,预后预测工具,对无症状患者治疗的新探索,NHL14,滤泡淋巴瘤的一线治疗,一线治疗策略,一线方案的对比：三个经典研究的数据,一线方案的对比：,FOLL05,研究结果,一线方案的挑战：,B-R,方案,中国,FL,一线治疗研究数据,滤泡淋巴瘤的维持治疗：,PRIMA,方案,2014EHA,重要摘要,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略滤泡淋巴瘤概述,28,1. ESMO Guidelines. version 2011. M.Dreyling, M. Ghielmini, R. Marcus, et al. Annals of Oncology 22(Supplement 6): vi59-vi63, 2011.,2. NCCN Guidelines. Non-Hodgkins Lymphomas, version 2.2012.,3.RajniSinha, Michelle Byrtek, Nutan J. DeJoubner et al. 2011 ASH Abs 775.,4.,中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南，中华血液学杂志,2011,年,10,月第,32,卷第,10,期,.,初治滤泡性淋巴瘤分层治疗策略,*目前已有临床研究说明美利妥昔单抗单药治疗观察等待患者，有,PFS,获益,3,*,不符合高肿瘤负荷或预后良好,WHO,分级,Ann Arbor,分期,推荐治疗方案,利妥昔单抗,+,化疗,利妥昔单抗单药,利妥昔单抗,+,单药化疗,单药化疗,放免治疗,符合治疗指征,III-IV,期,90%,95%,1,滤,泡,2,级,滤,泡,1,级,I-II,期,5 %,10%,不伴巨块*,放疗或利妥昔单抗,化疗或观察等待,不符合治疗指征,观察等待：定期临床随访*,滤,泡,3,级,临床表现为侵袭性，临床治疗参照,DLBCL,的治疗策略。,参见,III-IV,期治疗策略,高肿瘤负荷,或,预后不佳,治疗目标：,延长生存时间，延缓疾病进展,治疗目标：,治愈,1. ESMO Guidelines. version 20,29,FL,一线治疗方案,一线治疗方案,证据,/,推荐等级,NCCN,R-CHOP,R-CVP,R,1,1,1,2A,中国指南,M. Dreyling et al. Ann. Oncol. 2011, 22 (suppl. 6): vi59-vi63.,NCCN Guidelines. Non-Hodgkins Lymphomas, version 2.2014,3.,中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南，中华血液学杂志,2011,年,10,月第,32,卷第,10,期,R,：利妥昔单抗；,R-CHOP,：利妥昔单抗,+CHOP,化疗（环磷酰胺,+,阿霉素,+,长春新碱,+,泼尼松）；,R-CVP,：利妥昔单抗,+CVP,化疗（环磷酰胺,+,长春新碱,+,泼尼松）；,R-FC/FM,：利妥昔单抗,+FC/FM,化疗（氟达拉滨,+,环磷酰胺 或 氟达拉滨,+,米托蒽醌） ；,R-B,：利妥昔单抗,+,苯达莫司汀；,R-FND,：利妥昔单抗,+FND,化疗（氟达拉滨,+,米托蒽醌,+,地塞米松）；,R-FCM,：利妥昔单抗,+FC/FM,化疗（氟达拉滨,+,环磷酰胺,+,米托蒽醌）；,MR-2y,：维持性美罗华,治疗,2,年,R,-CHOP,、,R,-CVP,R,、,R-FC/FM,、,R-FND,、,R-FCM,、,放免治疗,R-B,R-CHOP,、,R-CVP,ESMO,I / B,R,-B,、,R,-FC/FM,III / B,R,、放免治疗,指南,FL一线治疗方案一线治疗方案证据 / 推荐等级NCCNR-C,30,滤泡淋巴瘤一线,/,维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述,流行病学,诊断标准与治疗指征,预后预测工具,滤泡淋巴瘤的一线治疗,一线治疗策略,一线方案的对比：三个经典研究的数据,一线方案的对比：,FOLL05,研究结果,一线方案的挑战：,B-R,方案,中国,FL,一线治疗研究数据,滤泡淋巴瘤的维持治疗：,PRIMA,方案,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略滤泡淋巴瘤概述,31,利妥昔单抗联合化疗治疗初治滤泡性淋巴瘤三个关键性,III,期临床研究,研究名称,患者特征,随访时间,方案,总人数,GLSG2000,研究,1,既往未经化疗的,FL,患者,3,年,R-CHOP,205,CHOP,223,M39021,研究,2,既往未经化疗的惰性,NHL,患者,53,月,R-CVP,162,CVP,159,M39023,研究,3,既往未经化疗的,FL,患者,47,月,R-MCP,105,MCP,96,1.,Hiddemann W,et al. Blood,2005; 106:37253732,2.,Marcus R, et al.,J Clin Oncol, 2008,26(28):4579-4586,3. Herole M,et al. J Clin Onclo, 2007,25:1986-19921,利妥昔单抗联合化疗治疗初治滤泡性淋巴瘤三个关键性III期临床,32,利妥昔单抗联合化疗三个关键性临床研究,100,80,60,40,20,0,OS,率,95%,90%,R-CHOP,CHOP,P=0.016,GLSG,研究,87%,74%,R-MCP,MCP,P=0.0096,M29023,研究,83%,77%,R-CVP,CVP,P=0.0290,M39021,研究,2,年,OS,4,年,OS,4,年,OS,1.,Hiddemann W,et al. Blood,2005; 106:37253732,；,2.,Marcus R, et al.,J Clin Oncol, 2008,26(28):4579-4586,3. Herole M,et al. J Clin Onclo, 2007,25:1986-19921,利妥昔单抗联合化疗三个关键性临床研究100OS率95%90%,33,R-CVP,VS,R-CHOP,VS,R-FM,三种方案那个更好？,A:,三个方案疗效一样,B:,三个方案疗效可能不一样,C:,不清楚,问题：,FL,诱导化疗,R-CVP VS R-CHOP VS R-FM问题：FL诱,滤泡淋巴瘤一线,/,维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述,流行病学,诊断标准与治疗指征,预后预测工具,滤泡淋巴瘤的一线治疗,一线治疗策略,一线方案的对比：三个经典研究的数据,一线方案的对比：,FOLL05,研究结果,一线方案的挑战：,B-R,方案,中国,FL,一线治疗研究数据,滤泡淋巴瘤的维持治疗：,PRIMA,方案,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略滤泡淋巴瘤概述,35,比较,R-CVP/R-CHOP/R-FM,作为晚期侵袭性滤泡性淋巴瘤一线方案的疗效： 意大利的,FOLL05,研究结果,M. Federico, et al. 2012 ASCO abstr NO. 8006,M. Federico, et al. JCO,2013,31:1506-1531,比较R-CVP/R-CHOP/R-FM作为晚期侵袭性滤泡性淋,36,FOLL05,：研究设计,晚期活跃性滤泡型淋巴瘤,I-IIIa,级,II-IV,期,未接受过化疗或放疗,18-75,岁,N=534 *,R,利妥昔单抗（,375mg/m2,）,CVP 8,周期,(n=178),利妥昔单抗（,375mg/m2,）,CHOP 6,周期,(n=178),利妥昔单抗（,375mg/m2,）,FM 6,周期,(n=178),氟达拉滨,: 25 mg/m2, d1,3,米拖蒽醌：,10mg/m,2 d1,首要研究终点：,至治疗失败时间,(TTF),*,入组患者：,2006.32010.9,，,30,例患者因不符合入组标准而排除,M. Federico, et al. JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05：研究设计晚期活跃性滤泡型淋巴瘤R利妥昔单抗（3,37,FOLL05,：患者基线特征,R-CVP,，,n=168,R-CHOP,，,n=165,R-FM,，,n=171,总计,N=504,中位年龄，,(,范围,),56 (31-75),56 (33-75),54(30-75),56(30-75),性别,(,男,),52,50,55,157,分期（,III-IV,期）,92,90,93,275,LDH,（,UNL,）,18,21,21,60,BM,（,+,）,50,54,59,163,B2M,（,UNL,）,42,44,47,123,LoDLIN (,6cm),26,24,29,79,组织学（,3,级）,12,16,12,40,FLIPI,0-1/2/3-5,26/36/38,21/43/36,18/44/38,64/125/112,FLIPI 2,0/1-2/3-5,18/60/22,19/53/27,14/55/31,51/168/80,M. Federico, et al. JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05 ：患者基线特征R-CVP，n=168R-CHO,38,FOLL05,：,3/4,度毒性反应,M. Federico, et al. JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05 ：3/4度毒性反应M. Federico, e,39,FOLL05,：,3/4,度中性粒细胞减少,M. Federico, et al. JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05 ：3/4度中性粒细胞减少M. Federico,40,FOLL05,：,R-CVP,，,n=168,ITT,，,N,（,%,）,R-CHOP,，,n=165,ITT,，,N,（,%,）,R-FM,，,n=171,ITT,，,N,（,%,）,总计,N=504,N,（,%,）,CR*,113 (67),119,（,72,）,123,（,72,）,355(70,）,PR,35,（,21,）,35,（,21,）,33,（,19,）,103,（,20,）,ORR*,148,（,88,）,154,（,93,）,156,（,91,）,458,（,91,）,SD/PD/EW,19,（,11,）,10,（,6,）,14,（,8,）,43,（,8,）,治疗前缺失,1,（,1,）,1,（,1,）,1,（,1,）,3,（,1,）,M. Federico, et al. JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05 ：R-CVP，n=168R-CHOP，n=16,41,FOLL05,：,OS &,TTF,M. Federico, et al. JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05 ：OS & TTFM. Federico, e,42,FOLL05,：,TTF,的,HR,M. Federico, et al. JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05 ：TTF的HR M. Federico, et,43,FOLL05,：,PFS,的,HR,M. Federico, et al. JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05 ：PFS的HR M. Federico, et,44,FOLL05 vs PRIMA,研究,PFS & PFS,M. Federico, et al. JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05 vs PRIMA研究PFS & PFS,45,FOLL05,：结论,R-CHOP,和,R-FM,较,R-CVP,能带来更多的,TTF,获益,R-CHOP,和,R-FM,在抗肿瘤活性方面无明显统计学差异,R-CHOP,和,R-CVP,比,R-FM,毒性较少,维持治疗能延长患者的,PFS,R-CHOP,能取得最好的获益,/,风险比,M. Federico, et al. JCO,2013,31:1506-1531,FOLL05：结论R-CHOP和R-FM较R-CVP能带来更,46,滤泡淋巴瘤一线,/,维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述,流行病学,诊断标准与治疗指征,预后预测工具,对无症状患者治疗的新探索,NHL14,滤泡淋巴瘤的一线治疗,一线治疗策略,一线方案的对比：三个经典研究的数据,一线方案的对比：,FOLL05,研究结果,一线方案的挑战：,B-R,方案,中国,FL,一线治疗研究数据,滤泡淋巴瘤的维持治疗：,PRIMA,方案,2014EHA,重要摘要,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略滤泡淋巴瘤概述,47,滤泡淋巴瘤诊治思路与相关问题课件,48,B-R,方案之,StiL NHL 1-2003,试验设计,B-R方案之StiL NHL 1-2003试验设计,49,StiL NHL 1-2003,试验设计,CD20,阳性的,滤泡型淋巴瘤,/,华氏巨球蛋白血症,/,边缘区淋巴瘤,/,小细胞型淋巴瘤,/,套细胞型淋巴瘤,(,老年,);,III,期,/IV,期；,WHO 0-2;,未经化疗,干扰素或利妥昔单抗治疗；,符合治疗适应症,*,(MCL,除外,),R,B-R,B:,苯达莫司汀,90mg/m2 d1+2,R,：利妥西单抗,375mg/m2 d1,CHOP-R,环磷酰胺,750 mg/m2 d1,多柔比星,50mg/m2 d1,长春新碱,1.4mg/m2 d1,泼尼松,100mg/m2 d1-5,R:,利妥西单抗,375mg/m2 d1,主要终点,证明,B-R,非劣效,CHOP,即,B-R,组,3,年后,PFS,的减少小于,10%,次要终点,缓解率,RR,，至下次治疗时间，无事件生存，,OS,急性和迟发毒性，感染性并发症,年轻患者的干细胞动员能力,B,症状；,造血功能衰竭（,Hb11g/dl,粒细胞,1500/ul,血小板,5cm,或,1,个区域,7.5cm,）,;,进展迅速（,6,个月内肿瘤增大,50%,）,;,疾病相关并发症（疼痛，脾梗死，高粘滞血症等）,Mathias, et al. Lancet,，,2013,381:1203-10,StiL NHL 1-2003试验设计CD20阳性的RB-R,50,入组情况,B-R,CHOP-R,年龄,（中位）,Total,n,261,253,64,滤泡,54%,139,140,60,套细胞,18%,45,48,70,边缘区,13%,37,30,66,华氏,8%,22,19,64,SLL,4%,10,11,68,无法分类,2%,7,5,69,德国,81,个中心，,2003.9-2008.8,，共入组,549,例,2009 ASH,报告了早期数据,更新的数据截至,2011.10.31,； 中位随访,45,月,随机入组,549,例，,514,例可评估疗效及毒性,Mathias, et al. Lancet,，,2013,381:1203-10,入组情况B-RCHOP-R年龄Totaln26125364滤,51,毒性（所有,CTC,级别）,B-R,（,n=261,）,（,n,）,CHOP-R,（,n=253,）,（,n,）,P,值,脱发,-,+,0.0001,感觉异常,18,73,0.0001,黏膜炎,16,47,0.0001,皮肤（红斑）,42,23,=0.0122,超敏反应（皮肤）,40,15,=0.0003,感染并发症,脓毒症,96,1,127,8,=0.0025,=0.0190,Mathias, et al. Lancet,，,2013,381:1203-10,毒性（所有CTC级别）B-R（n=261）CHOP-R（n=,52,结果：,PFS,（,FL,n=279,）,Mathias, et al. Lancet,，,2013,381:1203-10,结果：PFS（FL n=279）Mathias, et al,53,滤泡淋巴瘤诊治思路与相关问题课件,Mathias, et al. Lancet,，,2013,381:1203-10,Mathias, et al. Lancet，2013,38,小 结,相比,CHOP-R,，,B-R,显著提高了,FL,患者的,PFS,，,CR,率,B-R,耐受性更好,无脱发,更少的血液学毒性、,G-CSF,的应用、感染和神经毒性,结论,相比于一线治疗中最常用的,CHOP-R,方案，,B-R,方案毒性更小，疗效更好；,Mathias, et al. Lancet,，,2013,381:1203-10,小 结相比CHOP-R，B-R显著提高了FL患者的PFS，C,56,滤泡淋巴瘤一线,/,维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述,流行病学,诊断标准与治疗指征,预后预测工具,对无症状患者治疗的新探索,NHL14,滤泡淋巴瘤的一线治疗,一线治疗策略,一线方案的对比：三个经典研究的数据,一线方案的对比：,FOLL05,研究结果,一线方案的挑战：,B-R,方案,中国,FL,一线治疗研究数据,滤泡淋巴瘤的维持治疗：,PRIMA,方案,2014EHA,重要摘要,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略滤泡淋巴瘤概述,57,FL,治疗的中国发展史和研究情况,单药或联合化疗方案,ProMACE-CytaBOM,MACOP-B,m-BACOD,CHOP,CVP,CTX/ Chorambucil,免疫化疗方案,R,单药,R,联合放疗,R+CHOP,R+CVP,R-FC/R-FND,R-CC,ASCT,2013,年,R-CHOP,和,R-CVP,中国指南一致推荐为,FL,标准一线治疗方案,利妥昔单抗,(R),进入中国市场,2000,年,m-BACOD,（,low-dose methotrexate with leucovorin rescue, bleomycin, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, and dexamethasone,）,ProMACE-CytaBOM,（,prednisone, doxorubicin, cyclophosphamide, and etoposide, followed by cytarabine, bleomycin, vincristine, and methotrexate with leucovorin rescue,）, MACOP-B,（,methotrexate with leucovorin rescue, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, prednisone, and bleomycin,张巧花,等,.,中华内科杂志, 6, 1995.,陈建安,等,.,中华肿瘤杂志, 3, 1993.,58,FL治疗的中国发展史和研究情况单药或联合化疗方案免疫化疗方案,免疫化疗：,62,例,FL,临床回顾性研究分析,治疗方案,R-CHOP,组,:,每化疗前,1,天给予利妥昔单抗,375mg/m,2,每疗程第,1,天使用环磷酰胺,750mg/m,2,、表柔比星,50 mg/m,2,、长春新碱,1.4 mg/m,2,，第,1,至,5,天每天泼尼松,100 mg/d,。每,14,或,21,天为,1,个周期。,CHOP,组,:,每疗程第,1,天使用环磷酰胺,750mg/m,2,、表柔比星,50 mg/m,2,、长春新碱,1.4 mg/m,2,，第,1,至,5,天每天泼尼松,100 mg/d,。每,14,或,21,天为,1,个周期。,R-FC/FMD,组,：每化疗前,1,天给予利妥昔单抗,375mg/m,2,第,1,至,3,天氟达拉滨每天,25mg/m,2,，第,1,天每天米托蒽醌,10mg/m,2,第,1,至,5,天地塞米松,20mg/d,，每,28,天,1,个周期。,FC/FMD,组,：第,1,至,3,天氟达拉滨每天,2530mg/m,2,，第,1,至,3,天每天,250300mg/m,2,每,28,天,1,个周期。,主要终点：,疗效评估,生存评价,不良反应评价,FL(N = 62),年龄,20-78,岁,病理分期,II-IV,R-CHOP(,21,例,),CHOP,（,18,例）,R-FC/FMD,（,11,例）,FC/FMD,（,5,例）,张巍，等。白血病,淋巴瘤，,22(11): 650-657(2013).,59,免疫化疗：62例FL临床回顾性研究分析治疗方案R-CHOP组,免疫化疗：,62,例,FL,临床回顾性研究分析,张巍，等。白血病,淋巴瘤，,22(11): 650-657(2013).,组别,(,例,),CHOP,(18),R+CHOP,（,21,）,FC/FMD,（,5,）,R+FC/FMD,（,11,）,Chemo,（,23,）,R-Chemo,（,32,）,CR,(%),12,(66.7),16,(76.2),5,(100),10,(90.9),17,（,73.9,）,26,（,81.3,）,PR,(%),6,(33.3),4,(19.0),0,1,(9.1),6,（,26.1,）,5,（,15.6,）,免疫化疗提高完全缓解率，但无显著差异,60,免疫化疗：62例FL临床回顾性研究分析张巍，等。白血病淋巴,免疫化疗：,62,例,FL,临床回顾性研究分析生存情况,张巍，等。白血病,淋巴瘤，,22(11): 650-657(2013).,组别,(,例,),CHOP,(18),R+CHOP,（,21,）,P,值,FC/FMD,（,5,）,R+FC/FMD,（,11,）,P,值,Chemo,（,23,）,R+Chemo,（,32,）,P,值,OS,(%),84.4,94.4,0.193,80.0,100,0.180,82.9,96.4,0.044,DFS,(%),21.1,72.7,0.019,80.0,88.9,0.586,39.3,79.2,0.009,PFS,(%),29.2,73.5,0.024,80,90.0,0.535,44.5,79.2,0.009,注：以上生存率均为,5,年生存率,免疫化疗组显著提高了,FL,患者,5,年,DFS,、,PFS,及,OS,61,免疫化疗：62例FL临床回顾性研究分析生存情况张巍，等。白血,免疫化疗：,62,例,FL,临床回顾性研究分析,不良反应：,组别,(,例,),例次,IIIIV,白细胞减少,IIIIV,贫血,IIIIV,血小板数减少,感 染,恶心、呕吐,转氨酶升高,心脏,毒性,CHOP(18),42,19.0(8),4.8(2),0,19.0(8),11.9(5),7.1(3),9.5(4),R+CHOP(21),46,19.6(9),8.7(4),0,13.0(6),6.5(3),4.3(2),2.2(1),FC/FMD(5),17,23.5(4),11.8(2),5.9(1),17.6(3),5.9(1),11.8(2),5.9(1),R+FC/FMD(11),32,18.8(6),3.1(1),0,15.6(5),9.4(3),12.5(4),3.1(1),张巍，等。白血病,淋巴瘤，,22(11): 650-657(2013).,62,免疫化疗：62例FL临床回顾性研究分析组别(例)例次III,免疫化疗,62,例,FL,患者的回顾性研究：小结,免疫化疗治疗,FL,患者虽然提高完全缓解率,张巍，等。白血病,淋巴瘤，,22(11): 650-657(2013).,免疫化疗治疗,FL,显著延长,5,年,DFS,、,PFS,及,OS,，尤以,5,年,PFS,和,DFS,明显,与普通化疗相比，免疫化疗治疗,FL,并没有显著增加不良反应,63,免疫化疗62例FL患者的回顾性研究：小结免疫化疗治疗FL患者,免疫化疗,62,例,FL,患者回顾性研究：局限性,回顾性研究难以保证不同治疗组基线特征平衡,回顾性研究的数据存在较多偏倚和混杂因素,（如：不同患者采用不同伴随治疗及不同缓解后治疗），这些均可能对结果产生影响,FC/FMD,治疗组病例数太少，仅,5,例,张巍，等。白血病,淋巴瘤，,22(11): 650-657(2013).,免疫化疗62例FL患者回顾性研究：局限性回顾性研究难以保证不,64,免疫化疗治疗初治,FL,的非干预性研究（,ML25435,）前瞻性观察性研究,背 景,：,由于,FL,在中国人群的发病率较低，,我国,针对,FL,这一亚型,免疫化疗的研究和公开报道较少,目 的,：了解免疫化疗方案诱导治疗,CD20,FL,的实际治疗现状，评价其真实的临床疗效和安全性。,意 义,：为中国初治,FL,患者的治疗提供临床循证依据。,65,免疫化疗治疗初治FL的非干预性研究（ML25435）前瞻性,免疫化疗治疗初治,FL,的非干预性研究,:,研究设计,单组、,前瞻性,、观察性、,IV,期临床研究,20112012,年在国内,2,4,个中心招募可能采用免疫化疗作为一线治疗方案的,CD20,阳性初治,FL,患者,入选标准：,病理组织学及免疫表型证实的,CD20,阳性,FL,患者,符合利妥昔单抗说明书中的适用人群,签署知情同意书,具病历记录条件,无特定的排除标准,CD20,阳性初治,FL,患者：,ITT,人群,N=29, SAS,人群,N=30,ITT:,意向治疗人群；,SAS:,安全性分析人群,免疫化疗治疗初治FL的非干预性研究: 研究设计单组、前瞻性、,66,免疫化疗治疗初治,FL,患者的非干预性研究,:,研究终点,主要终点,：,安全性：,AE/SAE,的发生率,次要终点,：,药物相关的,AE/SAE,的发生率,特别关注的,AE/SAE,发生特别关注的,AE/SAE,的时间,疗效：,CR/Cru,率、,PR,率、,ORR,、,PFS,、,OS,67,免疫化疗治疗初治FL患者的非干预性研究: 研究终点67,免疫化疗治疗初治,FL,患者的非干预性研究,:,基线特征,指标,项目,男,(n=10),女,(n=19),总计,(n=29),年龄（,岁,）,均值,标准差,58.513.6,50.5 10.9,53.3 12.3,60-80,岁,4,4,8, 60,岁,6,15,21,(72.4%),肿瘤发病部位,淋巴结,9,16,25,(86.2%),结外肿块,0,1,1,淋巴结和结外肿块,1,2,3,临床分期,II期,1,3,4,III期,5,11,16,IV期,4,5,9,靶病灶最长径,4,疗程完全缓解率更高,70,免疫化疗初治FL非干预性研究：缓解率CR：完全缓解；CRu：,国内免疫化疗：近期疗效高于国际,RCT,研究,疗效,M39201,1,(Marcus),观察性研究,GLSG,2,(Hiddemann),R-CVP,(N=162),R-Chemo,(N=29),R-CHOP,(N=222),ORR,CR + CRu,PR,SD,PD,131(81%),66(41%),65(40%),12(7%),17(11%),29(100%),22(75.8%),7(24.1%),0(0.0%),0(0.0%),214(96%),*44(20%),170(77%),1.,Marcus R, et al.,J Clin Oncol, 26(28):4579-4586 (2008).,2.,Hiddemann W,et al. Blood,2005; 106:37253732,ORR,：总反应率；,CR,：完全缓解；,CRu,：不确定的,CR,；,PR,：部分缓解；,SD:,疾病稳定；,PD:,疾病进展；,RCT:,随机对照试验,*仅包括,CR,患者,国内免疫化疗：近期疗效高于国际RCT研究疗效 M39201,71,免疫化疗治疗初治,FL,患者的非干预性研究,:,安全性分析,项目,AE,发生率例数,(%),3,级以上,AE,发生率例数,(%),SAE,发生率例数,(%),血液学相关,AE,白细胞减少症,13 (43.3),3 (10.0),0 (0.0),中性粒细胞计数降低,9(30.0),4(13.3),1(3.3),贫血,3(10.0),0(0.0),0(0.0),骨髓细胞减少,5(16.7),4(13.3),0(0.0),非血液学相关,AE,感染,12(40.0),4(13.3),3(10.0),输液反应,2(6.7),0(0.0),0(0.0),肝脏毒性,8(26.7),0(0.0),0(0.0),呼吸系统及胸廓毒性,2(6.7),0(0.0),0(0.0),胃肠系统疾病,11(26.7),0(0.0),1(3.3),注：参照美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准,4.0 (NCI-CTC(4.0),进行分级，,AE:,不良事件；,SAE:,严重不良事件,免疫化疗治疗初治FL患者的非干预性研究:安全性分析项目AE发,72,滤泡淋巴瘤一线,/,维持治疗策略,滤泡淋巴瘤概述,流行病学,诊断标准与治疗指征,预后预测工具,对无症状患者治疗的新探索,NHL14,滤泡淋巴瘤的一线治疗,一线治疗策略,一线方案的对比：三个经典研究的数据,一线方案的对比：,FOLL05,研究结果,一线方案的挑战：,B-R,方案,中国,FL,一线治疗研究数据,滤泡淋巴瘤的维持治疗：,PRIMA,方案,2014EHA,重要摘要,滤泡淋巴瘤一线/维持治疗策略滤泡淋巴瘤概述,73,来自随机对照临床试验的数据,FL,维持治疗目前临床研究,来自随机对照临床试验的数据FL维持治疗目前临床研究,Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial,Salles G, et al.,Lancet.2011 Jan 1;377(9759):42-51,PRIMA,研究,一线,FL,患者的维持治疗,Rituximab maintenance for 2 ye,获得更持久的深层次缓解,目前的治疗,方案,美罗华,美罗华,诱导后,疾病进展,临床控制,分子学缓解,维持治疗,诱导治疗,诱导治疗,化疗,化疗,诱导治疗和,诱导后治疗,诊断时,诊断时,肿,瘤,负,荷,肿,瘤,负,荷,疾病进展,临床控制,分子学缓解,获得更持久的深层次缓解目前的治疗 美罗华 美罗华,76,PRIMA,研究背景,开放标签的国际多中心随机研究,入组标准,：,年龄,18,岁以上,未经治疗的,FL,（,1,、,2,或,3a,）,满足至少一项高肿瘤负荷的评判标准,ECOG,体能评分（,PS,）,0-2,分,血液系统功能基本正常,排除标准,：,3b,级,FL,或已转为,DLBCL,中枢神经系统受累或生存预期少于,6,个月,既往肿瘤病史（已充分治疗的非黑色素皮肤癌或宫颈癌除外）,非淋巴瘤引起的肝肾功能低下,既往对鼠来源制品的过敏史,已知,HIV,感染或活动性,HBV/HCV,感染,入组前一月内接受任何大型手术或使用皮质激素剂量大