双膦酸盐不良反应文献报告课件

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,Company Logo,L o g o,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,双膦酸盐用于肿瘤骨转移的风险与评估,唐亚娟,双膦酸盐用于肿瘤骨转移的风险与评估唐亚娟,主要内容,引言,不良反应文献回顾,评论与分析,小结,主要内容引言不良反应文献回顾评论与分析小结,晚期恶性肿瘤骨转移,全球,5,年骨转移 骨转移中位生存期,人数,(,千人,),发生率,(%) (,月,),骨髓瘤,144 70-95,6-54,肾癌,480 20-25 12,黑色素瘤,533 14-45,6,膀胱癌,1000 40 6-9,甲状腺癌,475 60 48,肺癌,1394 30-40 6-7,乳腺癌,3860 65-75,19-25,前列腺癌,1555 65-75,12-53,1,。,Coleman RE.,Cancer Treat Rev,. 2001;27:165-176.,2. Zekri J et al.,Int J Oncol.,2001;19:379-382.,1.,引言,晚期恶性肿瘤骨转移,肿瘤导致的溶骨性破坏,肿瘤导致的溶骨：骨小梁的破坏,1.,引言,肿瘤导致的溶骨性破坏肿瘤导致的溶骨：骨小梁的破坏1. 引言,骨转移的主要治疗手段,传统治疗,放疗,/,放射性核素治疗,(,止痛及重要部位控制,),内分泌治疗,(,乳癌,/,前列腺癌主要治疗方法之一,),化疗,(,主要方法之一,),矫形手术,(,治疗重要病灶,),镇痛药物,(,三阶梯止痛，对症,),单抗、生物治疗,双膦酸盐,抗骨破坏,治疗,1.,引言,骨转移的主要治疗手段传统治疗1. 引言,国家食品药品监督管理局通告了双膦酸盐安全性的警示,1.,引言,国家食品药品监督管理局通告了双膦酸盐安全性的警示1. 引言,双膦酸盐类药物安全性被高度关注,1.,引言,双膦酸盐类药物安全性被高度关注1. 引言,2.,双膦酸盐的不良反应文献回顾,不良反应,静脉用双膦酸盐,口服双膦酸盐,常见,注射部位反应,一过性急性期反应,胃肠道反应,胃刺激、糜烂；,腹泻,少见,低钙血症,血肌酐升高,颌骨坏死（,ONJ,）,胃溃疡、穿孔、狭窄,ONJ,葡萄膜炎,M. Aapro, et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Annals of Oncology 19: 420-432, 2008,2. 双膦酸盐的不良反应文献回顾不良反应静脉用双膦酸盐口服双,静脉用双膦酸盐的不良反应,低钙血症：可以通过补充维生素,D,和钙获得有效的预防,一过性急性期反应：能够通过解热镇痛药物预防和治疗,颌骨坏死（,ONJ,）,肾脏安全性（血肌酐升高）,2.,双膦酸盐的不良反应文献回顾,静脉用双膦酸盐的不良反应低钙血症：可以通过补充维生素D和钙获,2.1,一过性急性期反应（流感样症状,）,所有的含氮双膦酸盐都有可能出现的急性症状,一般发生于首次注射后,3,天内轻到中度感冒样症状：,发热和肌肉疼痛，,通常出现在第一次静脉输注含,N-,双膦酸盐后,在第二次使用后的发生率降低。,在开始用药后的第,24-48,小时达到高峰，,3,天后逐渐开始缓解 。,无超过,3/4,级以上的严重毒性反应,自限性，在后续的治疗中症状会显著减轻,预防和治疗：预防性或者治疗性使用镇痛药缓解（推荐扑热息痛，或布洛芬 ）,没有必要停止双膦酸盐的使用,Adami S, et al. Calcif Tissue Int 1987; 41: 326331,.,2.,双膦酸盐的不良反应文献回顾,2.1一过性急性期反应（流感样症状）所有的含氮双膦酸盐都有可,唑来膦酸盐造成的颌骨坏死,2.2,下颌骨坏死,唑来膦酸盐造成的颌骨坏死 2.2 下颌骨坏死,2.2,颌骨坏死（,ONJ,）,在一般人群中,:,不明,在未接受双膦酸盐的癌症人群中,:,不明,骨坏死,(,不局限于颌骨,),在癌症人群的发病人数是一般人群的,4,倍,接受双膦酸盐的癌症人群中,:,尚无前瞻性临床试验数据,，,目前所接到的报告均为自发性报告或临床回顾性数据，缺乏对照，可能具有片面性,2.,双膦酸盐的不良反应文献回顾,Ruggiero 2006 Oral Surg/p.433/col.1/para.1/L1-8,2.2 颌骨坏死（ONJ） 在一般人群中: 不明2.,原发疾病不同,ONJ,的发病率不同,不同作者发表的,368,例持续使用双膦酸盐类药物治疗的分回顾析结果,Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008 May1;13(5):E318-24.,多发性骨髓瘤,46.5%,转移性乳腺癌,38.8%,转移性前列腺癌,6.2%,骨质疏松症,4.1%,其他转移性疾病,3.5%,变形性骨炎,0.8%,）,2.3,下颌骨坏死,原发疾病不同ONJ的发病率不同不同作者发表的368例持续使用,双膦酸盐发生颌骨坏死的报告,在不同研究报告的,127,例已经发生下颌骨坏死事件的分析中，不同双膦酸盐的发生率不同。,帕米膦酸钠：,42.5%,帕米膦酸钠联合唑来膦酸：,24.4%,唑来膦酸：,22.8%,阿伦膦酸钠：,7.1%,阿伦膦酸钠联合唑来膦酸：,1.6%,利塞膦酸：,0.8%,伊班膦酸钠：,0.8%,Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2006;11:E456-61,2.3,下颌骨坏死,双膦酸盐发生颌骨坏死的报告 在不同研究报告的,肿瘤骨转移双膦酸盐治疗患者的,ONJ,发生率,(,未采取预防措施,),研究,研究方法,使用,BP,的,患者数,可疑或确诊,ONJ,的患者数,ONJ,发生率,Hoff et al.,1,病例回顾分析,3,994,29,0.7%,Durie et al.,2,网络调查,1,203,152,12.6%,Pozzi et al.,3,病例回顾分析,888,16,1.8%,Badros et al.,4,病例回顾和观察分析,340,11,3.2%,Tosi et al.,5,试验数据的回顾性分析,259,9,3.5%,Dimopoulos et al.,6,病例回顾分析,202,15,7.4%,1. Hoff AO, et al. JBMR. 2008;23(6):826-36.,2. Durie et al. NJEM. 2005;353(1);99,3. Pozzie et al. Leukemia 56-64,4. Badros et al. JCO. 2006;24(6);945-52,5. Tosi et al. Blood. 2006;108(12);3951-2,6. Dimopoulos et al. Hematologica. 2006;91(7);968-71,2.2,颌骨坏死（,ONJ,）,肿瘤骨转移双膦酸盐治疗患者的ONJ发生率(未采取预防措施)研,唑来膦酸临床实验的回顾性分析结果显示,ONJ,发生率为,0.1%,收集完成的临床研究和正在进行的临床研究数据,数据截止到,2005,年,9,月,30,日,根据,ONJ,临床诊断标准回顾性筛查病例报告表和不良事件报告表,ONJ,发生率,16/16,900,，约为,0.1%,治疗方案：唑来膦酸,4mg,，每,3-4,周一次,观察时间：,12-24,个月,Data on File. Novartis Pharmaceuticals Corporation,2.2,颌骨坏死（,ONJ,）,唑来膦酸临床实验的回顾性分析结果显示ONJ发生率为0.1%收,FDA,批准对唑来膦酸的说明书作如下修正,1-3,接受包括双膦酸盐在内治疗的癌症患者曾有报道出现颌骨坏死，但很多这类患者亦同时接受化疗和皮质激素。此类病例大部分伴有牙科操作，如拔牙术。很多病例既往亦有包括骨髓炎在内的局部感染症状。,若患者伴有危险因素，如癌症、接受化疗或皮质激素，口腔卫生不良，在接受双膦酸盐治疗前应考虑进行牙科检查,接受治疗的患者应尽可能避免损伤性牙科操作。,对于正在接受双膦酸盐治疗且已出现颌骨坏死的患者,牙科手术可加重病情,对于需要接受牙科操作的患者，目前尚无资料支持停止双膦酸盐治疗可降低颌骨坏死的风险,临床医生应根据患者个体利益风险评估进行处理,1.,Zometa,(zoledronic acid) Powder, US Prescribing Information, March 2008,2. Zometa (zoledronic acid) Powder, European; Summary of Product Characteristics, March 2006,3. www.Z,2.2,颌骨坏死（,ONJ,）,FDA批准对唑来膦酸的说明书作如下修正1-3接受包括双膦酸盐,ONJ,的预防推荐（一）,双膦酸盐治疗前,1,2,进行口腔科检查，并进行适当的口腔科预防性治疗,拔除不可修复的龋齿、存在严重牙周疾患的牙齿、以及长期预后不良的患齿,功能性修复可修复的患齿,对患者进行口腔卫生教育，使其了解,ONJ,症状和体征,Weitzman R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62:148-152;,Mehrotra B, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006;356-360, 515,.,2.2,颌骨坏死（,ONJ,）,ONJ的预防推荐（一）双膦酸盐治疗前1,2Weitzman,ONJ,的预防推荐（二）,双膦酸盐治疗期间,至少每,6,个月进行一次口腔科维护,尽可能避免口腔科侵入性操作,保持良好的口腔卫生状态,一旦发生,ONJ,尽快接受口腔专科评估,重新评估继续接受双膦酸盐治疗的利弊,目前无前瞻性的临床数据支持停药,给予口腔科保守治疗,Weitzman R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62:148-152,.,2.2,颌骨坏死（,ONJ,）,ONJ的预防推荐（二）双膦酸盐治疗期间Weitzman R,AAOMS,推荐：大多数,ONJ,患者均可治疗,American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. Position paper on BP-related osteonecrosis of the jaws. Available at: http:/www.aaoms.org/docs/position_papers/osteonecrosis.pdf. Accessed September 5, 2007.,2.2,颌骨坏死（,ONJ,）,AAOMS推荐：大多数ONJ患者均可治疗American A,双膦酸盐治疗的患者发生,ONJ,的文献总结,ONJ,是偶发事件,1,，大多数与侵入性牙科手术有关,ONJ,是可以预防的,1,2,双膦酸盐治疗前进行全面口腔检查,双膦酸盐治疗过程中避免侵入性的牙科手术,保持口腔卫生,进行日常口腔检查,大多数患者根据指南经过保守治疗后可以维持良好的生活质量,Weitzman R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62:148-152.,Ruggiero S, et al. J Oncol Pract. 2006;2:7-14.,2.2,颌骨坏死（,ONJ,）,双膦酸盐治疗的患者发生ONJ的文献总结ONJ是偶发事件1，大,近期国家食品药品监督管理局的通告中，不良反应监测中心已收到双膦酸盐药物相关肾功能损害不良反应,/,事件，包括全身、肢端或头面部水肿、肾功能异常、尿频、肾功能衰竭及血尿，共计,20,例次，占,1.48%,。主要涉及药品包括阿仑膦酸钠、唑来膦酸。,The Oncologist 2005;10(suppl 1):1924,2.3,肾功能损害,The Oncologist 2005;10(suppl 1,2.3,肾脏毒性,临床表现,血肌酐水平的升高,局灶阶段性肾小球硬化,急性肾小管坏死,可能致病机制仍然不明确,可能与双膦酸盐抑制肾小球和肾小管上皮细胞的甲羟戊酸途径,诱导凋亡有关,相关危险因素,脱水,肾功能损伤史,肿瘤进展,使用肾毒性药物,更短注射时间,多剂量双膦酸盐使用,Perazella MA, Markowitz GS. et al.Kidney Int. 2008 Dec;74(11):1385-93. Epub 2008 Aug 6.,2.3 肾脏毒性临床表现Perazella MA, Mark,唑来膦酸盐对肾功能的影响,唑来膦酸盐,0,4.7,肾功能,肾功能,在使用唑来膦酸盐的,4.7,个月,中，肾功能下降,停药后，肾功能部分恢复,镜检：中毒性急性肾小管坏死,(ATN),Kidney Int. 2003 Jul;64(1):281-9,.,2.3,肾功能损害,唑来膦酸盐对肾功能的影响 唑来膦酸盐04.7肾功能,警 告,鉴于帕米膦酸和唑来膦酸不断有引起急性肾坏死的报道，,FDA,和欧盟药品评价机构于,2004,年底，对上述两药的说明书进行了修改，内容上增加了肾毒性的警示，要求于每次用药前后都应进行肾功能的监测，一旦出项肾功能受损，应减量或停药。,2.3,肾功能损害,警 告鉴于帕米膦酸和唑来膦酸不断有引起急性肾坏,Company Logo,对于所有使用唑来膦酸的患者：在每次静注唑来膦酸前应检查肾功能；在滴注唑来膦酸后也应考虑监测肾功能，尤其对于那些高危患者；当与其他可影响肾功能药品联合使用时应谨慎。,对于使用唑来膦酸的患者，,MHRA,建议：轻到中度肾功能损害患者应减少剂量；不推荐用于肌苷清除率,30,毫升,/,分的癌症患者；对于严重肾损害患者，应充分评估用药利弊；如果治疗期间患者的肾损害加剧，应停止使用唑来膦酸，并且在血肌酐水平恢复至基线水平,10%,以内，才可恢复使用,。,英国英国药品和保健产品管理局,(MHRA)2010,年发布有关唑来膦酸的安全性信息,进一步强调其肾损害风险！,2.3,肾功能损害,Company Lo,伊班膦酸钠和唑来膦酸治疗多发性骨髓瘤,4,年的肾脏不良反应发生率（约,55,的患者合并有肾脏损害）。,Abstract 17501 2006 ASCO Annual Meeting,n=376,伊班膦酸钠的肾脏安全性优于唑来膦酸,2.3,肾功能损害,伊班膦酸钠和唑来膦酸治疗多发性骨髓瘤4年的肾,双膦酸盐肾毒性的预防,应在严格遵循产品说明书建议的滴注时间以减轻潜在的药物肾毒性,为了减轻静脉使用双膦酸盐的肾脏毒性,足够的水化,每次输注前检查血清肌酐,避免同时使用其他肾毒性药物,对于轻度肾功能异常的病人减少唑来膦酸的剂量,当出现肾脏损害时停止治疗,2.3,肾功能损害,双膦酸盐肾毒性的预防应在严格遵循产品说明书建议的滴注时间以减,欧洲骨髓瘤协助组推荐肾功能不全患者双膦酸盐的剂量调整,E. Terpos, O. Sezer, P. I. Croucher et al. The use of bisphosphonates in multiple myeloma: recommendations of an expert panel on behalf of the European Myeloma NetworkAnn Oncol.2009 Aug;20(8):1303-17.,肌酐清除率（,ml/min,）,氯屈膦酸的推荐剂量（,1600mg,）,80,100%,50-80,75%,12-50,50%-75%,12,50%,或停药,肌酐清除率（,ml/min,）,唑来膦酸推荐剂量（,mg,）,60,4.0,50-60,3.5,40-49,3.3,30-39,3.0,30,不推荐,肌酐清除率（,ml/min,）,帕米膦酸,90mg,的推荐输注时间,30,2-4h,30,不推荐,2.3,肾功能损害,欧洲骨髓瘤协助组推荐肾功能不全患者双膦酸盐的剂量调整E. T,3.,分析与讨论,依替膦酸盐,是第,1,代双膦酸盐类药物，但由于其疗效差、毒副作用大，应用已逐渐减少；之后的第,2,代双膦酸盐类药物包括,替鲁膦酸盐、氯膦酸盐,、,帕米膦酸,盐等，其中帕米膦酸盐综合评价较氯膦酸盐好；第三代在安全性和疗效方面更佳，主要有,阿仑膦酸盐、依班膦酸盐、利塞膦酸盐及唑来膦酸,等。本类药物对骨的最终作用是相同的，但在物理、化学、生物及毒理学上各不相同。分析文献资料及目前循证医学证据，双膦酸盐的不良反应主要有,低钙血症、一过性急性期反应、,颌骨坏死、肾脏毒性,，还有,胃肠道反应、眼部不适、肾毒性、颚骨坏死、肌肉骨骼疼痛等。,3. 分析与讨论依替膦酸盐是第1代双膦酸盐类药物，但由于其疗,权衡双膦酸盐的获益和风险,获益,风险,骨相关事件减少,生存时间延长,少见，可管理,颌骨坏死,肾功能影响,双磷酸盐,3,分析与评论,权衡双膦酸盐的获益和风险获益 风险骨相关事件减少少见，,4.,小结,双膦酸盐类药物用于治疗,肿瘤,骨,转移,的重要地位是无庸置疑的。但与此类药物相关的某些严重不良反应会给治疗带来困难，从而影响了其在临床使用过程中的连续性和患者对该类药物的依从性。因此临床医师及药师应关注双膦酸盐类药物的不良反应及防治策略，做好患者的药学监护及用药教育，使双膦酸盐类药物的使用更为合理、安全、有效,，,从而提高患者的生活质量。,4. 小结 双膦酸盐类药物用于治疗肿瘤骨转移的重,参考文献,1 Aapro M , et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours:recommendations of an international expert panel J. Annals of Oncology 2008, 19: 420-432.,2 Gmez Font R, Martnez Garca ML, Olmos Martnez JM. Osteochemonecrosis of the jaws due to bisphosphonate treatments J. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008, 13 (5): E318-324.,3 Yanik B, Bavbek N, Yanik T,et al. The effect of alendronate, risedronate, and raloxifene on renal functions, based on the Cockcroft and Gault method, in postmenopausal women J. Ren Fail, 2007, 29 (4): 471.,4 Aguiar BD, Bohn SU, Cabrera SMA, et al. Assessmentof renal toxicity and osteonecrosis of the jaws in patients receiving zoledronic acid for bone metastasis J. Ann Oncol, 2007, 18 (3): 556.,5 Woo S, Hellstein JW, Kalmar JR. Systematic Review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws J. Ann Int Med, 2006, 144 (10): 7531.,参考文献1 Aapro M , et al. Guida,Thanks for your attention!,Thanks for your attention!,35,以上有不当之处，请大家给与批评指正，谢谢大家！,35,