COPD合并肺曲霉菌病医学课件

,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,编辑版ppt,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,编辑版ppt,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,编辑版ppt,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,编辑版ppt,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,编辑版ppt,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,编辑版ppt,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,编辑版ppt,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,编辑版ppt,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,编辑版ppt,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,编辑版ppt,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,编辑版ppt,*,COPD,合并肺曲霉菌病的诊治,COPD合并肺曲霉菌病的诊治,真菌的分类,治病性,条件致病性真菌,隐球菌、念珠菌、曲霉、毛霉,致病性真菌,组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌,皮炎芽生菌、足癣菌、孢子丝菌,2,编辑版ppt,真菌的分类治病性2编辑版ppt,真菌的分类,根据生物学性状，分为：,单细胞真菌,酵母菌,：菌落与一般细菌相似，以出芽方式繁殖，如,新型隐球菌,类酵母菌,：外观似酵母菌落，但可见伸入培养基中的假菌丝，它是由伸长的芽生孢子形成，如,念珠菌,多细胞真菌,由菌丝和孢子组成，即一般称为,丝状真菌,(filamentous fungus),或,霉菌,(mold),（烟曲霉）,双相菌,：酵母型,(37),或丝状型,(25),(,副,),球孢子菌，组织胞浆菌，芽生菌,3,编辑版ppt,真菌的分类根据生物学性状，分为：3编辑版ppt,霉菌：,条件致病菌、多细胞丝状真菌,4,编辑版ppt,霉菌：条件致病菌、多细胞丝状真菌4编辑版ppt,宿主与曲霉相互作用,黏膜屏障与纤毛运动：防止真菌在气管支气管浸润，并破坏肺组织,巨噬细胞和中性粒细胞,破坏无性孢子,杀灭菌丝和芽孢,5,编辑版ppt,宿主与曲霉相互作用黏膜屏障与纤毛运动：防止真菌在气管支气管浸,曲霉与宿主相互作用模式,IA:侵袭性曲霉菌病 ABPA：过敏性支气管肺曲霉菌病,6,编辑版ppt,曲霉与宿主相互作用模式IA:侵袭性曲霉菌病 ABPA：过,侵袭性肺曲霉菌病（IPA）的危险因素,粒缺,非粒缺,COPD,激素使用,晚期肝病,慢性肾衰透析治疗,7,编辑版ppt,侵袭性肺曲霉菌病（IPA）的危险因素粒缺7编辑版ppt,COPD,合并,IPA,的危险因素,激素：长时间（,3,周）、大剂量（20mg）、,ICS,？,流感、,CMV,感染,长期吸烟,应用广谱抗生素,营养不良,。,激素抑制巨噬细胞的吞噬,8,编辑版ppt,COPD合并IPA的危险因素激素：长时间（ 3周）、大剂量,IPA,高发于,COPD,患者疾病的终末期,9,编辑版ppt,IPA高发于COPD患者疾病的终末期9编辑版ppt,COPD,合并,IPA,的原因,有限的通气功能减少真菌孢子的清除,激素抑制巨噬细胞的吞噬,10,编辑版ppt,COPD合并IPA的原因有限的通气功能减少真菌孢子的清除10,COPD,合并,IPA,的流行病学,发病率,:,不详,曲霉菌导致死亡的患者中,COPD,占,1.3%,COPD,合并,IPA,的死亡率,72%-95%,11,编辑版ppt,COPD合并IPA的流行病学发病率:不详11编辑版ppt,COPD,合并,IPA,的发病逐年上升,COPD,COPD,合并,IPA,COPD,合并曲霉菌定置,COPD,合并,IPA,发病趋势,COPD,合并曲霉菌定置发病趋势,Clini Microbiol Infect,2010 ,16, 870-877,12,编辑版ppt,COPD合并IPA的发病逐年上升COPDClini Micr,COPD,合并,IPA,生存率降低,Clini Microbiol Infect,2010 ,16, 870-877,(10.1111/j.1469-0691.2009.03015.x),13,编辑版ppt,COPD合并IPA生存率降低Clini Microbiol,COPD合并IPA的存活率,COPD+IPA,COPD,P,值,存活率,28.3%,75.2%,p0.001,平均存活天数,28,天,86,天,p0.001,Clini Microbiol Infect,2010 ,16, 870-877,(10.1111/j.1469-0691.2009.03015.x),14,编辑版ppt,COPD合并IPA的存活率COPD+IPACOPDP值存活率,COPD合并,IPA,的临床表现,非特异性耐药菌肺炎,呼吸困难、气急加重,体温超过,38C,气道分泌物增加,持续的支气管痉挛，激素加量无效,15,编辑版ppt,COPD合并IPA的临床表现非特异性耐药菌肺炎15编辑版,胸痛、咯血少见,从症状至诊断：8.5天,16,编辑版ppt,胸痛、咯血少见16编辑版ppt,影像学改变,渗出影,和,结节影,是最常见的影像学改变,空气征和晕轮征少见,17,编辑版ppt,影像学改变渗出影和结节影是最常见的影像学改变17编辑版ppt,COPD合并IPA的影像学改变,18,编辑版ppt,COPD合并IPA的影像学改变18编辑版ppt,CT,影像学改变,19,编辑版ppt,CT影像学改变19编辑版ppt,气管镜,气管支气管炎表现,溃疡,结节,伪膜,斑块,20,编辑版ppt,气管镜气管支气管炎表现20编辑版ppt,PMATB,镜下表现,21,编辑版ppt,PMATB镜下表现21编辑版ppt,微生物学和组织病理学检查,1.,合格的深部咳痰标本培养,连续,2,次,分离到霉菌。,2.,气管内吸引物、支气管肺泡灌洗液,(BALF),或胸液分离到霉菌。,3. BALF,和,(,或,),血液,G-test,或曲霉半乳甘露聚糖抗原,(galactomannan,GM,),连续,2,次阳性,。,4.,肺组织标本病理学检查在肉芽肿病变中见粗细较均匀、呈,45,分叉、放射状分布,的典型霉菌菌丝和,(,或,),组织研碎培养分离到霉菌。,22,编辑版ppt,微生物学和组织病理学检查1. 合格的深部咳痰标本培养连续2次,镜下曲霉菌（病理片）,23,编辑版ppt,镜下曲霉菌（病理片）23编辑版ppt,镜下曲霉菌（痰涂片）,24,编辑版ppt,镜下曲霉菌（痰涂片）24编辑版ppt,Molecular marker,G,GM,PCR,25,编辑版ppt,Molecular markerG25编辑版ppt,G-Test(1,3-,-D,葡聚糖,),1,3-,-D,葡聚糖,(1,3-,-D-glucan),存在于大部分真菌，除外隐球菌和接合菌,是真菌细胞壁的成分,缺乏特异性，假阳性率高,受多因素影响,26,编辑版ppt,G-Test(1,3-D葡聚糖)1,3-D葡聚糖(1,-D-,葡聚糖测试，呼吸样本不优于血液样本,假阳性：细菌感染也会升高,含葡聚糖的纱布,27,编辑版ppt,-D-葡聚糖测试，呼吸样本不优于血液样本27编辑版ppt,静脉输注免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子或血液制品；,链球菌血症；,操作者处理标本时存在污染；,使用多糖类抗癌药物；,放化疗造成的粘膜损伤导致食物中的葡聚糖或定植的念珠菌经胃肠道进入血液；,服用多粘菌素也可引起假阳性。,28,编辑版ppt,静脉输注免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子或血液制品；28编辑版p,GM-Test(,半乳甘露聚糖,),半乳甘露聚糖（,galactomannan,，,GM,）,GM,大部分存在于曲霉，是曲霉生长过程中释放的细胞壁多糖成分，还存在于青霉,GM,抗原检测（,ELISA,法）的阳性敏感预计值为,1ng/mL,可在临床征象出现之前提示诊断,抗原血症在发热、胸片阳性、,HRCT,阳性和首次痰培养阳性之前出现，中位时间分别为,3.5,天、,8,天、,6,天和,9,天,每周至少需进行两次检测,然而，其他研究并不支持这一结论,甚至有作者报道其敏感度低达,29.4%,抗原血症超过基线值的升高幅度与单一测定值超过临界值的幅度相比，可能更有意义,青霉菌：哌拉西林,/,他唑巴坦或阿莫西林,/,克拉维酸的患者可出现假阳性结果,29,编辑版ppt,GM-Test(半乳甘露聚糖)29编辑版ppt,水溶性,BALF,特异性95%，cutoff 1.5 in 确诊和临床诊断中,30,编辑版ppt,水溶性30编辑版ppt,半合成青霉素尤其是哌拉西林,/,他唑巴坦；,新生儿和儿童（双歧杆菌定植、食用乳制品）；,血液透析,；,自身免疫性肝炎等；,食用可能含有,GM,的牛奶等高蛋白食物和污染的大米等。,31,编辑版ppt,半合成青霉素尤其是哌拉西林/他唑巴坦；31编辑版ppt,BAL,F中,GM,检测优于血清,Wouter Meersseman,et al.,Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 27-34, 2008,32,编辑版ppt,BALF中GM检测优于血清Wouter Meersseman,IPFI,的分级诊断,诊断级别,危险因素,临床特征,微生物学,组织病理学,确诊,(Proven),+,+,+,+,临床诊断,(Probable),+,+,+,-,拟诊,(Possible),+,+,-,-,33,编辑版ppt,IPFI的分级诊断诊断级别危险因素临床特征微生物学组织病理学,COPD,合并,IPA,的诊断,确诊IPA,采自肺病变部位(3个月)的针吸活组织检查活检标本的组织病理学或细胞病理学检查显示曲霉菌菌丝和相关组织损害证据,并伴有下述任何一项,1）采自下呼吸道样本曲霉培养阳性,2）血清ELISA抗体/抗原检查阳性,3）直接分子学、免疫学和/或培养确认观察到曲霉菌菌丝,可能IPA,如确诊但无上述1）2）3）支持或经常使用类固醇激素记忆重度COPD患者，近期出现呼吸困难急性加重,有提示意义的影像学改变（X光或CT扫描，3个月）以及下述一项检查,1,）曲霉菌培养和/或下呼吸道微生物镜检阳性,2）血清ELISA抗体阳性,3）连续2次血清GM监测阳性,疑似IPA,经常使用类固醇激素记忆重度COPD患者，近期出现呼吸困难急性加重,有提示意义的影像学改变（X光或CT扫描，3个月），但无曲霉菌培养或下呼吸道微生物镜检或血清学检查阳性结果,定值,COPD患者下呼吸道曲霉培养阳性，但无呼吸困难急性加重，无支气管痉挛或新的肺部浸润影,P.Bulpa,et al.,Eur Respir J 2007;30:782-800,34,编辑版ppt,COPD合并IPA的诊断确诊IPA采自肺病变部位(3个月),肺曲霉菌病的分型,35,编辑版ppt,肺曲霉菌病的分型35编辑版ppt,支气管肺曲霉菌病,寄生性曲霉菌病：肺曲霉菌球,过敏性支气管肺曲霉菌病：,ABPA,侵袭性肺曲霉菌病：半侵袭性（慢性坏死性肺曲霉菌病、慢性坏死性支气管炎）、侵袭性（,IPA,：气道侵袭性和血管侵袭性）,肺曲霉重叠综合征：,36,编辑版ppt,支气管肺曲霉菌病寄生性曲霉菌病：肺曲霉菌球36编辑版ppt,治 疗,曲霉菌球,ABPA,IPA,37,编辑版ppt,治 疗曲霉菌球37编辑版ppt,COPD合并IPA的治疗,一般治疗：激素减量,抗真菌治疗,38,编辑版ppt,COPD合并IPA的治疗一般治疗：激素减量38编辑版p,抗真菌治疗的药物种类,细胞膜,多烯类,细胞壁合成,棘白菌素类,（顶端和分支接合处细胞，仅抑菌）,麦角固醇合成,唑类,核酸合成,5-,氟胞嘧啶,39,编辑版ppt,抗真菌治疗的药物种类细胞膜细胞壁合成麦角固醇合成核酸合成39,卡泊芬净对曲霉菌的作用机制,在曲霉菌中，,1,3-,-D-,葡聚糖主要存在于生长活跃的菌丝尖端和分枝处,1,Douglas,等学者,2,研究证实，卡泊芬净优先破坏烟曲霉菌丝结构的,顶端细胞和分支接合处细胞,，而菌丝结构中其它细胞仍保持活力,卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血管的侵袭性，但,不能降低真菌总负荷,1,Bowman et al.,Antimicrob Agents Chemother,. 2002;46(9):30013012,Abstr. 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., abstr. 1683, 2000,40,编辑版ppt,卡泊芬净对曲霉菌的作用机制在曲霉菌中，1,3-D-葡聚糖,药物特点,两性霉素：肾毒性,对土曲霉无效,唑类：伊曲康唑 环糊精,41,编辑版ppt,药物特点两性霉素：肾毒性,对土曲霉无效41编辑版ppt,IDSA,推荐,:,Voriconazole Amphotericin B,FDA,初始治疗,COPD,合并,IPA?,42,编辑版ppt,IDSA推荐: Voriconazole Amphoteri,侵袭性曲霉菌病全球对照研究,Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415,.,伏立康唑组,两性霉素,B,组,P,=0.02*,研究的天数,71%,58%,生存率 (%),100,80,60,40,20,0,0,14,28,42,56,70,84,43,编辑版ppt,侵袭性曲霉菌病全球对照研究Herbrecht R et al,伏立康唑治疗COPD合并IPA提高生存率,Guinea J, et al. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747,44,编辑版ppt,伏立康唑治疗COPD合并IPA提高生存率 Guinea J,疗效判断,影像,GM,实验,症状,45,编辑版ppt,疗效判断影像45编辑版ppt,疗 程,对于非中性粒细胞减少的,IA,患者，至少需治疗,12,周,。,可通过,CT,随访了解病变情况同时结合免疫抑制,/,缺陷情况来决定疗程长短。,46,编辑版ppt,疗 程对于非中性粒细胞减少的IA患者，至少需治疗12周。46,当,IA,合并肾功能衰竭时，需慎用伏立康唑,(,环糊精,),和两性霉素,B,；,而合并肝功能衰竭时，需慎用伏立康唑。,47,编辑版ppt,当IA合并肾功能衰竭时，需慎用伏立康唑(环糊精)和两性霉素B,治疗,早期积极治疗极为重要,Amphotericin B,1.0,1.5 mg/kg/day.,Amphocil (Amphotec),3,4 mg/kg/day 6 mg/kg/day,Itraconazole,400,600 mg/day(2 days) 200 mg/day,Caspofungin,70 mg (1 day)50 mg qd,Voriconazole,6 mg/kg IV b.i.d. (day 1),4 mg/kg b.i.d. until patient stabilizes,then 200 mg b.i.d. orally,联合用药,48,编辑版ppt,治疗早期积极治疗极为重要48编辑版ppt,肾功能不全,:,卡泊芬净,伊曲康唑,伏立康唑,49,编辑版ppt,肾功能不全:卡泊芬净49编辑版ppt,小 结,危险因素,诊断：分级及分型,治疗,50,编辑版ppt,小 结危险因素50编辑版ppt,Thank You !,Thank You,