急进性肾炎诊治进展课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,急进性肾炎的诊治进展,急进性肾炎的诊治进展,1919,年 美国病理学家,Ernest Goodpasture,报道,1,例流感后死于弥漫性肺出血和重症肾炎的病例, 1958,年，,Stanton,将其称为,Goodpasture,综合症,1942,年 英国教授,Arthur Ellis,提出快速进行性肾炎的概念,1964,年,Harrison,将其命名为急性少尿性肾炎,1966,年 肾脏病理学家,Heptinstall,提出急进性肾炎的概念,急进性肾炎的演变,急进性肾炎的演变,1967,年,Lerner,和,Glassock,明确,Goodpasture,综合症为抗,GBM,抗体介导的继发性急进性肾炎,1968,年,Bacani,提出非感染性急进性肾炎,1982,年,Davies,在血管炎和坏死性肾炎患者血清中发现了,ANCA,，揭示血管炎与急进性肾炎的关系,1988,年,Courser,对本病作了总结性阐明，按免疫病理学,对急进性肾炎进行分类,1967年 Lerner和Glassock明确Good,国内对,急进性肾炎的认识,1964,年 中华内科杂志“关于肾小球肾炎和肾盂肾炎的诊断、治疗和治愈标准和参考意见”中提出“,亚急性肾炎,”,1977,年 北戴河全国肾炎座谈会上首次明确,原发急进性肾炎,概念和临床诊断标准,1982,年 肾小球疾病病理分类，明确了,新月体性肾炎,的病理诊断标准,国内对急进性肾炎的认识,急进性肾炎的流行病学,1,急进性肾炎的分型及诊断标准,2,急进性肾炎的治疗,3,内容提要,急进性肾炎的流行病学1急进性肾炎的分型及诊断标准 2急进性肾,流行病学,抗,GBM,抗体型 抗,GBM,抗体介导的新月体肾炎约占,10%-20%,，两个发病高峰，分别为,20,岁,-40,岁和,60,岁,-80,岁，年轻以男性为主，老年女性略高。,免疫复合物型 发达国家约占新月体肾炎的,30%,，以青少年为主；我国约占近,50%,。,寡免疫沉积型 多为原发性系统性小血管炎或肾脏局限的小血管炎所致，美国,ANCA,相关性小血管炎成人多见，白人多于黑人；在我国是成人肾小球肾炎的原因之一，男性多于女性,王海燕,肾脏病学,第,3,版,.,人民卫生出版社,. 2008. 979-988,流行病学抗GBM抗体型 抗GBM抗体介导的新月体肾炎约,国外报道急进型肾炎的发病率约为每年,7,人,/,每,百万人口，占肾小球疾病活检病理检查的,2%-5%,国内肾活检病理资料显示：本病所占比例,2%,；,在原发性肾小球病理类型中占,1%-1.6%,； 在儿童肾活检资料中所占比例,1%,。,曾彩虹,陈惠萍等,. 22,年肾活检资料的流行病学分析,.,肾脏病与透析肾移植杂志,2001,10(1):3-7,国外报道急进型肾炎的发病率约为每年7,Folk RJ,等报道约,10% - 20%,新月体肾炎为抗,GBM,抗体介导,Jennette JC,等报道免疫复合物型新月体肾炎在发达国家占,30%,；我国约占,50%,我国少免疫沉积型新月体肾炎较少，且男性较女性常见,Folk RJ,etal.Primary glomerular disease.The Kidney,2004: 1293-1380,Jennette JC.The epitheliar antigen phenotype of glomerular crescent cells.Am J Clin Pathol,1986,86:274-280.,赵明辉等,.100,例新月体肾炎免疫病理分型及临床病理分析,.,中华肾脏病杂志,2001,409:739-748.,Folk RJ等报道约10% - 20%新月体肾炎为抗GBM,免疫复合物型新月体肾炎,肾小球疾病 北医一院（,n=47,） 美国,(n=36),IgA,肾病,17(36%),5(14%),狼疮性肾炎,9(19%),12(33%),过敏性紫癜,3( 6%) 5(14%),膜增生性肾炎,1( 2%) 3( 8%),链球菌感染后肾炎,1( 2%) 4(11%),纤维性肾小球病,0 7(19%),特发性,16(35%),？,赵明辉等,.100,例新月体肾炎免疫病理分型及临床病理分析,.,中华肾脏病杂志,2001,409:739-748.,Folk RJ,etal.Primary glomerular disease.The Kidney, 2001,1314.,免疫复合物型新月体肾炎肾小球疾病 北医一院（n=,免疫攻击,（多形核细胞、巨噬细胞、,C5b-9,）,GBM,破裂,纤维素,吸引单核细胞,壁层上皮细胞增生,新月体形成,包曼氏囊破裂,包曼氏囊完整,新月体中胶原合成，,GBM,增厚,新月体消失,纤维化及肾小球消失,免疫攻击GBM破裂纤维素吸引单核细胞壁层上皮细胞增生新月体形,急进性肾炎的流行病学,1,急进性肾炎的分型及诊断标准,2,急进性肾炎的治疗,3,内容提要,急进性肾炎的流行病学1急进性肾炎的分型及诊断标准 2急进性肾,急进性肾炎（,rapidly progressive glomerulonephritis,，,RPGN,）指在肾炎综合症（血尿，蛋白尿，水肿，高血压）基础上短期内出现少尿,无尿，肾功能急骤进展的一组临床综合症，病理改变特征为肾小囊内细胞增生、纤维蛋白沉积，又名新月体性肾炎,定 义,急进性肾炎（rapidly progressive g,三型分类法 免疫病理特点 血清自身抗体检测 五型分类法,抗,GBM,抗体型,IgG,、,C3,沿肾小球 抗,GBM,抗体 阳性,毛细血管襻呈,ANCA,阴性,线条样沉积,抗,GBM,抗体 阳性,ANCA,阳性,免疫复合物型,Ig,和补体颗粒样或,团块样沉积于肾小球,毛细血管襻和系膜区,寡免疫沉积型 无明显,Ig,成分沉积,ANCA,阳性,ANCA,阴性,分型和,免疫病理,特点,Courser WG.Rapidly progressive glomerulonephritis: classification, pathogenetic mechanisms and therapy. Am J,Kidney Dis,1988,11:449.,三型分类法 免疫病理特点 血清自身抗体检测 五型分,Courser,分类,型 抗,GBM,抗体型,合并肺出血,无肺出血,并发于膜性肾病,型 免疫复合物型,感染性疾病有关,链球菌感染后,内脏脓肿,其他,胶原,血管疾病,狼疮性肾炎,过敏性紫癜,混合性冷球蛋白血症,原发性肾脏疾病,IgA,肾病,系膜毛细血管性肾炎,特发性,型 寡免疫沉积物型,血管炎,显微镜下多血管炎,Wegener,肉芽肿,特发性,Courser WG.Rapidly progressive glomerulonephritis: classification, pathogenetic mechanisms and therapy. Am J Kidney Dis,1988,11:449.,Courser分类型 抗GBM抗体型,类型 临床表现 病理表现 预后,型 急进性肾炎综合症，,IgG/C3,沿,GBM,呈线条样 差，多依赖,部分患者有肺出血 沉积。多数肾小球新月 肾脏替代 治,体形成且新月体类型较 疗,为一致，常伴,GBM,及包,曼囊断裂,型 急进性肾炎综合症，,Ig,和补体 呈颗粒样和团 疗效尚可，,可有肾脏基础病表现 块样沿肾小球毛细血管 及时治疗可,襻和系膜区沉积，肾小 脱离透析,球细胞沉积明显,型 急进性肾炎综合症， 无明,Ig,沉积，可有肾小 疗效较好，,多有全身多脏器受 球襻坏死，新月体多新 及时治疗可,累的表现 旧不一 脱离透析,王海燕,肾脏病学,第,3,版,.,人民卫生出版社,. 2008. 988-989,。,不同免疫病理类型新月体肾炎特点,类型 临床表现,肾活检组织光镜及免疫荧光检测,光镜： 大量新月体形成,免疫荧光：免疫复合物型、抗,GBM,抗体型、,ANCA,相关性,实验室检查,肉眼：,急性期见肾脏肿大，色暗或苍白，,表面有点片状出血故称蚤咬肾或大彩肾,实验室检查肉眼：急性期见肾脏肿大，色暗或苍白，,急进性肾炎诊治进展课件,+,+,+,血清,GBM,测定,间接免疫荧光法（正常肾组织,+,患者血清,+,抗人,IgG,荧光抗体）,放射免疫分析法,酶联免疫吸附试验（,ELISA,）,血清GBM测定,急进性肾炎诊治进展课件,血清抗中性白细胞胞质抗体（,ANCA,）测定,诊断,Wegeners,肉芽肿、显微镜下多血管炎及寡免疫型新月体性肾炎,间接免疫荧光法,胞浆型（,c-ANCA,）、核周型（,p-ANCA,）,ELISA,和放射免疫分析,蛋白酶,-3,（,PR3,）、髓过氧化物酶（,MPO,）,循环免疫复合物测定,血清抗中性白细胞胞质抗体（ANCA）测定,抗中性粒细胞胞浆抗体,P-ANCA,C-ANCA,抗中性粒细胞胞浆抗体P-ANCAC-ANCA,急进性肾炎综合征,（血尿、蛋白尿、水肿、高血压）,伴进行性肾功能下降,肾脏病理,50%,以上肾小球有新月体形成,新月体体积大于小球体积的,50%,血清学检查,抗,GBM,抗体、,ANCA,等,诊 断,诊 断,急性肾衰竭,急性肾小管坏死,过敏性间质性肾炎,梗阻性肾病,慢性肾脏疾病的急骤进展,继发性急进性肾炎,Goodpasture,综合征、,SLE,、过敏性紫癜肾炎,所致新月体肾炎,原发性肾小球病,：重症,MPGN,等,鉴别诊断,急性肾衰竭鉴别诊断,急进性肾炎的流行病学,1,急进性肾炎的分型及诊断标准,2,急进性肾炎的治疗,3,内容提要,急进性肾炎的流行病学1急进性肾炎的分型及诊断标准 2急进性肾,急进型肾炎的治疗,强化治疗,基础治疗,替代治疗,急进型肾炎的治疗强化治疗基础治疗替代治疗,强化治疗,A,A,A,A,A,B,A,A,C,E,A,A,D,强化血浆置换治疗,免疫吸附治疗,细胞置换治疗,甲泼尼龙冲击治疗,磷酰胺冲击治疗,强化治疗AAAAABAACEAAD强化血浆置换治疗,将患者血浆和血细胞分离后，弃去血浆用等量正常新鲜冷冻血浆,(,或血浆白蛋白）置换患者血浆，每次置换,2L-4L,qd or qod,一般需置换,6-10,次,主要适用于抗基底膜抗体型或免疫复合物型。作用肯定，迅速,需配合应用波尼松,1mg/kg/d,，,2-3,月后减量及,CTX 2-3mg/kg/d,总量,8g,强化血浆置换,将患者血浆和血细胞分离后，弃去血浆用等量正常新鲜冷冻血浆(或,双重滤过血浆置换,（新方法）,由第一个膜血浆滤器分离患者血细胞和血浆，分离出的血浆再通过第二个膜血浆滤器，后者膜孔小，能阻挡球蛋白通过，最后将过滤后的血浆输回体内。,既可清除致病抗体及免疫复合物 ，又可避免大量输注他人血浆,双重滤过血浆置换（新方法）,分离血浆后，血浆经过免疫吸附柱清除致病抗体或免疫复合物,常用,GBM,吸附柱清除抗,GBM,抗体，或蛋白,A,吸附柱清除抗体及免疫复合物,主要适用于抗基底膜抗体型或免疫复合物型，作用肯定，迅速,免疫吸附,分离血浆后，血浆经过免疫吸附柱清除致病抗体或免疫复合物免疫吸,分级纯化,废物,枸缘酸盐,缓冲液,pH7.0,洗脱液,pH2.2,血泵,血泵,免疫吸附柱,免疫吸附治疗示意图,分级纯化废物枸缘酸盐缓冲液 pH7.0洗脱液血泵血泵免疫吸附,自身的血浆被回输，无需替代液,防止传染性疾病（病毒性肝炎，,AIDS,等）,吸附具有选择性或特异性，血浆成分、,包括凝血因子等仅轻微下降,不影响药物治疗,优 点,自身的血浆被回输，无需替代液 优 点,白细胞置换,粒细胞置换,近年已有个案报道治疗,ANCA,阳性的急进,性肾炎获得很好疗效，但尚需积累经验,细胞置换,白细胞置换细胞置换,甲泼尼龙每次,0.5 - 1.0g,或,7 - 15mg/kg,静脉注射,qd,或,qod,，,3,次一疗程；可用,1 - 3,疗程，疗程间隔,3 - 7,天,间歇期可用强的松,60mg/d,口服,2-3,月渐减量至,10mg/d,维持,常见副作用,:,水钠潴留、高血压、高血糖、消化道出血及感染等,甲泼尼龙冲击,甲泼尼龙每次0.5 - 1.0g 或 7 - 15mg/kg,每次,1g,或,0.5 1.0 g/m,2,静脉注射，每月,1,次，,共应用,6,次，后改为每,3,个月,1,次，再应用,6,次,注意：不要片面强调环磷酰胺的总量而过早,停用，从而不能有效达到病情完全缓解；,监测,WBC,计数和肝功能,环磷酰胺冲击,每次1g或0.5 1.0 g/m2 静脉注射，每月1次,国内,泼尼松,+,环磷酰胺,国外,泼尼松,+,硫唑嘌呤,新免疫 来氟米特,抑制剂 吗替麦考酚酯,基础治疗,国内 泼尼松 + 环磷酰胺基础治疗,美国国立卫生研究院对,14,名经环磷酰胺和激素诱导缓解的,WG,患者给予,MMF,维持治疗,平均随访,10,个月,结果提示,53.1%,的患者未出现复发,且无明显副反应出现。,急进性肾炎诊治进展课件,近年来来氟米特在血管炎维持期治疗中取得了理想效果,Metzler,等选择经激素及环磷酰胺联合治疗后处于完全或部分缓解的,20,例韦格纳肉芽肿患者,给予来氟米特,20 mg/d,联合小剂量激素,( 10 mg/ d),治疗,12,周,随后来氟米特剂量增加至,30mg/d,。观察,1,2.5,年发现,20,例患者中,11,例病情无活动或复发,; 8,例出现一过性病情活动,但经来氟米特增大剂量至,40 mg/d,治疗后病情均再次趋于稳定,;,只有,1,例出现复发。,本研究证实来氟米特可以作为韦格纳肉芽肿缓解期长期维持用药的替代方案之一,近年来来氟米特在血管炎维持期治疗中取得了理想效果,唐政等运用,MMF,治疗,19,例小血管炎患者,其中,12,例为,型新月体肾炎,平均治疗,10.5,个月,血管炎活动性均得到控制, 8,例完全缓解,(42.1% ) , 7,例部分缓,( 36.8% ) ,仅,4,例无效,(21.2% ),。,解放军肾脏病研究所报道,19,例大剂量激素联合霉酚酸酯治疗的寡免疫复合物型新月体肾炎患者，该研究认为,MMF,联合激素治疗能有效控制血管炎活动,并改善肾功能。,胡伟新等,.,霉酚酸酯治疗小血管炎肾损害的临床研究,.,肾脏病与透析肾移植杂志, 2002, 11 (2) : 110- 115,唐政等运用MMF治疗19例小血管炎患者, 其中12例为型新,来氟米特和吗替麦考酚酯有望成,为治疗急进性肾炎的有效药物,来氟米特和吗替麦考酚酯有望成,替代治疗,凡急性肾衰已达透析指征应及时透析,对于慢性肾功能不全、尿毒症进行血液静化，病情稳定后半年可考虑肾移植,型,RPGN,应在血清抗,GBM,抗体转阴后半年方可进行肾移植,NACA,阳性小血管炎患者只要病情控制就可以进行肾移植,替代治疗凡急性肾衰已达透析指征应及时透析,类型 治疗方案 预后,型 抗,GBM,抗体型,首选血浆置换； 差，多依赖,MP,冲击疗法； 肾脏替代治疗,糖皮质激素,+,细胞毒药物,型 免疫复合物型,MP,冲击疗法； 疗效尚可，及时,糖皮质激素,+,治疗可脱离透析,细胞毒药物,型 寡免疫沉积物型,MP,冲击疗法； 疗效较好，及时,糖皮质激素,+,治疗可脱离透析,细胞毒药物,不同免疫病理类型的新月体肾炎治疗,类型,近年来已有用单克隆或多克隆抗体来抑制免疫反应,抗,TNF-,抗体（,infliximab,）,抗胸腺抗体球蛋白（,ATG,）,抗,CD52,抗体,细胞毒淋巴细胞蛋白,4,免疫球蛋白（,CTLA4-Ig,）,抗,CD20,抗体（,rituximab,）,抗,IL-4,抗体,抗,IL-18,抗体,脱氧精胍菌素,(DSG) :,新型免疫抑制剂,治疗进展,近年来已有用单克隆或多克隆抗体来抑制免疫反应治疗进展,抗,TNF-,的单克隆抗体,infliximab,已被应用于临床研究, Booth A,等研究对于,16,名急性期血管炎患者和,16,名非急性期患者分别给予,infliximab,结果发现缓解率达,88%,Booth A,et al.Prospective study of TNF-alpha blockade with infliximab in anti - neutrophil cytoplasmic antibody - associated systemic vasculitis J. J Am Soc Nephrol, 2004,15: 717 - 721,抗 TNF- 的单克隆抗体infliximab, 已被应用,抗胸腺抗体球蛋白,(ATG),或抗,T,细胞的单抗,(,例如抗,CD52,抗体,),可导致淋巴细胞耗竭,从而阻遏血管炎病情活动。该疗法正在进行小样本临床试验。,Hagen,等报告,9 /10,例难治性患者经过,ATG,治疗后部分或完全缓解。有学者对,16 /17,个难治性,WG,患者使用抗,CD52,单抗治疗后,患者病情获得缓解,但,9,例随后即出现复发,Hagen EC, et al. Compassionate treatment ofWegenerps granulomatosiswith rabbit anti - thymocyte GlobulinJ. Clin Nephrol, 1995, 43: 351 359.,Lockwood CM, et al. Treatment of refractory Wegenerps granulomatosis with humanized monoclonal antibodiesJ. QJM, 1996, 89: 903 - 912,抗胸腺抗体球蛋白(ATG) 或抗T细胞的单抗(例如抗CD5,大剂量免疫球蛋白静脉冲击治疗可阻断细胞表面,Fc,受体来抑制淋巴效应细胞的活性,从而抑制血管炎病情活动。,Jayne,等,对,34,名肾脏活动性血管炎患者除应用标准免疫抑制剂治疗外,还加用静脉大剂量免疫球蛋白治疗,14 /17,例接受该疗法的患者血管炎活动指数获得改善,而对照组,(,安慰剂,),仅,6 /17,例患者获得改善。,由于该疗法副反应较大,(,常见副反应是急性肾功能衰竭,) ,目前尚未在临床推荐。,Jayne DR, Chapel H, Adu D, et al. Intravenous immunoglobulin for ANCA - associated systemic vasculitiswith persistent disease activityJ. QJM, 2000, 93: 433 - 439,大剂量免疫球蛋白静脉冲击治疗可阻断细胞表面Fc受体来抑制淋巴,免疫病理类型：,I,型差，,II,型居中、,III,型较好,强化治疗是否及时：,在血肌酐,530,mol/L,及,病理,尚未显示,广泛纤维性新月体前,即,进行强化治疗,预后好,，否则预后差,老年患者预后相对较差,影响预后的因素,免疫病理类型： I型差，II型居中、III型较好影响预后的因,急进性肾炎是最严重的肾小球疾病，免疫病理三种,类型：既有共同点，也有不同点,早发现、早诊断、早治疗是提高疗效的关键；根据,病理类型，制订个体化治疗方案,抑制免疫治疗分为诱导缓解和维持缓解：,前者以迅速缓解病情为主；,后者以防止复发和降低药物毒副作用为主,避免,“,过度治疗,”：当病理证实肾脏病变不可逆转时，要,适时停止免疫抑制治疗，用肾脏替代治疗维持生命,探索新的治疗方法，是提高疗效的重要途径,小 结,急进性肾炎是最严重的肾小球疾病，免疫病理三种小 结,谢 谢！,谢 谢！,谢 谢！谢 谢！,